化學(xué)藥品申報資料要求新舊對比

1、化學(xué)藥品申報資料要求新舊對比表格篇原創(chuàng) 2016-05-09 吳娟 醫(yī)藥信息新藥開發(fā)注冊分類1、2、3、4、5、6類1、2、3、5.1類申報資料項目 1.藥品名稱。1.藥品名稱。2.證明性文件。2.證明性文件。3.立題目的與依據(jù)。3.立題目的與依據(jù)4.對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。4.自評估報告。5.藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。5.上市許可人信息。6.包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。6.原研藥品信息。7.藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。8. 包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。2.3.S原料主要研究信息匯總表2.3.P制劑主要研究信息匯總表9. 藥學(xué)研究信息匯總表10. 非臨床研究

2、信息匯總表11. 臨床研究信息匯總表3.2.S   原料藥12. （3.2.S） 原料藥（注:括號內(nèi)為CTD格式的編號，以下同）3.2.S.1   基本信息12.1（3.2.S.1）   基本信息3.2.S.2   生產(chǎn)信息12.2（3.2.S.2 ）生產(chǎn)信息3.2.S.3 特性鑒定12.3（3.2.S.3 ）特性鑒定3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制12.4（3.2.S.4）原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.5 對照品12.5（3.2.S.5）對照品3.2.S.6 包裝材料和容器12.6（3.2.S.6）包裝材料和容器3

3、.2.S.7 穩(wěn)定性12.7（3.2.S.7）穩(wěn)定性3.2.P   制劑13. （3.2.P） 制劑3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成13.1（3.2.P.1）劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)13.2（3.2.P.2）產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.3生產(chǎn)13.3（3.2.P.3）生產(chǎn)3.2.P.4原輔料的控制13.4（3.2.P.4）原輔料的控制3.2.P.5制劑的質(zhì)量控制13.5（3.2.P.5）制劑的質(zhì)量控制3.2.P.6對照品13.6（3.2.P.6）對照品3.2.P.7穩(wěn)定性13.7（3.2.P.7）穩(wěn)定性14.非臨床研究資料綜述。15.主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料16.藥

4、理毒理研究資料綜述16.安全藥理學(xué)的試驗資料及文獻(xiàn)資料17.主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料17.單次給藥毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。18.一般藥理學(xué)的試驗資料及文獻(xiàn)資料。18.重復(fù)給藥毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。19.急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。19.遺傳毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。20.長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。20.生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。21.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻(xiàn)資料。21.致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。22.復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。22.依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。23.致

5、突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。23.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料及文獻(xiàn)資料。24.生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。24.其他安全性試驗資料及文獻(xiàn)資料。25.致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。25.非臨床藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。26.依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。26.復(fù)方制劑中多種成分藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。27.非臨床藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。27.臨床試驗綜述資料。28.國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。28.臨床試驗計劃及研究方案。29.臨床試驗計劃及研究方案。29. 數(shù)據(jù)管理計劃、統(tǒng)計分析計劃。30.臨床研

6、究者手冊。30.臨床研究者手冊。31.知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。31.知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件；  科學(xué)委員會審查報告。32.臨床試驗報告。32.臨床試驗報告。33. 臨床試驗數(shù)據(jù)庫電子文件（原始數(shù)據(jù)庫、衍生的分析數(shù)據(jù)庫及其變量說明文件）。34. 數(shù)據(jù)管理報告、統(tǒng)計分析報告。立題目的與依據(jù)注冊分類2：需要專門說明擬解決的問題和支持其具有明顯臨床優(yōu)勢的證據(jù)。2號證明性文件申請制劑提供輔料的合法來源證明文件，包括輔料的批準(zhǔn)證明文件、標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、輔料生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件4號自評估報告原4號：對主要結(jié)果的總結(jié)與評價的部分內(nèi)容申請

7、人對主要研究結(jié)果進(jìn)行的總結(jié)，從安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對所申報品種進(jìn)行綜合評價，判斷能否支持?jǐn)M進(jìn)行的臨床試驗或上市申請。申請人應(yīng)建立科學(xué)委員會，對品種研發(fā)過程及結(jié)果等進(jìn)行全面審核，保障數(shù)據(jù)的科學(xué)性、完整性和真實性。申請人應(yīng)一并提交對研究資料的自查報告。上市許可人根據(jù)MAH制度試點方案，符合試點行政區(qū)域、試點品種范圍和申請人條件，申請成為藥品MAH的申請人，應(yīng)提交：1）資質(zhì)證明性文件。2）藥品質(zhì)量安全責(zé)任承擔(dān)能力相關(guān)文件。說明書相關(guān)5.1類藥品說明書：提供生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)核準(zhǔn)的原文說明書，在生產(chǎn)國家或者地區(qū)上市使用的說明書實樣，并附中文譯本。包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿：需提供該藥品在

8、生產(chǎn)國家或者地區(qū)上市使用的包裝、標(biāo)簽實樣。藥品標(biāo)準(zhǔn)：中文本必須符合中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的格式。原研藥信息提供：合法來源證明（購貨發(fā)票、贈送證明等）、實物照片、原研上市證明文件、說明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如有，請?zhí)峁z驗報告等。非臨床藥物臨床前研究應(yīng)當(dāng)執(zhí)行有關(guān)管理規(guī)定，其中安全性評價研究必須執(zhí)行GLP。非臨床安全性評價研究必須在經(jīng)過GLP認(rèn)證，符合GLP要求的機構(gòu)進(jìn)行。2類需在相關(guān)研究中增加原研藥品對照臨床報臨床：臨床試驗計劃及方案不需事先通過倫理委員會審查鼓勵申請人提供的臨床試驗方案事先通過倫理委員會和科學(xué)委員會審查。3類口服固體制劑：報臨床前不需要BE3類口服固體制劑：報臨床前進(jìn)行BE備案及完成BE

9、（疑惑：對已獲得臨床批件還未報產(chǎn)的，是否需要補BE再報產(chǎn)？）批生產(chǎn)記錄在臨床批件中會有相關(guān)要求報產(chǎn)需提交關(guān)鍵臨床試驗批次和生物等效性試驗批次的批生產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄中需明確生產(chǎn)廠房/車間和生產(chǎn)線。其它建議申報資料附圖譜前面建立交叉索引表，采用色譜數(shù)據(jù)工作站自動形成的輸出文件形式；還應(yīng)包括色譜數(shù)據(jù)的審計追蹤信息同原要求，未注明原始數(shù)據(jù)保存批準(zhǔn)后兩年應(yīng)，應(yīng)同4、5.2類要求字體模版要求未注明，應(yīng)同4、5.2類3.2.S.1基本信息固體制劑的原料藥，應(yīng)盡量明確其BCS分類。3.2.S.2.1/P.3.1生產(chǎn)商提供生產(chǎn)商、生產(chǎn)場所地址生產(chǎn)場所地址具體到廠房/車間、生產(chǎn)線；3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和

10、過程控制以注冊批為代表以注冊批為代表提供生產(chǎn)設(shè)備信息同原要求擬定大生產(chǎn)批量的范圍擬定大生產(chǎn)批量的范圍3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制以注冊批為代表以注冊批為代表提供生產(chǎn)設(shè)備信息同原要求擬定大生產(chǎn)規(guī)模：不得超過注冊生產(chǎn)規(guī)模的10倍擬定大生產(chǎn)規(guī)模及依據(jù)3.2.S.2.3 物料控制提供物料質(zhì)控信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，提供必要的方法學(xué)驗證資料。關(guān)鍵的起始原料提供其制備工藝同原要求3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗證資料。同原要求3.

11、2.S.2.5/3.2.P.3.5工藝驗證1）無菌原料藥/制劑（或特殊工藝制劑）提供工藝驗證方案和驗證報告。其他原料藥/制劑：可僅提供工藝驗證方案。2）其他原料藥/制劑：提供批生產(chǎn)記錄樣稿，同原要求3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā)提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。同原要求3.2.S.3.特性鑒定如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細(xì)說明。同原要求提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息同原要求3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)同原要求3.2.P.2.2 制劑研究與對照藥品對比研究與原研藥品對比研究3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)

12、3.2.P.2.4包裝材料/容器在常規(guī)制劑穩(wěn)定性考察基礎(chǔ)上，需考慮必要的相容性研究提供相容性研究資料3.2.P.3.6臨床/BE樣品的生產(chǎn)情況3.2.P.4原輔料的控制無無3.2.S.4/P.5制質(zhì)量控制提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項目的具體檢測方法。同原要求3.2.S.4.4 批檢驗報告不少于三批的COA不少于三批的COA3.2.P.5.4 批檢驗報告不少于三批的COA不少于三批的COA3.2.S.3.2雜質(zhì)譜分析列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（包括有機雜質(zhì)，無機雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來源（合成原料帶入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。同原要求3.2.P.5.5 雜質(zhì)

13、譜分析列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的來源，提供控制限度。同原要求3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。 如和已上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對比研究，提供相關(guān)研究資料及結(jié)果。說明各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。如果國內(nèi)外藥典已收載，一并進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比較3.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。說明各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。如果國內(nèi)外藥典已收載，一并進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較。與原研藥品進(jìn)行質(zhì)量對比研究，提供相關(guān)研究資料及結(jié)

14、果。3.2.S.5/P.6對照品如果使用了藥典對照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號。 如果使用了自制對照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過程。同原要求穩(wěn)定性3.2.S.7/3.2.P.7原料相關(guān)要求同制劑（加速+長期6個月可申報）同原要求，但未明確穩(wěn)定性時間要求樣品要求：中試或中試以上規(guī)模未體現(xiàn)樣品批量大小影響因素條件：光照4500Lux；高溫60；高濕90%RH光照1.2×106Luxhr、200whr/m2；高溫高于加速溫度10以上；高濕75%或更高  第二部分 注冊分類1、2、3、4、5、6類4、5.2類申報資料項目 1.藥品名稱。1.藥品

15、名稱。2.證明性文件。2.證明性文件。3.立題目的與依據(jù)。3.立題目的與依據(jù)。4.對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。4.自評估報告。5.藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。5.上市許可人信息。6.包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。6.原研藥品信息。7.藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。8. 包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。2.3.S原料主要研究信息匯總表2.3.P制劑主要研究信息匯總表9.(2.3.S)原料藥藥學(xué)研究信息匯總表。10.（3.2.S）原料藥藥學(xué)申報資料。 10.1.（3.2.S.1）基本信息 10.2.（3.2.S.2）生產(chǎn)信息 10.3.（3.2.S.3）特性鑒定 1

16、0.4.（3.2.S.4）原料藥的質(zhì)量控制 10.5.（3.2.S.5）對照品 10.6.（3.2.S.6）包裝材料和容器 10.7.（3.2.S.7）穩(wěn)定性11. （2.3.P） 制劑藥學(xué)研究信息匯總表。3.2.S   原料藥12.（3.2.P）制劑藥學(xué)申報資料。3.2.S.1   基本信息12.1.（3.2.P.1）劑型及產(chǎn)品組成3.2.S.2   生產(chǎn)信息12.2.（3.2.P.2）產(chǎn)品開發(fā)3.2.S.3 特性鑒定12.3.（3.2.P.3）生產(chǎn)信息3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制12.4.（3.2

17、.P.4）原輔料的控制3.2.S.5 對照品12.5.（3.2.P.5）制劑的質(zhì)量控制3.2.S.6 包裝材料和容器12.6.（3.2.P.6）對照品3.2.S.7 穩(wěn)定性12.7.（3.2.P.7）穩(wěn)定性3.2.P   制劑13.（2.4.P）制劑非臨床研究信息匯總表。3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.4原輔料的控制3.2.P.5制劑的質(zhì)量控制3.2.P.6對照品3.2.P.7穩(wěn)定性14. 制劑非臨床研究申報資料。15. （2.5.P.）制劑臨床試驗信息匯總表16.藥理毒理研究資料綜述16.制劑臨床試驗申報資料16.1.（

18、5.2） 臨床試驗項目匯總表16.2.（5.3）生物等效性試驗報告（餐前+餐后）16.3.（5.3.5.4）其他臨床試驗報告16.4.（5.4）參考文獻(xiàn)17.主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料18.一般藥理學(xué)的試驗資料及文獻(xiàn)資料。19.急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。20.長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。21.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻(xiàn)資料。22.復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。23.致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。24.生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。25.致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。26.依賴性試驗資料

19、及文獻(xiàn)資料。27.非臨床藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。28.國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。29.臨床試驗計劃及研究方案。30.臨床研究者手冊。31.知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。32.臨床試驗報告。立題目的與依據(jù)2號證明性文件1）提供試驗備案號2）輔料同15.1類要求4號自評估報告原4號：對主要結(jié)果結(jié)果的總結(jié)與評價的部分內(nèi)容申請人應(yīng)從原研藥品是否為境內(nèi)外首個獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)、申報的仿制產(chǎn)品處方工藝的合理性與大生產(chǎn)可行性、質(zhì)量的可控性與穩(wěn)定性等方面對所申報品種進(jìn)行綜合評價，判斷能否支持?jǐn)M申請的臨床試驗或上市申請。申請人應(yīng)建立科學(xué)委員會，對品種研發(fā)過程

20、及結(jié)果、申報資料等進(jìn)行全面審核，保障數(shù)據(jù)的科學(xué)性、完整性和真實性。申請人應(yīng)一并提交對研究資料的自查報告。上市許可人同1-5.1類要求說明書相關(guān)5.2類說明書未注明要求，應(yīng)該同5.1類原研藥信息提供：合法來源證明（購貨發(fā)票、贈送證明等）、實物照片、說明書等。非臨床藥物臨床前研究應(yīng)當(dāng)執(zhí)行有關(guān)管理規(guī)定，其中安全性評價研究必須執(zhí)行GLP。非臨床安全性評價研究必須在經(jīng)過GLP認(rèn)證，符合GLP要求的機構(gòu)進(jìn)行（筆者思路：預(yù)試驗是否也應(yīng)該在GLP試驗室？）  相關(guān)研究中增加原研藥品對照，以提示其一致性（在PKPD特殊安全性試驗中均需增加原研對照組）臨床報臨床：臨床試驗計劃及方案不需事先通過倫理委員會

21、審查先進(jìn)行BE備案做BE，需要進(jìn)行臨床試驗的，參照注冊分類1、2、3、5.1類申報資料要求進(jìn)行3類口服固體制劑：報臨床前不需要BE批生產(chǎn)記錄在臨床批件中會有相關(guān)要求未注明，應(yīng)該同15.1類要求其它建議申報資料附圖譜前面建立交叉索引表，采用色譜數(shù)據(jù)工作站自動形成的輸出文件形式；還應(yīng)包括色譜數(shù)據(jù)的審計追蹤信息增加：申報資料中提供的所有數(shù)據(jù)與圖譜均應(yīng)能夠溯源，原始的數(shù)據(jù)、圖譜及溯源信息均至少應(yīng)保留至該注冊申請獲得批準(zhǔn)后兩年。標(biāo)題采用宋體四號，正文為宋體小四號，1.5倍行間距，表格采用豎版，其中的文字采用宋體五號，單倍行間距。3.2.S.1   基本信息應(yīng)同4、5.1類要求，在制劑

22、產(chǎn)品開發(fā)項下已做要求3.2.S.2.1/P.3.1生產(chǎn)商提供生產(chǎn)商、生產(chǎn)場所地址1）生產(chǎn)場所地址具體到廠房/車間、生產(chǎn)線；2）與申請表、證明文件、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告中的地址與生產(chǎn)線完全一致3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制以注冊批為代表以生產(chǎn)的最大批量為例。提供生產(chǎn)設(shè)備信息新增：1）提供實際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信息，并說明與現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量的匹配性。2）如現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量所用主要生產(chǎn)設(shè)備與實際生產(chǎn)線的不一致，應(yīng)提供相應(yīng)的放大研究的試驗和文獻(xiàn)依據(jù)，以證明在實際生產(chǎn)線上能按照空白的批生產(chǎn)記錄上的工藝穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的原料藥擬定大生產(chǎn)批量的范圍擬定的大生產(chǎn)的批量范圍如超出了目前生產(chǎn)的最大

23、批量，應(yīng)提供充分的放大研究的依據(jù)。3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制以注冊批為代表以生產(chǎn)的最大批量為例。提供生產(chǎn)設(shè)備信息提供實際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信息，并說明與現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量的匹配性。擬定大生產(chǎn)規(guī)模：不得超過注冊生產(chǎn)規(guī)模的10倍如擬定的大生產(chǎn)的批量范圍超出了研究開發(fā)過程中的最大生產(chǎn)批量（包括臨床試驗/BE試驗樣品的批量），應(yīng)提供充分的放大研究與驗證的依據(jù)。3.2.S.2.3 物料控制提供物料質(zhì)控信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，提供必要的方法學(xué)驗證資料。關(guān)鍵的起始原料提供其制備工藝提供起始原料選擇依據(jù)，對終產(chǎn)品質(zhì)量有明顯影響的關(guān)鍵步驟均應(yīng)納入本品的生產(chǎn)工藝中。起始原料選擇應(yīng)符

24、合ICH Q11及歐盟的相關(guān)技術(shù)要求。外購起始原料需提供生產(chǎn)商出具的制備工藝，需對其雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析和控制，明確可能對后續(xù)反應(yīng)影響的雜質(zhì)或可能引入終產(chǎn)品的雜質(zhì)，采用分析方法進(jìn)行控制，提供數(shù)批外購起始原料的質(zhì)檢報告與相關(guān)圖譜等。制定起始原料藥的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，說明內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（尤其是雜質(zhì)限度與含量）制定依據(jù)。外購關(guān)鍵起始原料應(yīng)制定供應(yīng)商審計計劃，提供審計報告。3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗證資料。1）提供詳細(xì)研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論資料，以充分

25、證明關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。2）明確關(guān)鍵中間體的主要質(zhì)控方法（如雜質(zhì)控制方法）應(yīng)提供方法學(xué)驗證資料。3）明確反應(yīng)副產(chǎn)物和副反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)生及控制方法、限度、數(shù)批樣品的檢測結(jié)果與圖譜。若涉及引入新手性中心的反應(yīng)，應(yīng)詳細(xì)提供異構(gòu)體雜質(zhì)的分析方法與控制策略。3.2.S.2.5/3.2.P.3.5工藝驗證1）無菌原料藥/制劑（或特殊工藝制劑）提供工藝驗證方案和驗證報告。其他原料藥/制劑：可僅提供工藝驗證方案。2）其他原料藥/制劑：提供批生產(chǎn)記錄樣稿，1）無菌工藝步驟提供驗證報告，且必需在實際生產(chǎn)線上進(jìn)行；非無菌工藝步驟和其他原料藥可僅提供工藝驗證方案2）所有原料藥/制劑均應(yīng)提供空白的批生

26、產(chǎn)記錄樣稿。該樣稿應(yīng)是針對本品的實際生產(chǎn)線按照申報的工藝進(jìn)行的操作規(guī)程，應(yīng)與今后正常生產(chǎn)本品的SOP保持一致。3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā)提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。說明在開發(fā)階段對哪些工藝步驟以何質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行了工藝條件的優(yōu)選與放大研究。資料應(yīng)能充分證明申報的工藝有充足的研究與放大的數(shù)據(jù)支持，保證現(xiàn)有的申報工藝的規(guī)模、物料控制、操作流程及主要設(shè)備均已基本與大生產(chǎn)一致，已生產(chǎn)的批數(shù)與各批產(chǎn)品的質(zhì)量均能反映出工藝具備一定的重現(xiàn)性，進(jìn)而證明該申報工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性。匯總工藝開發(fā)過程中從小試中試生產(chǎn)的生產(chǎn)

27、工藝主要變化不同批次不同的生產(chǎn)工藝應(yīng)注明工藝編號如與進(jìn)行過臨床試驗的制劑關(guān)聯(lián)申報，且臨床試驗用樣品采用的原料藥是在本條生產(chǎn)線上按照申報的工藝生產(chǎn)的，則應(yīng)提供該批樣品的批生產(chǎn)記錄和自檢報告的復(fù)印件。3.2.S.3.特性鑒定如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細(xì)說明。如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑，也應(yīng)采用合適的分析手段予以確證。提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息1）提供本品的主要理化性質(zhì)實測數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的比較表2）提供晶型研究的詳細(xì)資料，以證明與原研品及自身批間的晶型一致性。如與原研品不一致的晶型，應(yīng)有充分的依據(jù)3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)1）說明產(chǎn)品開發(fā)目標(biāo)，原研藥上市情況及質(zhì)量概況；

28、2）對原料藥BCS分類分析3.2.P.2.2 制劑研究與對照藥品對比研究與原研藥品對比研究3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)資料應(yīng)能充分證明申報的工藝有充足的研究與放大的數(shù)據(jù)支持，保證現(xiàn)有的申報工藝的規(guī)模、物料控制、操作流程及主要設(shè)備均已基本與大生產(chǎn)一致，已生產(chǎn)的批數(shù)與各批產(chǎn)品的質(zhì)量均能反映出工藝具備一定的重現(xiàn)性，進(jìn)而證明該申報工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性。多批次的生產(chǎn)工藝如不一致，應(yīng)注明各工藝的編號3.2.P.2.4包裝材料/容器在常規(guī)制劑穩(wěn)定性考察基礎(chǔ)上，需考慮必要的相容性研究詳細(xì)提供相容性研究資料，如未進(jìn)行包材相容性研究，應(yīng)說明理由，并提供充分的文獻(xiàn)依據(jù)。3.2.P.3.6臨床/BE樣品的

29、生產(chǎn)情況提供臨床試驗/BE試驗樣品的批生產(chǎn)記錄和自檢報告的復(fù)印件，包括相應(yīng)的圖譜。3.2.P.4原輔料的控制無需提供是否有BSE/TSE風(fēng)險的聲明。3.2.S.4/P.5制質(zhì)量控制提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項目的具體檢測方法。證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研藥的質(zhì)量是一致的與其他藥典（如CP、BP、USP等）進(jìn)行比較如所用方法與藥典不同，提供詳細(xì)的不同分析方法比較研究的數(shù)據(jù)與圖譜等，以充分證明所用方法的合理性與可行性有關(guān)物質(zhì)分析方法的驗證應(yīng)采用擬控制的雜質(zhì)的對照品與供試品進(jìn)行驗證，以充分證明該分析方法確實能有效地檢出相應(yīng)的雜質(zhì)。3.2.S.4.4 批檢驗報告不少于三批的COA不少于三批連續(xù)生產(chǎn)的驗證批或生產(chǎn)

30、批COA3.2.P.5.4 批檢驗報告不少于三批的COA1）不少于三批連續(xù)生產(chǎn)的驗證批或生產(chǎn)批COA2）提供臨床試驗/BE試驗樣品的COA。3.2.S.3.2雜質(zhì)譜分析列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（包括有機雜質(zhì)，無機雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來源（合成原料帶入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。結(jié)合起始原料可能引入的雜質(zhì)、原料藥的制備工藝（中間體、副產(chǎn)物）、結(jié)構(gòu)特點與降解途徑等，對可能存在的雜質(zhì)（包括工藝雜質(zhì)與降解產(chǎn)物）進(jìn)行全面的分析和研究，包括有機雜質(zhì)，無機雜質(zhì)，殘留溶劑和金屬雜質(zhì)等，分析雜質(zhì)的來源（合成原料引入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物，貯藏、使用過程降解產(chǎn)

31、生的，或者其他途徑引入的，如，水、空氣、設(shè)備等）和類別（有機雜質(zhì)，無機雜質(zhì)，殘留溶劑和金屬雜質(zhì)等），明確雜質(zhì)的類別（一般毒性雜質(zhì)或者是特殊毒性雜質(zhì)等），說明雜質(zhì)的去向，如何控制。 應(yīng)提供對本品的降解途徑與降解產(chǎn)物進(jìn)行系統(tǒng)研究的詳細(xì)的試驗資料和充分的文獻(xiàn)資料，明確本品可能的降解途徑與降解產(chǎn)物。 結(jié)合起始原料和本品的制備工藝，詳細(xì)提供對原料藥可能存在的基因毒性雜質(zhì)所進(jìn)行的分析、研究和控制的資料，并參考ICH M7指導(dǎo)原則的要求，制定合理的控制策略，必要時訂入本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中3.2.P.5.5 雜質(zhì)譜分析列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的來源，提供控制限度。各雜質(zhì)在最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

32、中是否進(jìn)行控制以及控制限度，并提供充分依據(jù)。提供詳細(xì)的降解途徑與降解產(chǎn)物研究資料與圖譜。應(yīng)在對原料藥的降解途徑與降解產(chǎn)物有充分了解的基礎(chǔ)上，進(jìn)行系統(tǒng)的降解途徑與降解產(chǎn)物研究，明確說明本品的降解途徑與降解產(chǎn)物。3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。如和已上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對比研究，提供相關(guān)研究資料及結(jié)果。1）提供充分的依據(jù)（包括是否符合我國與ICH頒布的指導(dǎo)原則、各國現(xiàn)行版藥典的要求、與原研藥質(zhì)量對比研究的結(jié)果等），證明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的合理性。說明各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。 2）提供三批本品與多

33、批已上市原料藥（如可能，應(yīng)為原研發(fā)廠生產(chǎn)的原料藥）的質(zhì)量對比研究的資料及結(jié)果，以充分證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的                     3）提供三批本品與多批已上市原研發(fā)廠生產(chǎn)的原料藥（注：若不能獲得原研廠生產(chǎn)的原料藥，可提供與原研制劑的雜質(zhì)譜比較研究資料作參考。）、多批已上市原料藥雜質(zhì)譜比較研究的數(shù)據(jù)。