醫(yī)院感染常見細菌的耐藥機制及臨床對策

1、徐英春 醫(yī)院感染常見細菌的醫(yī)院感染常見細菌的耐藥機制及臨床對策耐藥機制及臨床對策北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科徐英春全球關注的耐藥菌株全球關注的耐藥菌株 MRS株株 GISA株株 PRSP株株 VRE株株 ESBLs株株 持續(xù)高產染色體持續(xù)高產染色體AmpC酶的菌株酶的菌株 多重耐藥的綠膿桿菌多重耐藥的綠膿桿菌 多重耐藥的鮑曼不動桿菌多重耐藥的鮑曼不動桿菌 多重耐藥的嗜麥芽窄食單胞菌多重耐藥的嗜麥芽窄食單胞菌 徐英春1970196020001990金黃色葡萄球菌：獲得性耐金黃色葡萄球菌：獲得性耐藥株的新挑戰(zhàn)藥株的新挑戰(zhàn) 39thICAAC199919961980青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌青霉素耐藥的金黃色

2、葡萄球菌194419611975？古典的MRSA多重耐藥MRSAVRSAVISA徐英春葡萄球菌耐葡萄球菌耐B-內酰胺機制內酰胺機制 MRS 產青霉素酶 靶位改變(PBP2a)外源mecA基因編碼新的PBP2a，與所有內酰胺類親和力PBP點突變徐英春用脈沖電泳證實ICU有MRSA的爆發(fā)流行病人MRSA日期來源病房PFGE 圖形1699796/08/31痰ICUK12694496/09/06痰ICUK12741396/09/26痰呼吸科K13720896/09/16痰痰ICUK13770396/10/04痰痰CCUK14739996/09/23痰ICUK15B240796/09/30血血ICUK1

3、5764096/09/30痰痰ICUK1徐英春用脈沖電泳證實ICU有MRSA的爆發(fā)流行(續(xù))病人MRSA 日期來源病房PFGE 圖形 6770596/10/06痰.ICUK1 7779196/10/08痰. ICUK1 8783396/10/11痰. ICUK1Doctor1 96/11/1 鼻前庭ICUK1Doctor2 96/11/1 鼻前庭ICUK1徐英春葡萄球菌感染的治療葡萄球菌感染的治療苯唑西林敏感(MSS)：B-內酰胺酶()首選：青霉素類利福平或慶大霉素 替換：萬古霉素或去甲萬古霉素 氟喹諾酮 克林霉素徐英春葡萄球菌感染的治療葡萄球菌感染的治療苯唑西林敏感(MSS)： B-內酰胺酶

4、(+)首選：耐青霉素酶的青霉素類利福平或 慶大霉素 替換：1代頭孢菌素 加酶抑制劑復合藥 萬古霉素或去甲萬古霉素 亞胺培南 氟喹諾酮(可使耐藥株增多) 克林霉素徐英春苯唑西林耐藥株(MRS):首選：萬古霉素或替考拉丁利福平或慶 大霉素替換: 磺胺甲惡唑-甲氧芐啶 氟喹諾酮(可使耐藥株增多) 咪諾環(huán)素 奎奴普丁達福普丁，利奈唑烷 徐英春 1950s-1970s1960s-1980sPCNRStaphylococciMRSA 現(xiàn)在 未來MRSAVRSA？GISA VRE PRSP39th ICAAC 1999:陽性球菌對抗生素耐藥的發(fā)展史陽性球菌對抗生素耐藥的發(fā)展史徐英春腸球菌菌血癥腸球菌菌血癥

5、腎移植后4個月，發(fā)燒，入院。全身支持療法，抗病毒治療，并用 泰能甲硝唑 等，略有好轉。 10天后又發(fā)燒，同時痰分泌物培養(yǎng)為-溶血鏈球菌，改用舒普深，無明顯好轉。 血培養(yǎng)2次報“ -溶血鏈球菌”， 改用哌拉西林/他唑巴坦氨曲南甲硝唑。 而后漸發(fā)展為MOF，疑“ -溶血鏈球菌”為腸球菌，建議萬古霉素+ 兩性霉素B舒普深。當夜死亡。 報告：多重耐藥的腸球菌，但對萬古霉素敏感。徐英春糞腸球菌和屎腸球菌耐藥率的不同糞腸球菌和屎腸球菌耐藥率的不同020406080100青霉素氨芐西林優(yōu)立新哌拉西林泰能環(huán)丙沙星萬古霉素糞腸球菌屎腸球菌%徐英春腸球菌對糖肽類耐藥機制腸球菌對糖肽類耐藥機制 特點萬古 替考拉寧

6、轉移 菌 VanA耐耐 糞，屎 VanB耐敏 糞，屎 VanC低耐低耐 黃,雞,堅 VanD中耐中耐 ？屎徐英春1980197519951990腸球菌：獲得性耐藥株的新腸球菌：獲得性耐藥株的新挑戰(zhàn)挑戰(zhàn) 39th ICAAC 199919861985鏈霉素高耐株鏈霉素高耐株1970197919831989慶大霉素高耐株產B內酰胺酶VRE青霉素高耐197019601991所有抗生素耐藥徐英春革蘭氏陰性菌1535株對12種抗生素的敏感性 NPRS 1998年 Etest 法方法 IMP CAZ CFP CTX CRO FRX CFS PTZ TIM GEN AMK CIP 其他嗜麥變形不動腸桿綠膿肺

7、克 大腸 徐英春抗生素對革蘭陰性桿菌的作用機制抗生素對革蘭陰性桿菌的作用機制PBPPBPOmpFOmpFOmpCOmpC CephalosporinsCephalosporins slower diffusion due toslower diffusion due tobulk and ionic chargesbulk and ionic charges ImipenemImipenem Rapid diffusion due to small sizeRapid diffusion due to small sizeandand zwitterionic zwitterionic +/-

8、 charge)+/- charge)PBP3PBP3PBP2PBP2PBP1aPBP1aPBP1bPBP1bB-內酰胺酶內酰胺酶CBD/RR徐英春什麼是ESBL？ESBL 是是“ Extended Spectrum Beta-Lactamases ” 的縮寫的縮寫革蘭陰性需氧菌產生的多為質粒介導 滅活青霉素類，頭孢菌素類,單環(huán) B-內酰胺類一般可被克拉維酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不滅活碳青霉烯類和頭霉素類在同一菌株中可產不同型質粒酶和AmpC酶徐英春 ESBLs已有近百種0 05 51010151520202525606065657070757580808585909095959999TE

9、M(56)TEM(56)SHV(23)SHV(23)OXA(8)OXA(8)CTX-M(12)CTX-M(12)例數(shù)徐英春TetracyclineGentamicin &TobramycinCeftazidimePenicillinsQuinolonesPlasmid ConfigurationsAmikacinCeftriaxoneTrimeth/sulfaCBD徐英春Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-lactamaseE. coli & Klebsiella spp.KlebsiellaPlasmidtransferCBDE.C

10、oli orKlebsiella徐英春院內易感產院內易感產ESBL 菌株的菌株的危險因素危險因素* 長期住院長期住院* ICU* 在養(yǎng)老院或慢性病護理院在養(yǎng)老院或慢性病護理院* 侵入性操作侵入性操作* 使用廣譜抗生素尤其是三代頭孢使用廣譜抗生素尤其是三代頭孢* 長期或預防性使用抗生素歷史長期或預防性使用抗生素歷史* 中性粒細胞減少癥患者中性粒細胞減少癥患者徐英春肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌ESBLs的發(fā)生率的發(fā)生率國家國家德國德國 9荷蘭荷蘭16意大利意大利 17比利時比利時31葡萄牙葡萄牙49土耳其土耳其59中國中國20 Yuan C, Livermore, JAC 1996,38:409 徐英

11、春0 05 51010151520202525303035354040ICU兒科血液腎內RCU感染呼吸消化產二門診外三神外免疫18外二產一內分1516外一CCU急診17心內婦一心外 184株ESBL陽性的肺炎克雷伯菌和大腸桿菌 在 26個病區(qū)的分布株數(shù)病區(qū)I徐英春 ESBL陽性率% 1999年 2000年 ICU兒科 其他 ICU 兒科 其他 肺炎克雷 55(11/20) 71(10/14) 21(22/104) 36(4/11) 78(7/8) 27(20/73) 大腸桿菌 32(6/19) 39(5/13) 26(53/207) 64(14/22) 50(1/2) 29(39/133) 徐

12、英春8種抗生素對種抗生素對ESBL+/-肺炎克雷伯菌和大腸桿菌的肺炎克雷伯菌和大腸桿菌的活性活性0102030405060708090100CSFFOXIMPAMKCIPCAZCROCTXESBL+(112)ESBL-(270)徐英春02040608010093年94年95年96年97年98年99年美國美國協(xié)和醫(yī)院協(xié)和醫(yī)院大腸桿菌對環(huán)丙沙星 耐藥R%徐英春020406080100阿莫/Cla唑林呋肟曲松匹肟慶大環(huán)丙耐藥環(huán)丙耐藥(n=205)環(huán)丙敏感環(huán)丙敏感(n=141)大腸桿菌的交叉耐藥(1999年協(xié)和醫(yī)院數(shù)據(jù))R(%)徐英春大腸桿菌對環(huán)丙的耐藥機制(協(xié)和醫(yī)院99年30個高耐株)消毒劑抗生素有

13、機溶劑敏感株耐藥株主動外排(AcrA的高表達)第一次在亞洲 臨床株中證實孔蛋白F抗生素抗生素吸收 DNA解旋酶A拓撲異構酶IV阻斷DNA復制AcrAB/TolC系統(tǒng)DNA解旋酶A拓撲異構酶IVDNA復制正常突變 Hui Wang, Minjun Chen, and Stuart B. Levy.AAC, 2000徐英春接合子的接合子的MIC值和等電點的結果值和等電點的結果(1).結合子 他啶 噻肟 等電點pI值 棒酸抑制CK64648.8+CK72645.4、7.6、8.8+CK81168.8+CK101327.6、8.8+CK122647.8、8.8+CK152327.6、8.8+CK160

14、.5167.6、8.8+CK181647.8、8.8+CK212645.4、7.6、8.8+CK23 2 64 5.4、7.6、8.8 + 徐英春CTX-M系列的發(fā)現(xiàn)史命名 發(fā)現(xiàn)年 發(fā)現(xiàn)地 發(fā)現(xiàn)菌 等電點CTXM11990德國大腸桿菌8.9MEN11992意大利產酸桿菌8.9CTXM21992阿根庭鼠傷寒沙門菌7.9TOHO11995日本大腸桿菌7.8CTXM31998波蘭弗勞地枸櫞酸菌8.4CTXM41998俄羅斯鼠傷寒沙門菌8.4CTXM51998拉特維亞鼠傷寒沙門菌8.8CTXM61998希臘鼠傷寒沙門菌8.4CTXM71998希臘鼠傷寒沙門菌8.4TOHO21998 布魯賽爾陰溝腸桿菌

15、7.6CTXM82000日本大腸桿菌7.7CTXM92000西班牙大腸桿菌8.0CTXM? 2000 北京協(xié)和 肺炎克雷伯菌 8.8CTXM2 2000 廣州人民 肺炎克雷伯菌 ?徐英春1924713950439101121159110221310204060801009596979899年頭孢噻肟頭孢噻肟 (kg)頭孢曲松頭孢曲松 (kg)頭孢他啶頭孢他啶 (kg)頭孢他啶,頭孢噻肟和頭孢曲松的近年用量圖感謝協(xié)和醫(yī)院藥劑科提供資料kg徐英春 北京北京30家醫(yī)院購買家醫(yī)院購買頭孢他啶頭孢他啶和和頭孢噻肟頭孢噻肟量量(kg) 5家教學醫(yī)院內大腸桿菌和肺克的耐藥率家教學醫(yī)院內大腸桿菌和肺克的耐藥率

16、(%) kg1041041101101761763913917967962472470 01001002002003003004004005005006006007007008008001 15 55 53 37 78 811111313141421210 05 5101015152020252594(179)94(179)95(338)95(338)96(315)96(315)97(442)97(442)98(531)98(531)頭孢他啶頭孢他啶頭孢噻肟頭孢噻肟年(株數(shù))耐藥%徐英春病例I* c632018，男, 早產兒, 99.1.12出生，化膿性腦炎* 外院阿莫西林+棒酸治療5d ,

17、頭孢曲松10d未愈* 2月4日轉入我院兒科* 頭孢曲松經(jīng)驗治療3d ，* 后連續(xù)3次腦脊液細菌培養(yǎng)為: 肺炎克雷伯菌徐英春肺炎克雷伯菌 藥敏試驗結果 雙紙片協(xié)同法：超廣譜B-內酰胺酶(ESBLs)+ 哌拉西林耐藥 頭孢哌酮+舒巴坦 敏感 頭孢唑林 耐藥泰能 敏感 頭孢呋辛 耐藥慶大霉素 敏感 頭孢噻肟 耐藥環(huán)丙沙星 敏感 頭孢曲松 耐藥SXT 敏感 頭孢他啶 中介(耐藥) 頭孢吡肟 敏感(耐藥) 氨曲南 耐藥病例I徐英春 根據(jù)藥敏結果,停頭孢曲松，改用： 頭孢哌酮/舒巴坦 7d 亞胺培南+慶大霉素 1d 好轉 家屬放棄治療 死亡病例I徐英春9999年兒科病房年兒科病房1010例例 ESBLES

18、BL陽性陽性的的肺炎克雷伯菌爆發(fā)流行肺炎克雷伯菌爆發(fā)流行 例數(shù) 月 原發(fā)病 器械標本 經(jīng)驗用藥 天數(shù) 目標用藥 天數(shù) 結局 1 2化腦 氣插 CSF曲松13d 舒普深7d, 亞胺慶大1d 棄死2 3肺炎 氣插 氣管 噻肟8d 亞胺5d 死3 3SLE 無 尿呋辛6d, 噻肟20d亞胺4d好轉4 4 敗血癥 無 血噻肟4d亞胺8d,丁卡6d, 美唑1d 治愈5 4臍炎 無 臍分呋辛4d亞胺7d, 美唑8d治愈6 4中耳炎 無 耳分噻肟5d, 克肟2d 亞胺5d, 奈替+ 哌啦14d治愈7 5肺炎 氣插氣插青霉素+哌拉6d 美唑+丁卡8d治愈8 6敗血癥 無 血曲松1d, 青霉 +哌拉2d 亞胺5

19、d, 美唑+ 丁卡10d治愈9 8 肺炎 氣插 痰慶大6d亞胺4d治愈10 9 上呼感 無 痰克羅8d, 阿莫4d慶大+呋辛7d治愈徐英春產產ESBL菌株的菌株的治療原則治療原則 含酶抑制劑的抗生素復合制劑含酶抑制劑的抗生素復合制劑 但對高產酶株、同時具有但對高產酶株、同時具有AmpCAmpC酶菌株，療效不好酶菌株，療效不好 頭霉素類（頭孢西丁、頭孢美唑）頭霉素類（頭孢西丁、頭孢美唑） 根據(jù)藥敏結果選用喹諾酮類根據(jù)藥敏結果選用喹諾酮類( (環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星) ) 氨基糖甙類氨基糖甙類( (阿米卡星）阿米卡星） 嚴重感染，首選碳青霉烯類嚴重感染，首選碳青霉烯類( (亞胺培南亞胺培南, ,美羅培南

20、美羅培南) ) 避免使用青霉素類避免使用青霉素類, ,頭孢菌素和單環(huán)內酰胺類頭孢菌素和單環(huán)內酰胺類* 可水解頭孢吡肟的的ESBL:ESBL: OXA-11, OXA-17, SHV-3, SHV-4, CTX-M, PER-1等 徐英春治療原則治療原則 經(jīng)驗治療選用的抗生素應盡量覆蓋可能的病原體經(jīng)驗治療選用的抗生素應盡量覆蓋可能的病原體； 細菌培養(yǎng)目的主要是為了確認臨床診斷和改用窄譜抗細菌培養(yǎng)目的主要是為了確認臨床診斷和改用窄譜抗生素提供參考依據(jù)生素提供參考依據(jù). 限制三代頭孢菌素的使用量，嚴格洗手隔離制度是限制三代頭孢菌素的使用量，嚴格洗手隔離制度是 控制控制ESBL株爆發(fā)流行的重要措施。株

21、爆發(fā)流行的重要措施。徐英春SMA 心內膜炎心內膜炎1例例 病例病例： 58歲，女女，經(jīng)二尖瓣球囊擴張術后經(jīng)二尖瓣球囊擴張術后，體溫體溫40，服用地塞米松，服用地塞米松、頭孢氨芐后頭孢氨芐后，體溫正常出體溫正常出院院,間斷發(fā)熱間斷發(fā)熱3月余月余轉入轉入PUMCH，39.5，二尖瓣多個贅生物，二尖瓣多個贅生物 9次次13瓶血培養(yǎng)，瓶血培養(yǎng)，4次次FAN瓶瓶() 經(jīng)驗治療用經(jīng)驗治療用IMP徐英春SMA 心內膜炎心內膜炎1例例體外敏感試驗：體外敏感試驗：18種抗生素種抗生素AMP,PIP,TIM, AMC,AMS,CZL,CMZ,FRX,CAZ,CFP,CTX, CRO,ATM,IMP,GEN,AMK,CIP均高耐藥；均高耐藥； 而而SXT（16mm)敏感敏感 VITEK鑒定：鑒定：SMA 換換SXT,口服口服(4片片/日日)3天后體溫正常，持續(xù)用天后體溫正常，持續(xù)用SX