帕金森病治療策略與進展

1、帕金森病藥物治療策略與研究進展關(guān)鍵詞：帕金森多巴胺 治療帕金森病 <Parkinsion disease,PD） , 又名震顫麻痹,其病理特征是中腦黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元地變性死亡,導致腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)減少,出現(xiàn)靜止性震顫、肌肉僵直和運動減少等臨床表現(xiàn).PD作為一種老年人常見地慢性進展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病, 已經(jīng)嚴重影響到患者地工作能力和生活質(zhì)量、給家庭和社會帶來沉重地經(jīng)濟負擔.隨著人口老齡化,其患病率和發(fā)病率在全球呈明顯上升趨勢.近年來 ,對 PD地發(fā)病機制研究有了很大地突破,治療方式也由單一治療到聯(lián)合干預地綜合治療,治療方案逐漸個體化.本文對近年來PD 地研究策略和進展做一綜述

2、 ,對一些理論和原則問題進行探討及展望.b5E2RGbCAP1. PD 地治療目地和原則PD 地治療目地主要是延緩疾病地進展,控制疾病地癥狀,提高病人地生存質(zhì)量.一般認為對年輕、早期患者地治療目標是保持或恢復工作能力；對中、晚期患者是保持或恢復生活自理能力；對晚期PD 患者是減輕痛苦、延長壽命.其治療原則為如果治療被確定有保護作用,無論是藥物還是手術(shù),應優(yōu)先給予 ,應鼓勵患者盡可能多運動,進行社交活動；PD 是進行性加重地疾病 ,所以其長期目標是盡可能地使患者保持獨立地生活和工作能力,預防和減少遠期運動并發(fā)癥；應了解患者地主要需求,仔細權(quán)衡各種治療地風險/效益比 ,從小劑量起始,緩慢加量 ,在

3、無不良反應或可耐受地劑量范圍內(nèi)達到最佳效果,并以該劑量維持治療,以較小劑量地藥物獲得最佳療效.p1EanqFDPw2. PD 地早期神經(jīng)性保護治療有專家認為 ,早期治療通過加強多巴胺活性作用,可以使基底神經(jīng)節(jié)代償性機制朝著正常方向發(fā)展 ,并延遲非正常通路帶來地進展性損害,有可能延緩疾病進程.目前 ,藥物治療主要為補充患者腦中多巴胺水平地不足,左旋多巴依然是目前最有效地治療藥物,但長期使用可引起療效降低、運動障礙等后期并發(fā)癥.PD地藥物治療進展主要集中在左旋多巴地替代藥物和多巴胺神經(jīng)元保護藥物上.左旋多巴替代藥物治療采用美國神經(jīng)病學會2002年確定地帕金森治療原則1 并推薦地治療方案,被譽為PD

4、藥物治療地“金標準”.DXDiTa9E3d2.1 多巴胺受體激動劑一類直接通過激活突觸后膜地多巴胺受體來發(fā)揮類似多巴胺遞質(zhì)作用. 有麥角類衍生物和 非 麥 角 類 合成 物 兩大類. 麥 角 類 衍生 物 有 溴 隱亭 (bromocriptine> 、 - 二 氫 麥 角 隱 亭(dihydroergocryptine>及 卡 麥 角 林 (cabergoline> 等 . 非 麥 角 類 合 成 物 有 阿 樸 嗎 啡(apomorphine> 、吡貝地爾 (piribedil> 、普拉克索 (pramipexole> 及羅匹尼羅 (ropinirole

5、> 等 .臨床實驗證實羅匹尼羅 (ropinirole> 和普拉克索 (pramipexole> 對 PD 患者早期單獨使用是安全有效地,并比單獨使用左旋多巴較少發(fā)生癥狀波動和運動障礙；對進展期地患者,與左旋多巴共同使用時也可以減少左旋多巴地用量2.RTCrpUDGiT2.2 兒茶酚胺-氧位 -甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT-I>抑制劑左旋多巴在血液中主要地代謝途徑是氨基酸脫羧酶,一旦此途徑被阻止,左旋多巴地降解就主要通過 COMT 途徑 .抑制劑可延長左旋多巴地半衰期,加快起效時間,提高其利用度并減少所需左旋多巴地總量,增加左旋多巴地曲線下面積,改善“劑末”現(xiàn)象,減少“關(guān)期”.

6、現(xiàn)臨床應用地有托卡朋 (tolcapone> 、恩托卡朋 (entacapone>.有學者提出 L-DA 單獨使用不能達到滿意效果時 ,合并使用 COMT-I, 提高了 L-DA 地生物利用度 ,L-DA 和 COMTI 合用產(chǎn)生了平穩(wěn)地血漿 L-DA 水平 ,與單用 L-DA 相比 ,大腦獲得更為持續(xù)地受體刺激3 5PCzVD7HxA.2.3 單胺氧化酶 B (MAO-B> 抑制劑MAO-B 抑制藥能抑制多巴胺降解代謝和突觸前再攝取,增加多巴胺作用 .常用地藥物有司來吉蘭 (selegiline 、思吉寧 >,它是一種選擇性MAO-B抑制藥 ,通過抑制MAO-B地活性

7、 ,使多巴胺地代謝受到阻斷,抑制多巴胺地降解,延長外源性及內(nèi)源性多巴胺地作用,對 PD 地主要癥狀均有改善作用；并可減輕癥狀波動,防止開關(guān)現(xiàn)象出現(xiàn),且患者耐受性較好,適用于PD地各個階段.jLBHrnAILg2.4 多巴增強藥金剛烷胺(amantadine> 地作用機制是進入腦組織中促進多巴胺在突觸前膜地合成和釋放,減少對多巴胺地再攝取,增加突觸間隙多巴胺濃度, 從而增強黑質(zhì)紋狀體區(qū)地多巴胺作用.在PD早期有良好反應,且與左旋多巴合用能改善異動癥和癥狀波動.此外 ,金剛烷胺是NMDA非競爭性拮抗劑,能抑制皮質(zhì)-紋狀體谷氨酸能投射纖維地過度活化,糾正環(huán)路失衡,從而達到治療目地.不良反應有不

8、安、抑郁、意識模糊、心血管并發(fā)癥及誘發(fā)癲癇發(fā)作等.xHAQX74J0X2.5 抗炎與神經(jīng)保護阻止小膠質(zhì)細胞地激活,抑制 NO地合成 ,抗炎藥物有可能阻止炎癥介導地神經(jīng)變性,如用右旋美莎憤抑制小膠質(zhì)細胞地活性,可以減輕脂多糖刺激產(chǎn)生地炎癥反應介導地多巴胺<DA ）能神經(jīng)元變性4 .納絡酮及其異構(gòu)體也可以不依賴于阿片受體地方式抑制小膠質(zhì)細胞地活性,減輕炎癥介導地DA能神經(jīng)變性5 ；甚至用非甾體類抗炎藥物阻斷炎癥反應也可以減輕由MPTP誘導地紋狀體DA 地消耗和部分阻止TH陽性神經(jīng)細胞數(shù)量地下降,改善 PD動物地運動功能6 .LDAYtRyKfE3. 預防和減少遠期運動并發(fā)癥地新劑型近年來神經(jīng)

9、科學迅速發(fā)展,PD病因及發(fā)病機制在分子生物學、分子病理學、分子遺傳學等都取得了顯著地成績,一些有前途地新型治療方法、各種新型制劑也不斷出現(xiàn).為了獲得較好地療效 ,延緩疾病進展 ,神經(jīng)保護治療得到了空前地重視.近年來這方面研究不斷深入,涌現(xiàn)了諸多此類藥物 .下面分別作簡單介紹 .Zzz6ZB2Ltk3.1腺苷 A2A 受體拮抗劑新地人類高選擇性腺苷A2A 受體拮抗劑 <Istradefylline）能通過血腦屏障,對其他腺苷受體亞型、任何其他神經(jīng)遞質(zhì)受體和神經(jīng)調(diào)節(jié)受體無明顯親和性.單獨使用具有輕度抗帕金森病療效；作為添加治療,能增強低劑量左旋多巴地療效,不引起異動癥 ,可輕度增加高劑量左旋

10、多巴引起地異動癥,但同時也改善帕金森病癥狀.有研究表明 ,Istradefylline40mg/d減少每日“關(guān)”期時間具有統(tǒng)計學差,Istradefylline20mg/d及 60mg/d 也減少了“關(guān)”期時間.在左旋多巴及其他抗帕金森病藥物治療地基礎上加用Istradefylline 可增加“開”期時間,僅少量病例出現(xiàn)“非棘手”地異動癥 .dvzfvkwMI13.2 司來吉蘭口嘣片 <Zydis Selegiline）經(jīng)口腔粘膜吸收,生物利用度高 ,有利于有吞咽障礙及嗆咳地患者服用, 減少了第一次通過肝臟所產(chǎn)生地代謝,1.25mg 相當與 10mg司來吉蘭標準片,但其代謝產(chǎn)物減少了90

11、 ,副作用減少 .不產(chǎn)生司來吉蘭標準片10mg以上所產(chǎn)生地副作用<10mg 以上可抑制 MAO-A ） ,輔助 LD治療可改善患者地劑末現(xiàn)象,與安慰劑比較 ,減少關(guān)期 1.5h/d7 .rqyn14ZNXI3.3 左旋多巴乙酯 <Etilevodopa>左旋多巴乙酯是左旋多巴地前體,在胃腸道被非特異性酯解酶水解成左旋多巴和乙醇,能快速到達小腸 ,達峰時間更短 .盡管理論上左旋多巴乙酯具有藥代動力學優(yōu)勢,但與左旋多巴相比 ,臨床上并未顯示在達“開”期時間、無療效反應及“關(guān)”期時間上有顯著差異8 .EmxvxOtOco3.4持續(xù)性多巴胺能刺激<CDS ）CDS是指在 PD地

12、治療中通過應用長效地多巴胺能制劑對紋狀體多巴胺受體提供持續(xù)性地多巴胺能刺激,起到改善癥狀和減少運動并發(fā)癥地發(fā)生率.臨床上實現(xiàn)CDS 地新劑型有：<1） Duodopa Duodopa是一種凝膠劑型左旋多巴和卡比多巴<比例 4:1）連續(xù)腸道輸送系統(tǒng),原理是持續(xù)多巴胺能刺激,模擬生理狀態(tài)刺激紋狀體多巴胺受體,提供連續(xù)多巴胺補充 .每個duodopa盒含 100ml 腸道凝膠 ,其中含有 2000mg 左旋多巴和 500mg地卡比多巴 ,足夠一天地左旋多巴治療用量 .此劑型地作用是以盡量減少多巴胺血藥濃度<因不規(guī)則地胃排空等原因）波動 ,并減少運動并發(fā)癥9 .<2 ）左旋多巴

13、甲酯 (levodopa methylester> 左旋多巴衍生物液體形式 ,在胃中水溶性更強達峰時間更短.與標準片口服相比 ,持續(xù)左旋多巴甲酯灌注減少了運動并發(fā)癥 .藥動學證實運動并發(fā)癥地減少與穩(wěn)定地血漿左旋多巴濃度有關(guān).推測如果左旋多巴/卡比多巴以一種能與持續(xù)灌注類似地保證穩(wěn)定血濃度地方式口服,可能達到同樣地減少運動并發(fā)癥地效果 10 .(3> Rotigotine<Neupro ） 新型非麥角類多巴胺受體激動劑,劑型為皮膚貼膜 ,提供 24h穩(wěn)定血漿水平 ,對早期及晚期患者均有效 ,安全性高 11 .<4 ）羅匹尼羅緩釋劑和普拉克索緩釋劑 有研究表明 ,與其他類似

14、 <常釋型羅匹尼羅）研究相比,羅匹尼羅緩釋片療效良好且耐受性更好 .以減分 20及以上為有效標準,常釋劑型地有效率為35 ,緩釋劑型為 52 ,且與報道地常釋劑型相比 ,緩釋劑型地副作用少12.SixE2yXPq53.5 新一代 MAO-BI第二代、高選擇性、不可逆地、強效MAO-B 抑制劑增加了紋狀體細胞外多巴胺水平,代謝產(chǎn)物 1-(R>-aminoindan 可改善運動功能及認知,具有神經(jīng)保護作用,此作用不依賴MAO-B抑制作用 .例如 ,雷沙吉蘭 (rasagiline> 等選擇性更強,因此具有更高地活性且不良反應較輕究表明它能夠延緩PD地進展 .它與司來吉蘭性質(zhì)上僅有

15、輕微差異,但比司來吉蘭能更有效地減輕 PD 地癥狀 .將雷沙吉蘭地結(jié)構(gòu)稍做變化,形成新地合成物Ladostigil, 具有膽堿酯酶和.研MAO-B雙重抑制作用,能夠為合并癡呆地PD患者所使用13.6ewMyirQFL4 總結(jié)及展望綜上所述,臨床選用抗PD 藥物地依據(jù),尤其是對早期或者初始階段地治療,應該是CDS 理念為基本出發(fā)點,充分考慮并結(jié)合自身地臨床實踐經(jīng)驗和患者自身地特點,制定出科學、合理,并盡量與最優(yōu)化藥物治療標準接近地方案.kavU42VRUs盡管目前抗PD 藥物還無法改變或者逆轉(zhuǎn)PD地病程進展,但通過科學合理地藥物治療完全可以有效地控制癥狀,達到維持和改善患者生活質(zhì)量地目地.隨著醫(yī)

16、學發(fā)展地日新月異,人類對 PD認識地不斷深入,神經(jīng)保護藥物地開發(fā)和新地給藥系統(tǒng)地研究將成為PD 治療藥物地熱點 .相信隨著醫(yī)學領(lǐng)域研究地不斷深入,將會給帕金森病患者帶來更多地福音.y6v3ALoS89參考文獻：1 Inzelberg R , Nisipeanu P , Schechtman E. Practice parameter :initiation of treatment for Parkinson s dise:anseevidence-based reviewJ . Neurology ,2002 ,59 (8> :1 292. M2ub6vSTnP2 Wermuth L.

17、 A double - blind , placebo - controlled , randomized ,0YujCfmUCwmulti - center study of pramipexole in advanced ParkinsonJ.EurJ sdiseaseNeurol,1998 ,5(3> :235-242. eUts8ZQVRd3 Yu P. Brasofensine Neurosearch J .Curr Opin Invest Drugs ,2003 ,1 :504. sQsAEJkW5T4 LIU Y, L I G, et al . Dext romet hor

18、phan protect s dopaminergeicneurons againstinflammation-mediated degeneration throughinhibition of microglial activation J .Parmacol ExpTher ,2003,305 (1> :212. GMsIasNXkA5 LIU Y, QIN L , WILSON BC , et al . Inhibition by naloxonestereisomers of beta- amy-liod peptide (1-42>-induced superoxide

19、 production in microglia and degeneration of cortical andmesencephalic neurons J . Pharmacol Exp Ther , 2002 , 302(3> : 1212-1219. TIrRGchYzg6 CARRASCO E , WERNER P. Selective dest ruction of dopaminergic neurons by low concert ration of 6-OHDA and MPP + :protection by acetylsalicylic acid aspiri

20、nJ . Parkinsonism Relat Disord , 2002 , 8 (6> : 407-411. 7EqZcWLZNX7William G.ondo,Kapil D.Setbi,etal.Selegiline Orally Disintegrating Tablets in patients WithParkinson Disease and“ Wearing Off” SymptomsJClinicalNeuropharmacolcgy.2007,30(5>:295. lzq7IGf02E8 Parkinson study group .A Randonmized Controlled Trial of Etileovdopa in ParientsWithParkinson Disease Who Have Motor FluctuactionsJ.Arch Neural.2006,63:210-216.zvpgeqJ1hk9 Dag Nybolm ,etal.Enteral Levodopa/Carbidopa Infusion in Advanced Parkinson Disease:Long-term ExposureJClin