乙肝治療新指引APASL發(fā)布2012版

1、APASL發(fā)布慢乙肝治療新指南亞太地區(qū)慢性乙型 肝炎治療共識(shí)（2012最新版）包括背景知識(shí)、議題和推薦建議17條、 以及尚未解決的問題和需要進(jìn)一步研究的領(lǐng)域。背景知識(shí)：自2008年9月第四版亞太 CHB治療共識(shí)出版后，大量關(guān)于慢性HBV感染的自然史和治療的最新數(shù)據(jù)不斷報(bào)道。其中包括慢性HBV感染的無癥狀感染者，以社區(qū)為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究， 無創(chuàng)性肝纖維化評(píng)估方法，HBsAg定量的應(yīng)用，更有效的新治療藥物（替諾福韋）和新治療 策略等均在新指南中占有重要位置。APASL新指南各推薦所依賴的證據(jù)劃分為1（至少有一項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）、n （設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列或病例對(duì)照研究）、川（系列病例、病例報(bào)告或有

2、缺陷的臨床試驗(yàn)）、w （以臨床經(jīng)驗(yàn)、描述性研究或?qū)＜視?huì)議報(bào)告為基礎(chǔ)的相關(guān)權(quán)威專家的觀點(diǎn)）共4個(gè)級(jí)別。這些推薦分為兩種：A、極力推薦；B、一般推薦。推薦建議：推薦建議1:在進(jìn)行抗病毒治療前，必須對(duì)患者進(jìn)行強(qiáng)制性徹底評(píng)估及咨詢指導(dǎo)。治療 適應(yīng)證（n A）。推薦建議2 :對(duì)病毒復(fù)制但血清 ALT水平持續(xù)正?；蜉p微升高的患者，不應(yīng)進(jìn)行抗病毒 治療，除非患者存在嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化。這些患者需要接受密切的隨訪，并且每36個(gè)月進(jìn)行HCC監(jiān)測(cè)（I A）。推薦建議3:對(duì)存在病毒血癥同時(shí) ALT在正常高值水平或輕微升高且年齡大于40歲的患者，推薦進(jìn)行肝纖維化評(píng)估，除外已經(jīng)有臨床診斷肝硬化證據(jù)的患者。推薦建議4

3、:慢性HBV感染者若 ALT> 2 ULN同時(shí)HBeAg陽性者 HBV DNA> 20 000 IU/ ml （105拷貝 /ml ）, HBeAg陰性者 HBV DNA> 2 000 IU/ ml（104 拷貝 /ml ），應(yīng)考慮抗病毒治療。出現(xiàn)嚴(yán)重肝纖維化或者肝硬化，無論ALT水平多高，均應(yīng)考慮抗病毒治療（I A）。 若即將發(fā)生或已出現(xiàn)明顯的肝功能失代償，應(yīng)盡早開始抗病毒治療。除外上述情況外，建議觀察36個(gè)月以確保治療的必要性（n A）。重新治療的適應(yīng)證同上。推薦建議5:初治患者可采用常規(guī)干擾素 510 MU,每周3次IB，或PegIFN a -2a 1 80卩g或11.

4、5卩g/Kg，每周1次（I A）;或恩替卡韋 0.5 mg，每日1次（I A）;或替 諾福韋300 mg,每日1次（I A）;或阿德福韋10 mg,每日1次（I B）;或替比夫定 600 mg,每日1次（I B）;或拉米夫定 100 mg,每日1次（I B）。胸腺素 a 1.6 mg，每周 2次，也可選用（I B）。恩替卡韋和替諾福韋在這種情況下也是優(yōu)先推薦的選擇。推薦建議6:在抗病毒治療過程中， 應(yīng)至少每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次ALT HBeAg或 HBV DNA I A）。 若使用替諾福韋或者阿德福韋，還應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能（I A）。用替比夫定治療時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)肌力是 否減弱（川A）。在應(yīng)用干擾素治療期間，必須

5、強(qiáng)制性監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和其他的藥物不良 反應(yīng)（I A）。推薦建議7:在抗病毒治療結(jié)束后，頭 3個(gè)月內(nèi)應(yīng)當(dāng)每月監(jiān)測(cè) ALT和HBV DNA以發(fā)現(xiàn)早 期復(fù)發(fā)，以后每三個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。若無癥狀出現(xiàn)，以后每3個(gè)月（對(duì)于 肝硬化患者）到6個(gè)月（對(duì)于已產(chǎn)生應(yīng)答的患者）監(jiān)測(cè) 1次（n A）。對(duì)于無應(yīng)答的患者，應(yīng)進(jìn)一步監(jiān)測(cè) HBV 標(biāo)志物，以便識(shí)別延遲應(yīng)答和在有指征時(shí)重新治療（nA）。推薦建議8:對(duì)于常規(guī)干擾素，目前推薦的療程為 HBeAg陽性患者46個(gè)月（I A）, HBeAg陰性患者至少1年（I A）。對(duì)于PeglFN,推薦的療程為12個(gè)月（I A）。對(duì)于胸腺 素a 1,推薦的療程為 HBeAg陽性患者（I

6、 A）和HBeAg陰性患者（n B）均為6個(gè)月。推薦建議9 :對(duì)于口服抗病毒藥物， 在HBeAg陽性患者，當(dāng)證實(shí)至少持續(xù)12個(gè)月出現(xiàn)H BeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴 HBV DNA僉測(cè)不出，可考慮停藥（n A）。在 HBeAg陰性患者，如果 HBs Ag仍然陽性尚不清楚需要持續(xù)治療多長(zhǎng)時(shí)間，但在治療至少持續(xù) 2年并間隔至少6個(gè)月的3個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)不出HBV DNA （n A）,可以考慮終止治療。對(duì)于依從性好的初治患者在開始治療3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)原發(fā)治療失敗或者在第6個(gè)月時(shí)病毒控制不理想的， 如果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韋治療，可以改用更強(qiáng)的或加用沒有交叉耐藥的藥物治療（川A）。推薦10-1 :對(duì)于

7、育齡婦女，尚未懷孕者優(yōu)先考慮選用基于干擾素的治療（IA）,在干擾素治療期間不宜懷孕。懷孕需要治療的可以用妊娠B級(jí)口服藥治療（n A）。推薦10-2 :為了防止母嬰傳播， 對(duì)于HBV DNA>2X 106 IU/mL的妊娠婦女在妊娠晚期可 以用替比夫定（n A）治療，替諾福韋也可作為選擇之一（川 A）。推薦建議11 :包括有替諾福韋和恩曲他濱 /拉米夫定在內(nèi)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥，是大多數(shù) HIV合并感染HBV患者的主要治療方式。 如果CD4 > 500 cells/mm3 而目前不需要進(jìn)行抗逆 轉(zhuǎn)錄病毒治療的情況下，可以選擇阿德福韋或者PegIFNa治療（n A）。推薦建議12:在同時(shí)存

8、在 HCV或HDV感染的患者，應(yīng)注意鑒別哪一種病毒引起的肝損 害為主，并據(jù)此制定治療方案給予治療（川）。推薦建議13:對(duì)于存在明顯或即將發(fā)生肝功能失代償、且初治的患者，選用恩替卡韋 或者替諾福韋（I A）。但對(duì)于初始用口服抗病毒藥的患者也可選用替比夫定、拉米夫定治 療或者阿德福韋（I B）。對(duì)于這類人群必須監(jiān)測(cè)腎功能和乳酸，尤其是MELD平分高于20的患者（川A）。推薦建議14:對(duì)于在拉米夫定治療期間發(fā)生耐藥的患者，可在繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定的基礎(chǔ)上 加用阿德福韋（I A）;也可選擇改用替諾福韋（n A）。不推薦改用恩替卡韋 1 mg/d （IB ）。對(duì)于在阿德福韋治療期間發(fā)生耐藥的患者，可加用拉米

9、夫定、替比夫定或恩替卡韋或者改用替諾福韋（川A）。對(duì)于在恩替卡韋治療期間發(fā)生耐藥的患者，可加用替諾福韋或者阿德福 韋（川A）。對(duì)于在拉米夫定或者替比夫定聯(lián)合阿德福韋治療期間失敗或發(fā)生耐藥的患者， 建議改用恩替卡韋加替諾福韋（n A）。對(duì)于在拉米夫定治療期間發(fā)生耐藥（IA ）的也可改用干擾素或者其他核苷類藥物治療（川 A）。推薦建議15-1 :接受免疫抑制治療或化療之前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行HBsAg篩查（IVA）。若患者HBsAg陽性，如果有臨床適應(yīng)證（I A）則可開始口服核苷類藥物治療。或者在免疫抑 制治療或化療開始前即以拉米夫定進(jìn)行預(yù)防性治療，并持續(xù)至免疫抑制治療或化療結(jié)束后至少6個(gè)月（I A）。

10、恩替卡韋和替諾福韋也可用于預(yù)防性治療（川 A）。推薦建議15-2 :準(zhǔn)備接受抗CD20藥物治療的患者，需要篩選抗 -HBc,若為陽性則需要 密切監(jiān)測(cè)HBV DNA水平（IVA）。推薦建議16-1 : HBV感染相關(guān)肝衰竭檢測(cè)到 HBV DNA的患者均應(yīng)給予核苷 （酸）類似物 治療（IVA）。拉米夫定聯(lián)低劑量 HBIG （第1周，400800 U,肌肉注射，每日1次；以后長(zhǎng)期給予，400800 U，每月1次），可安全而有效地預(yù)防異體移植物的HBV再感染（H A）?？煽紤]拉米夫定聯(lián)合阿德福韋或者恩替卡韋進(jìn)行預(yù)防（HA）。推薦建議16-2 :肝移植術(shù)至少1年后，以阿德福韋取代 HBIG進(jìn)行預(yù)防，可獲

11、得安全而經(jīng)濟(jì)的預(yù)防效果（H A）。對(duì)于被認(rèn)為是“低風(fēng)險(xiǎn)”的患者，也可考慮在肝移植術(shù)后的后期 改為拉米夫定單獨(dú)治療（I A）。推薦建議16-3 :未感染過HBV的患者，若接受抗-HBc陽性供體的肝臟，則應(yīng)長(zhǎng)期使用 拉米夫定或HBIG進(jìn)行預(yù)防（川A）。推薦建議17:對(duì)于HBV DNA高于2000IU/ml的肝癌患者在肝癌治療前后應(yīng)該應(yīng)用核苷 類藥物進(jìn)行抗病毒治療，正如沒有發(fā)展成肝癌的慢性乙肝患者一樣進(jìn)行處理（川 B）。肝癌 患者在接受動(dòng)脈化療栓塞治療前應(yīng)開始核苷類藥物抗病毒治療（H A）。尚未解決的問題和需要進(jìn)一步研究的領(lǐng)域：1. 在制定治療方案時(shí)，是否需要常規(guī)檢測(cè)HBV基因型？2. 對(duì)慢性HBV

12、感染的兒童患者如何制定抗病毒治療策略？“必要性”及“應(yīng)答的可能性”如何？3. 對(duì)慢性HDV感染的患者，是否有更有效的治療措施？4. 糖皮質(zhì)激素撤除激發(fā)、核苷類藥物沖擊治療，或其他免疫調(diào)節(jié)藥物或免疫調(diào)節(jié)治療手 段的作用？5. 能增強(qiáng)療效的最佳聯(lián)合治療方案是什么？6. HBsAg定量在治療決策中的作用如何，例如能否作為早期停藥的指標(biāo)？7. 更多的非侵入性的肝纖維化檢查的對(duì)比研究。8. 多重耐藥的最佳處理方式如何？APASL 2012莊輝：解讀新版乙肝診療指南導(dǎo)語】新版APASL乙肝診療指南發(fā)布無疑掀起了病毒性肝炎史的又一場(chǎng)變革，下面的文章 是由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部的莊輝院士帶來的精彩點(diǎn)評(píng)，他從乙肝的發(fā)病

13、機(jī)制、危險(xiǎn)因素、診療手段等方面做了講解，著重強(qiáng)調(diào)了新版指南在治療用藥方面的一些新觀點(diǎn)。最后還對(duì)比EASL、AASLD及我國指南，給大家提出了一些實(shí)用的建議。發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素2012年版指南再次強(qiáng)調(diào)了閉合環(huán)狀DNA （cccDNA）是HBV持續(xù)感染的關(guān)鍵因素。該指南引用REVEAL等研究指出，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （ALT）正常的非活動(dòng)期 HBV攜帶 者的肝細(xì)胞癌（HCC）風(fēng)險(xiǎn)明顯降低；HBV DNA水平越高，HCC風(fēng)險(xiǎn)越高； Ce亞型是肝 癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)比 （HR）為2.75，并補(bǔ)充了來自中國的研究結(jié)果，C2亞型患者發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)高于B2亞型；根據(jù)性別、年齡、肝癌家族史、飲酒習(xí)慣、ALT水

14、平、乙肝e抗原（HBeAg ）狀態(tài)、HBV DNA定量結(jié)果、HBV基因型等建立的 HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)， 可用于評(píng)估患者 3年、5年、10年發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。診療手段2012年版指南增加了肝硬度測(cè)量（LSM）和肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)的臨床價(jià)值，認(rèn)為兩 者可作為評(píng)估肝纖維化嚴(yán)重程度和抗病毒治療的輔助工具，但目前尚不能替代肝活體組織學(xué)檢查。該指南還指出，對(duì) ALT水平較高或緩慢升高的患者以及年齡大于40歲的患者，應(yīng)進(jìn)行肝纖維化評(píng)估（H A）。CHB治療目標(biāo)2012年版指南對(duì)治療目標(biāo)未作修改，繼續(xù)強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期治療的重要性。治療首要目標(biāo)是持久抑制 HBV復(fù)制。短期治療目標(biāo)是達(dá)到 初步應(yīng)答”，即HBeAg血清

15、 學(xué)轉(zhuǎn)換和（或）HBV DNA抑制，ALT水平恢復(fù)正常，預(yù)防肝臟失代償，達(dá)到持久應(yīng)答”，降低肝臟炎癥壞死和肝纖維化的發(fā)生。最終治療目標(biāo)是預(yù)防肝臟失代償、減少或預(yù)防進(jìn)展為肝硬化和（或）HCC,并延長(zhǎng)生存期?？共《局委熃ㄗh2012年版指南更為注重給予患者藥物治療前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和溝通，強(qiáng)調(diào)對(duì)可能發(fā)展為嚴(yán)重或進(jìn)展性乙肝的患者，應(yīng)盡早開始治療，越早治療，效果越好；對(duì)一時(shí)還不可能發(fā)展為慢性乙肝的患者，則應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)治療指征，即開始治療。對(duì)抗HBV治療適應(yīng)證的建議未作更改。在藥物方面，納入了 2008年以后上市或在部分國家批準(zhǔn)用于CHB治療的藥物，如替諾福韋（TDF）等。明確恩替卡韋（ETV）和替諾福

16、韋TDF為一線藥物2012年版指南強(qiáng)調(diào)，無證據(jù)表明 初始聯(lián)合兩種口服抗病毒藥物治療的效果優(yōu)于單藥治療。對(duì)于初治藥物選擇，強(qiáng)效低耐藥是選擇藥物的主要指征，同時(shí)應(yīng)考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。基于抗病毒療效和耐藥方面的優(yōu)勢(shì)，ETV和TDF被推薦為一線治療藥物替比夫定（LdT）、阿德福韋酯（ADV）和拉米夫定（LAM）為二線藥物。ETV可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，治 療5年HBV DNA<300 copies/ml的患者比例高達(dá) 94% ; ETV 0.5 mg治療3年后，24% 44% 患者出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)換，83%90% 患者的HBV DNA低于檢測(cè)水平。對(duì)于部分病毒 學(xué)應(yīng)答的患者，繼續(xù) ETV治療后仍有81%

17、患者可達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)水平，且無耐藥 發(fā)生。TDF 治療 3 年，72% 患者 HBV DNA 檢測(cè)不到（<400 copies/ml ）, 26%HBeAg 陽 性患者達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換， 87% HBeAg陰性患者HBV DNA檢測(cè)不到。 該指南還 明確推薦用ETV和TDF治療代償期和失代償期肝硬化患者。對(duì)ALT水平倍正常值上限（ULN）的代償期肝硬化患者， 建議選用ETV和TDF治療，不建議選用干擾素（IFN）治療； 對(duì)失代償期患者，禁用 IFN治療。治療監(jiān)測(cè)和方案調(diào)整2012年版指南更加重視治療過程中的管理，提出若初始治療時(shí)使用LAM、ADV和LdT治療，對(duì)出現(xiàn)原

18、發(fā)性治療失敗（3個(gè)月時(shí)）或應(yīng)答欠佳（6個(gè)月時(shí)） 的患者，應(yīng)停藥并換用更強(qiáng)效藥物，或聯(lián)合無交叉耐藥的藥物（表3）。若初始選用 ETV或TDF，即使48周HBV DNA尚未完全轉(zhuǎn)陰，也可繼續(xù)使用而不必轉(zhuǎn)變治療方案。該指南 還強(qiáng)調(diào)，應(yīng)加強(qiáng)安全性監(jiān)測(cè)：若使用TDF或ADV治療應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能（I A）;應(yīng)監(jiān)測(cè)肌無力情況，特別是應(yīng)用 LdT治療時(shí)（川A）;在用基于IFN的治療方案時(shí)，必須監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì) 數(shù)和其他不良反應(yīng)（I A,表2）。在患者治療流程圖中，2012年版指南對(duì)ALT水平正?；?處于12倍ULN患者的監(jiān)測(cè)頻率提出明確要求：對(duì)ALT水平正常者，可 36個(gè)月監(jiān)測(cè)一次；對(duì)ALT水平處于12倍ULN的患者，則應(yīng)13個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。耐藥處理對(duì)LAM耐藥患者，可加用ADV或換用TDF;也可換用ETV 1 mg/d治療，但 不是首選。對(duì) ADV耐藥患者，若既往未用過 LAM、LdT、ETV，可加用或換用 LAM、LdT、 ETV,或換用TDF。對(duì)LdT耐藥患者，可加用 ADV，或換用TDF。對(duì)ETV耐藥患者可加用 TDF或ADV治療。對(duì)LAM、LdT、和ADV治療失敗或出現(xiàn)耐藥的患者，建議換用ETV聯(lián)合TD