濾泡性淋巴瘤

1、 濾泡性淋巴瘤（FL）是B細(xì)胞淋巴瘤中的一種常見亞型，根據(jù)最新的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南及一些相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)合目前我國淋巴瘤的診治水平和現(xiàn)狀制訂中國濾泡性淋巴瘤指南 濾泡性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中較常見的類型，為惰性淋巴瘤，在西方國家占NHL 患者的22%35%.在國內(nèi)所占比例較西方國家偏低，占NHL患者的8.1%23.5%.我國發(fā)病率有逐年增加的傾向，發(fā)病年齡與國外比較相對較低，地域分布上以沿海、經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的發(fā)病率較高。 濾泡性淋巴瘤來源于生發(fā)中心的B細(xì)胞，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為腫瘤部分保留了濾泡生長的模式，是一組包含濾泡中心細(xì)胞（小裂細(xì)胞）、濾泡中心母細(xì)胞（大無裂細(xì)

2、胞）的惡性淋巴細(xì)胞增生性疾病。 在鏡下濾泡性淋巴瘤有時(shí)可以合并有彌漫性的成分出現(xiàn)，根據(jù)濾泡成分和彌漫成分所占的比例不同可以將濾泡性淋巴瘤分為：濾泡為主型（濾泡比例75%）；濾泡和彌漫混合型（濾泡比例25%75%）；局灶濾泡型（濾泡比例15 個(gè)，其中，仍保留少數(shù)中心細(xì)胞者為3a 級，成片中心母細(xì)胞浸潤，不見中心細(xì)胞者為3b級。 在西方國家1 級濾泡性淋巴瘤 占所有NHL 患者的比例為20%25%,2 級濾泡性淋巴瘤所占比例為5%10%,3 級濾泡性淋巴瘤所占比例為5%左右。 1、2 和3a 級濾泡性淋巴瘤患者臨床表現(xiàn)為惰性，而濾泡性淋巴瘤3b 級患者的治療則按彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者

3、的治療策略進(jìn)行治 療 2.濾泡性淋巴瘤的檢查、分期及預(yù)后： 濾泡性淋巴瘤的診斷性檢查類似于其他的惰性淋巴瘤的檢查，必要的檢查包括： 全身體格檢查，尤其注意淺表淋巴結(jié)和肝、脾是否腫大，一般狀態(tài)； 實(shí)驗(yàn)室檢查包括全血細(xì)胞檢查、血生化檢查、血清LDH 水平以及乙型肝炎、丙型肝炎、HIV 相關(guān)檢測； 影像學(xué)檢查常規(guī)推薦頸、胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT 檢查以及雙側(cè)或單側(cè)的骨髓活檢+涂片檢查，其中骨髓活檢樣本長度至少應(yīng)該在1.5 cm 以上。 PET/CT 可能有助檢查出一些隱匿性病灶，但其臨床價(jià)值不如PET/CT 在DLBCL 和霍奇金淋巴瘤亞型中的重要，另外PET/CT能協(xié)助診斷濾泡性淋巴瘤是否轉(zhuǎn)化為侵襲性

4、淋巴瘤。 對濾泡性淋巴瘤 患者預(yù)后的預(yù)測，通常采用濾泡性淋巴瘤 國際預(yù)后指數(shù)（Follicular Lymphoma International Prognosis Index,濾泡性淋巴瘤IPI）標(biāo)準(zhǔn)，濾泡性淋巴瘤IPI-1 包括年齡60 歲、Ann Arbor 分期期、HBG正常值范圍上限、受累淋巴結(jié)5 個(gè)。每個(gè)指征得1 分，根據(jù)得分，將濾泡性淋巴瘤 患者分為低危、中危、高危3 個(gè)危險(xiǎn)組。 近年隨著抗CD20單抗治療濾泡性淋巴瘤應(yīng)用的日益普遍，新的臨床預(yù)后評分系統(tǒng)濾泡性淋巴瘤IPI- 2 顯示出優(yōu)于濾泡性淋巴瘤IPI-1 的優(yōu)勢。濾泡性淋巴瘤IPI-2 包括以下因素：2微球蛋白正常值范圍上

5、限、淋巴結(jié)最大徑6 cm、骨髓受侵犯、HGB60 歲（表1）。 三、濾泡性淋巴瘤的治療三、濾泡性淋巴瘤的治療 1.治療指征： 對于期的濾泡性淋巴瘤 患者，目前認(rèn)為主要采用局部放射治療可使大部分患者獲得長期無病生存，因此應(yīng)盡早給予放射治療或放療聯(lián)合全身免疫化療。 對于期伴有腹部包塊和期的患者，目前普遍認(rèn)為尚不可治愈，且大部分患者病變進(jìn)展緩慢，相當(dāng)長時(shí)間不接受治療亦可保持良好的生活質(zhì)量，故一般認(rèn)為應(yīng)該具備以下治療指征中的任意一項(xiàng)時(shí)，才建議給予治療（表2）。 2.治療前的評估：治療前必須進(jìn)行以下檢查項(xiàng)目： 病史； 體格檢查：注意淋巴結(jié)累及區(qū)域，包括韋氏環(huán)和肝、脾大?。?體能狀態(tài)； B癥狀； 全血細(xì)胞

6、計(jì)數(shù)、生化常規(guī)； 頸、胸、腹、盆CT; 乙型肝炎病毒相關(guān)檢測； 骨髓活檢和涂片； 常規(guī)心電圖檢測。 此外，必要時(shí)可進(jìn)行超聲心動圖、PET/CT、2-微球蛋白、尿酸、血清蛋白電泳和（或）免疫球蛋白定量、丙型肝炎相關(guān)檢測。 3.期濾泡性淋巴瘤患者的一線治療選擇：除濾泡性淋巴瘤 3 級患者按照DLBCL治療策略處理外，對于1 級和2 級的期濾泡性淋巴瘤患者標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，目前臨床上已有足夠的證據(jù)支持選擇侵犯野放射治療（involved field radiation therapy,IFRT）。 單用放療能取得較好的長期生存率，放射治療劑量為30 36 Gy。對期濾泡性淋巴瘤 患者，放療是否加全身免疫

7、化療，目前仍有爭議。有學(xué)者報(bào)道放療加上全身免疫化療可能改善生存，如果估計(jì)濾泡性淋巴瘤患者IFRT的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)超過臨床獲益概率時(shí)，應(yīng)建議觀察等待，暫不進(jìn)行放射治療。 對于期高腫瘤負(fù)荷或?yàn)V泡性淋巴瘤IPI 中、高危（1 分）患者，可一線選擇聯(lián)合免疫化療。 總的原則是應(yīng)根據(jù)患者年齡、全身狀態(tài)、合并癥和治療目標(biāo)，高度個(gè)體化地選擇治療方案。 免疫化學(xué)治療是目前國內(nèi)外最常選擇的治療模式，8 個(gè)療程利妥昔單抗（R）聯(lián)合化療的治療方案已經(jīng)成為國內(nèi)外初治濾泡性淋巴瘤 患者治療的首選標(biāo)準(zhǔn)方案。 無論是CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）方案、CVP（環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松）方案，還是以氟達(dá)拉濱為

8、基礎(chǔ)的方案聯(lián)合利妥昔單抗，均明顯改善了患者的近期和遠(yuǎn)期療效包括總生存期。 因此，對于體質(zhì)好、相對年輕的患者，建議選用常規(guī)劑量的聯(lián)合化療加利妥昔單抗，以化療單藥聯(lián)合利妥昔單抗，甚至單獨(dú)應(yīng)用利妥昔單抗，目前國際上尚未就晚期濾泡性淋巴瘤 患者的最佳一線方案達(dá)成共識，但近期FOLL05 試驗(yàn)的終期分析結(jié)果提示R-CHOP 方案從風(fēng)險(xiǎn)獲益的平衡上優(yōu)于R-CVP 或R-FM（利妥昔單抗+氟達(dá)拉濱+米托蒽醌）方案。 4.期濾泡性淋巴瘤 患者的一線治療：與期濾泡性淋巴瘤 患者不同，期濾泡性淋巴瘤 患者仍普遍被認(rèn)為是不可治愈的疾病，如果患者尚無表2 所列的治療指征，可采取觀察等待的策略。對于有治療指征的期濾泡性

9、淋巴瘤患者，目前可選擇的治療方案較多。 流行病學(xué)： FL約占美國成人非霍奇金淋巴瘤的35%，占全世界的22%。FL的發(fā)病率在歐洲、亞洲及不發(fā)達(dá)國家要低一些，在美國FL占低度惡性淋巴瘤的比例可高達(dá)70%。FL主要影響到成人，平均年齡59歲，男：女為1：1.7，20歲以下的人罕見。兒童病例多數(shù)是男性，常見部位是頭頸，其中包括扁桃體，大約50%的腫瘤為大細(xì)胞型（級）。 此外，有研究提示氟達(dá)拉濱具有骨髓干細(xì)胞毒性，且可能與繼發(fā)腫瘤有關(guān)，因此應(yīng)該避免過早使用，特別是將來擬接受自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）治療的患者。 5.年老虛弱濾泡性淋巴瘤 患者的治療： 對于年老虛弱不能耐受聯(lián)合化療的患者，一線可選用

10、單藥利妥昔單抗、單藥化療、利妥昔單抗聯(lián)合單藥化療，并加強(qiáng)支持治療。 6.復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤 患者的治療原則： 無論采用何種誘導(dǎo)免疫化療，患者經(jīng)過一段緩解期后均可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)，迄今，復(fù)發(fā)、難治性濾泡性淋巴瘤 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療目前尚未完全統(tǒng)一，挽救治療方案的選擇取決于既往方案的療效、緩解時(shí)間、患者年齡、身體狀態(tài)、復(fù)發(fā)時(shí)的病理類型以及治療目標(biāo)。 對于一線治療后長期緩解且無轉(zhuǎn)化的復(fù)發(fā)患者，可重新使用原方案或選用其他一線方案。 對于早期（12 個(gè)月）復(fù)發(fā)的患者，可選用非交叉耐藥的方案治療（如CHOP樣方案治療后復(fù)發(fā)可選用含氟達(dá)拉濱的方案為挽救方案）。 利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤 患者有效率仍可達(dá)45%左右

11、，完全緩解（CR）率6%,利妥昔單抗還可能提高挽救化療的效果。 挽救化療方案可選的方案包括CHOP方案、氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的方案、CVP方案、放射免疫治療等，也可以考慮新藥、新聯(lián)合方案，年輕復(fù)發(fā)患者應(yīng)建議采用ASCT. 7.濾泡性淋巴瘤 患者的維持治療： 濾泡性淋巴瘤 患者病史長，進(jìn)展緩慢，對各種治療比較敏感，故誘導(dǎo)緩解后適合維持治療。 迄今，無論一線治療后或復(fù)發(fā)再次誘導(dǎo)緩解后的濾泡性淋巴瘤 患者，大量臨床研究和Meta 分析結(jié)果已證明利妥昔單抗單藥維持治療可改善其遠(yuǎn)期生存。 因此，無論初治或復(fù)發(fā)患者在誘導(dǎo)化療結(jié)束，獲得CR 或部分緩解（PR）后，建議每2-3 個(gè)月采用利妥昔單抗單藥維持治療1 次

12、，共計(jì)2 年時(shí)間。應(yīng)注意維持治療后可能會增加感染的機(jī)會，尤其是乙型肝炎患者應(yīng)密切隨訪觀察。 8.轉(zhuǎn)化性濾泡性淋巴瘤 患者的治療： 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道20%70%的濾泡性淋巴瘤患者在整個(gè)臨床過程中可以轉(zhuǎn)化為其他更具侵襲性的淋巴瘤，其中以DLBCL最為常見，年發(fā)生率為2%3%,持續(xù)至少15 年，以后轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)逐漸下降，且轉(zhuǎn)化不受濾泡性淋巴瘤患者是否曾經(jīng)接受治療的影響。轉(zhuǎn)化后的患者大部分預(yù)后差，中位生存時(shí)間為1018 個(gè)月。 18F 脫氧葡萄糖（FDG）-PET掃描結(jié)果中不均一的攝取、標(biāo)準(zhǔn)攝取值增高均可提示轉(zhuǎn)化，但最終仍需病理活檢加以證實(shí)。 目前對于轉(zhuǎn)化性濾泡性淋巴瘤 患者尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療措施，可采用轉(zhuǎn)化后的侵

13、襲性淋巴瘤的治療方案。 既往只接受過溫和化療或未接受過化療的患者可選擇蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療放療或化療利妥昔單抗，患者轉(zhuǎn)歸較好。 如果患者既往已接受多種化療方案反復(fù)強(qiáng)烈治療，則考慮IFRT 或選擇其他化療方案，這部分患者預(yù)后很差，亦建議參加新藥臨床試驗(yàn)；如果化療敏感，再次緩解后應(yīng)積極考慮給予造血干細(xì)胞移植，特別是ASCT，少數(shù)高選擇的患者可嘗試異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。 9.造血干細(xì)胞移植： ASCT支持下的大劑量化療（HDC）在期濾泡性淋巴瘤患者中的治療作用目前仍有爭議，不少研究結(jié)果顯示，患者首次緩解后給予ASCT作用不大，敏感復(fù)發(fā)（最好第14 次復(fù)發(fā)）患者，ASCT可能延

14、長濾泡性淋巴瘤患者的生存期，因此，對于期濾泡性淋巴瘤患者，多次復(fù)發(fā)后化療仍然敏感者，如果患者年輕或身體狀態(tài)好，重要器官功能良好，應(yīng)鼓勵(lì)患者參加此類臨床研究。 此外，隨著allo-HSCT 技術(shù)的不斷進(jìn)步，清髓性或非清髓性allo-HSCT 對部分患者也已初步顯示出長期的生存獲益，但移植相關(guān)死亡率偏高仍是當(dāng)前主要的問題，目前僅適用于少數(shù)研究患者。 四、治療不良反應(yīng)的處理四、治療不良反應(yīng)的處理 建議參照中國DLBCL指南中的相關(guān)治療不良反應(yīng)處理原則進(jìn)行處理。 五、療效標(biāo)準(zhǔn)五、療效標(biāo)準(zhǔn) 目前淋巴瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)通常采用1999 年國際工作組發(fā)表的指南和2007 年國際協(xié)調(diào)計(jì)劃修訂后的指南。 1999

15、年版標(biāo)準(zhǔn)是基于CT掃描測量的腫大淋巴結(jié)體積的縮小，以及骨髓涂片和活檢確定的骨髓受浸潤程度。 療效分為CR、不確定的完全緩解（CRu）、PR、穩(wěn)定（SD）、復(fù)發(fā)或進(jìn)展（PD）。 2007 年版標(biāo)準(zhǔn)中加入了FDG-PET/CT,由于PET/CT可以確定殘存腫塊是PR還是CR,因此修訂后的標(biāo)準(zhǔn)取消了CRu,只分為CR、PR、SD、PD。影像學(xué)復(fù)查應(yīng)在化療結(jié)束至少3 周后進(jìn)行。具體療效評價(jià)詳見表3、表4. 六、隨訪六、隨訪 完成所有治療后處于緩解期（CR或PR）的患者，第1 年每23個(gè)月隨訪1 次，第2 年每3 個(gè)月隨訪1 次，之后每6 個(gè)月隨訪1 次。 或根據(jù)臨床指征進(jìn)行隨訪。 隨訪內(nèi)容包括重復(fù)診斷

16、性檢查，根據(jù)臨床情況進(jìn)行的影像學(xué)檢查（取決于病變部位和臨床表現(xiàn)）和體格檢查。 濾泡性淋巴瘤主要治療方案濾泡性淋巴瘤主要治療方案 一、一線治療方案一、一線治療方案 單藥：苯丁酸氮芥片（Chlorambucil）和（或）單藥利妥昔單抗（Rituximab），該方案適合年老、體弱的患者。 R-CHOP方案：利妥昔單抗第1 天，每34 周重復(fù)，8R-6CHOP。該方案為臨床治療濾泡性淋巴瘤患者最常用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。對于年老、心臟功能不佳患者，可采用表阿霉素、吡喃阿霉素或脂質(zhì)體阿霉素代替?zhèn)鹘y(tǒng)的阿霉素。 R-CVP方案：該方案亦為臨床治療濾泡性淋巴瘤患者常用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。比R-CHOP溫和，適合

17、年老、心臟功能欠佳患者。 R-F 方案：利妥昔單抗第1 天；氟達(dá)拉濱第24 天；每28 d 重復(fù)。注意事項(xiàng)：免疫抑制作用比較明顯，患者容易感染。 二、一線治療后鞏固或維持治療二、一線治療后鞏固或維持治療 免疫化療緩解后采用利妥昔單抗維持治療，利妥昔單抗375 mg/m2,每23個(gè)月重復(fù)1 次，共2 年。 注意事項(xiàng)：誘導(dǎo)治療后療效為CR、CRu、PR的患者進(jìn)入維持治療，維持治療期間可能會出現(xiàn)低免疫球蛋白血癥，停用利妥昔單抗后可自行恢復(fù)。 三、二線治療方案三、二線治療方案 1.如果一線治療結(jié)束后有較長的無治療間隙，復(fù)發(fā)后仍可考慮繼續(xù)應(yīng)用原方案。 2. R-FC方案：利妥昔單抗第1 天；氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺第24 天；每28 d 重復(fù)。注意事項(xiàng)：應(yīng)考慮預(yù)防性抗卡氏肺囊蟲病治療。 3. R-F 方案：利妥昔單抗第1 天；氟達(dá)拉濱第24 天；每28 d重復(fù)。 4. 可考慮選用治療DLBCL 的二線方案：如ESHA