上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)可靠性現(xiàn)狀分析及監(jiān)管建議

1、    上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)可靠性現(xiàn)狀分析及監(jiān)管建議    李建平+付秋雁摘 要 目的：對在上海市g(shù)mp（2010年修訂）認證和跟蹤檢查中發(fā)現(xiàn)的藥品生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)據(jù)可靠性缺陷進行匯總分析，并提出監(jiān)管建議。方法：對在2015年12月以來進行的43家次（40家企業(yè)）gmp認證和跟蹤檢查中發(fā)現(xiàn)的藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)可靠性方面存在的缺陷進行歸類分析，其中嚴重缺陷4項、主要缺陷10項、一般缺陷13項。結(jié)果與結(jié)論：多家藥品生產(chǎn)企業(yè)對gmp及其附錄計算機化系統(tǒng)中有關數(shù)據(jù)可靠性方面的條款落實不到位，執(zhí)行有差距。企業(yè)應盡快完善質(zhì)量管理體系，監(jiān)管部門應加大監(jiān)管力度，從而使之達到

2、生產(chǎn)安全、有效的藥品和控制潛在風險的目標。關鍵詞 gmp 數(shù)據(jù)可靠性 監(jiān)管建議：r951 ：c ：1006-1533（2018）03-0010-04analysis of current status of data integrity of pharmaceutical enterprises in shanghai and its supervision suggestionli jianping*， fu qiuyan（shanghai center for drug evaluation and inspection， shanghai 201203， china）abstract o

3、bjective： the defects of data reliability found during gmp （revised in 2010） certification and inspection conducted in shanghai pharmaceutical enterprises were summarized and analyzed， and furthermore some supervision strategies were suggested. methods： these defects were classified and analyzed and

4、 4 critical defects， 10 major defects and 13 minor defects existed in forty enterprises were found. results & conclusion： the provisions written in gmp 2010 and annex of computerized system about data integrity were inadequately implemented in many pharmaceutical enterprises. enterprises should

5、improve their quality management system as soon as possible and nation regulation authorities should strengthen their supervision efforts so that the objective of safe and effective drug manufacturing and the control of potential risk can be achieved.key words gmp； data integrity； supervision sugges

6、tion2011年3月開始實施的gmp（2010年修訂）1由衛(wèi)生部發(fā)布，是每家藥品生產(chǎn)企業(yè)都必須遵守的準則，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。gmp總則第四條和第八章文件管理里的第一百五十九條、第一百六十條、第一百六十一條、第一百六十三條中對藥品生產(chǎn)企業(yè)的記錄、電子數(shù)據(jù)提出了相關要求。國家食品藥品監(jiān)督管理總局后又發(fā)布公告，自2015年12月起實施gmp附錄計算機化系統(tǒng)2，其第四章驗證里的第六條、第七條、第八條、第十四條、第十五條和第十九條對數(shù)據(jù)可靠性作了詳細的規(guī)定。根據(jù)gmp附錄計算機化系統(tǒng)，數(shù)據(jù)可靠性是指

7、數(shù)據(jù)的準確性和可靠性，用于描述存儲的所有數(shù)據(jù)均處于客觀、真實的狀態(tài)。數(shù)據(jù)可靠性是藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理的關鍵要素和基本要求，也是目前各國藥品監(jiān)管部門gmp檢查的重點。2015年12月到2016年5月，上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心共進行了gmp檢查43家次（40家藥品生產(chǎn)企業(yè)），包括gmp認證和跟蹤檢查，涉及原料藥、化學藥品、生物制品和中藥制劑等，劑型包括注射劑、凍干粉針劑、口服固體制劑、口服液體制劑、外用制劑和中藥飲片等。本文分析在檢查中發(fā)現(xiàn)的企業(yè)在數(shù)據(jù)可靠性方面存在的缺陷，并提出相關監(jiān)管建議。1 缺陷情況通過檢查發(fā)現(xiàn)，企業(yè)在質(zhì)量控制崗位基本上都配備了相應的專業(yè)技術(shù)人員并制定了數(shù)據(jù)可靠性

8、方面的管理文件，但部分企業(yè)在實際執(zhí)行中還存在一定的偏離和問題，部分人員的質(zhì)量管理意識和質(zhì)量風險意識有待加強。43家次檢查共發(fā)現(xiàn)存在27項數(shù)據(jù)可靠性相關缺陷，涉及到17家次（15家企業(yè)），存在數(shù)據(jù)可靠性缺陷的企業(yè)比例為37.5%（15/40）、家次率為39.5%（17/43），即1/3強的企業(yè)存在數(shù)據(jù)可靠性缺陷。在27項數(shù)據(jù)可靠性相關缺陷中，嚴重缺陷4項、主要缺陷10項、一般缺陷13項。1.1 嚴重缺陷檢查發(fā)現(xiàn)，個別企業(yè)存在與gmp要求嚴重偏離，有文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實行為的缺陷，如同一樣品不同檢驗圖譜的進樣時間重疊、保存的檢驗圖譜不是原始電子數(shù)據(jù)、多次修改電腦時間；為補做物料的檢驗項目而修改

9、電腦時間，并將一些檢驗不合格的物料放行；部分物料檢驗記錄不真實，有重新謄寫記錄、編造數(shù)據(jù)的跡象；編造潔凈區(qū)壓差監(jiān)測記錄等。endprint1.2 主要缺陷檢查發(fā)現(xiàn)，部分企業(yè)在質(zhì)量控制方面存在與gmp要求偏離較大、可能影響檢驗結(jié)果判斷的缺陷，如重復進樣；試針、挑針；刪除圖譜；選擇性使用數(shù)據(jù)；計算機化系統(tǒng)未設置權(quán)限控制；系統(tǒng)時間顯示不一致，有修改系統(tǒng)時間的跡象；未開通數(shù)據(jù)審計跟蹤功能；未建立計算機化系統(tǒng)電子數(shù)據(jù)管理文件；備份不完整等。1.3 缺陷分析對檢查發(fā)現(xiàn)的27項缺陷進行歸類分析，其中涉及數(shù)據(jù)真實性的缺陷有4項，操作不規(guī)范（包括刪除圖譜、重復進樣和試針、挑針等）的缺陷有7項，計算機化系統(tǒng)管理（

10、包括缺少管理文件、無權(quán)限管理、沒有審計跟蹤等）的缺陷有13項，記錄不規(guī)范（包括修改不規(guī)范、備份不全等）的缺陷有3項。通過分析可以看出，企業(yè)數(shù)據(jù)可靠性缺陷主要集中在計算機化系統(tǒng)管理方面，占總?cè)毕莸慕?0%，提示部分企業(yè)對電子數(shù)據(jù)的管理不到位，沒有達到gmp及其附錄的要求。從檢查結(jié)果來看，多數(shù)企業(yè)存在數(shù)據(jù)可靠性缺陷，有些是人為因素造成的，可能會成為藥品質(zhì)量和安全的隱患。gmp（2010年修訂）實施已經(jīng)5年多了，藥品生產(chǎn)企業(yè)都在努力與其及其附錄靠近，盡管在質(zhì)量管理方面沒有明顯不足，但在細節(jié)上還存在不少漏洞和不完善的地方，亟需企業(yè)通過自查予以整改。企業(yè)應嚴格按照gmp的規(guī)定，做好數(shù)據(jù)可靠性工作，使記錄

11、和電子數(shù)據(jù)真實、可靠、完整，并能及時發(fā)現(xiàn)偏離跡象、有效管控，從而確保生產(chǎn)的藥品安全、可靠。2 監(jiān)管建議2.1 計算機化系統(tǒng)管理隨著計算機化系統(tǒng)在藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量控制、生產(chǎn)管理、倉儲管理等方面的普遍應用，電子數(shù)據(jù)管理顯得越來越必要。計算機化系統(tǒng)管理是質(zhì)量保證體系的重要組成部分，企業(yè)必須高度重視、全員參與，制定計算機化系統(tǒng)管理方法，對計算機化系統(tǒng)進行風險管理和必要的驗證，確保電子數(shù)據(jù)的可靠性。2.2 硬件和軟件配置企業(yè)采用的計算機化系統(tǒng)、包括硬件和軟件都必須能夠滿足生產(chǎn)和檢驗的需要并符合數(shù)據(jù)可靠性的要求，同時建立與gmp相關的計算機化系統(tǒng)清單且一一標明功能。軟件是計算機化系統(tǒng)的重要組成部分，企業(yè)

12、應根據(jù)風險評估結(jié)果對所用軟件進行分級管理。2.3 管理文件制定為了提高企業(yè)數(shù)據(jù)的可靠性，監(jiān)管的重點應放在其是否建立了計算機化系統(tǒng)相關管理文件方面，包括驗證管理、權(quán)限管理、記錄管理、數(shù)據(jù)審計跟蹤、數(shù)據(jù)備份與恢復、軟件分級管理、關鍵數(shù)據(jù)復核、數(shù)據(jù)修改和變更管理、應急方案、系統(tǒng)出現(xiàn)故障或損壞時的處理方案、采用計算機化系統(tǒng)放行的產(chǎn)品管理、電子簽名管理、計算機化系統(tǒng)供應商管理等相關文件。2.4 文件執(zhí)行情況文件制定是基礎，關鍵在于執(zhí)行。監(jiān)管中必須核對企業(yè)是否對計算機化系統(tǒng)進行了驗證、是否修改了系統(tǒng)時間、是否刪除了檢驗圖譜、是否有重復進樣、是否有試針試做、是否有審計跟蹤、是否有數(shù)據(jù)備份、是否有數(shù)據(jù)變更管理

13、等。2.5 對企業(yè)培訓和引導建議繼續(xù)為企業(yè)提供gmp及其相關知識的培訓和引導，因為藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理水平參差不齊，能夠完全達到gmp及其附錄要求的企業(yè)數(shù)量不多。鑒于數(shù)據(jù)可靠性是在新形勢下對質(zhì)量保證工作水平提高提出的新要求，有些企業(yè)有條件局限性，自身很難獲得足夠的學習機會。數(shù)據(jù)可靠性是建立在良好的企業(yè)文化基礎上的，需要全員重視?？梢圆扇∫韵麓胧﹣碚嬉I企業(yè)，如藥監(jiān)部門定期召開檢查情況通報會，將近期檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷反饋給企業(yè)，做到“警鐘長鳴”；通過醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會外聘行業(yè)專家對企業(yè)進行必要的培訓和宣傳；境外檢查員將國外檢查數(shù)據(jù)可靠性的經(jīng)驗、要點與企業(yè)進行分享，以起到舉一反三的作用。2.6 檢查員專

14、項培訓建議對檢查員進行數(shù)據(jù)可靠性檢查的專項培訓，加強理論學習，并組織到企業(yè)現(xiàn)場進行模擬檢查，理論與實踐相結(jié)合，提高檢查員的素質(zhì)和檢查水平，使之能較好地掌握質(zhì)量管理體系檢查的標準，以確保gmp認證工作的質(zhì)量。如條件允許的話，可安排更多的檢查員與歐美藥監(jiān)部門人員進行溝通、交流和相互學習，取長補短。2.7 飛行檢查建議繼續(xù)對藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系進行跟蹤和飛行檢查。目前，一些企業(yè)對數(shù)據(jù)可靠性剛開始重視，相關工作還處于起步階段。進行不定期的跟蹤和飛行檢查可以外力方式有利地推動企業(yè)的質(zhì)量保證體系相關工作，使企業(yè)順應時代發(fā)展的要求而不斷提高質(zhì)量管理意識及其水平。2.8 建立長效監(jiān)管機制需進一步完善藥品

15、監(jiān)管體制，加強監(jiān)管機構(gòu)隊伍和監(jiān)管能力的建設，保證執(zhí)法能力與地方產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平和監(jiān)管需求相適應，提高對藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)可靠性缺陷的發(fā)現(xiàn)和處理能力。要提高對轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督檢查的質(zhì)量，及時發(fā)現(xiàn)問題并采取相應的處理措施。2.9 監(jiān)管要有針對性要根據(jù)藥品生產(chǎn)企業(yè)的實際情況來進行監(jiān)管。藥品生產(chǎn)企業(yè)因企業(yè)文化不同，管理模式有差異、設備配置有區(qū)別，所以不能采用簡單粗暴的統(tǒng)一模式來進行監(jiān)管。如外資企業(yè)可能會配置有審計跟蹤功能的高效液相分析儀，而一些小型的非無菌制劑企業(yè)卻在使用單機版的老設備。在進行g(shù)mp檢查時，必須充分考慮到國情和企業(yè)現(xiàn)狀，并根據(jù)最終產(chǎn)品的特性來作有的放矢、有針對性的檢查。3 結(jié)語目前，世

16、界各國越來越重視數(shù)據(jù)可靠性問題，電子數(shù)據(jù)與記錄已成為gmp檢查的重點。1997年8月，美國頒布了電子記錄與電子簽名法規(guī)（聯(lián)邦法規(guī)21第11部分），這是電子數(shù)據(jù)管理的第一項法規(guī)。2015年初，英國藥品和保健產(chǎn)品管理局制定了有關數(shù)據(jù)可靠性的行業(yè)指南3，闡明數(shù)據(jù)具有5個要素，即可追溯的、清晰的、同步的、原始的、準確的。2016年4月，美國fda發(fā)布了數(shù)據(jù)完整性和gmp合規(guī)性的指南草案4，澄清了什么是數(shù)據(jù)可靠性、元數(shù)據(jù)、審計跟蹤。2016年5月，世界衛(wèi)生組織也發(fā)布了數(shù)據(jù)可靠性指南5，其中明確指出數(shù)據(jù)的生命周期包括數(shù)據(jù)的產(chǎn)生和獲取、數(shù)據(jù)傳輸、數(shù)據(jù)處理、數(shù)據(jù)審核、數(shù)據(jù)報告（包括無效的和非典型數(shù)據(jù)的處理）、

17、數(shù)據(jù)保存和歸檔、數(shù)據(jù)銷毀。endprint藥品的生命周期從臨床前研究、臨床試驗、生產(chǎn)制造、上市流通一直到藥品退市。數(shù)據(jù)可靠性在藥品質(zhì)量管理體系中是基本要求，具有保證藥品質(zhì)量的作用。計算機化系統(tǒng)管理是質(zhì)量管理的重要組成部分，企業(yè)需配置合適的硬件和軟件。通過監(jiān)管雙方即企業(yè)主動、積極的行為和檢查員專業(yè)化素質(zhì)的提高，達到持續(xù)、有效地改進質(zhì)量管理體系和控制風險的目的，促進企業(yè)良性、健康發(fā)展。鑒于目前gmp認證權(quán)限已下放到省局，為避免各省局在實際監(jiān)管中的尺度把握不同，建議國家盡快出臺數(shù)據(jù)可靠性、計算機化系統(tǒng)驗證方面的相關指南，便于藥品生產(chǎn)企業(yè)實際執(zhí)行，同時也有利于各省局的監(jiān)管操作。本文分析的缺陷在于僅分析

18、了2015年12月以來對上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)的gmp認證和跟蹤檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷，尚不能全面反映藥品生產(chǎn)企業(yè)的實際情況。相信通過數(shù)據(jù)可靠性工作的深入開展，隨著企業(yè)高度重視、相關設備和專業(yè)人員的及時配備和到位，企業(yè)的gmp管理水平必會取得長足的進步。數(shù)據(jù)可靠性是質(zhì)量管理的基石，應保證在數(shù)據(jù)的生命周期內(nèi)所有數(shù)據(jù)的完整性、一致性和準確性。期待通過企業(yè)和監(jiān)管部門雙方的共同努力，達到確保藥品質(zhì)量安全、有效的目的。參考文獻1 中華人民共和國衛(wèi)生部. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）（衛(wèi)生部令第79號）eb/ol. （2011-01-17） 2017-11-13. http：/2 食品藥品監(jiān)管總局. 國家

19、食品藥品監(jiān)督管理總局關于發(fā)布藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）計算機化系統(tǒng)和確認與驗證兩個附錄的公告（2015年第54號）eb/ol. （2015-05-26） 2017-11-13. http：/ ws01/cl0087/120500.html.3 medicines and healthcare products regulatory agency. mhra gmp data integrity definitions and guidance for industry （march 2015） eb/ol. （2015-03-13） 2017-11-13. https：/.uk/government/uploads/system/uploads/ attachment_data/file/4