微環(huán)境調(diào)控腫瘤代謝的研究

1、微環(huán)境調(diào)控腫瘤代謝的研究尹淼 李金濤 王義平 雷群英 復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所和生物醫(yī)學(xué)研究院腫 瘤代謝實(shí)驗(yàn)室摘要：20世紀(jì)20年代，奧托瓦博格首次發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在正常氧的情況下優(yōu)先利用糖 酵解的現(xiàn)象近一個(gè)世紀(jì)以來(lái)，細(xì)胞代謝在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用引起了廣泛的 關(guān)注其基本機(jī)制是腫瘤細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)廣乏的環(huán)境中通過(guò)劫持、重塑不同的細(xì)胞代 謝途徑，包括合成和分解途徑，從而為其牛存和增殖提供牛物大分子原料;而這 些代謝途徑改變和代謝物的變化通過(guò)轉(zhuǎn)錄、表觀、翻譯和翻譯后修飾等不同機(jī)制 來(lái)調(diào)控細(xì)胞的生命活動(dòng)，從而在腫瘤發(fā)生發(fā)展屮起著至關(guān)重要的作用因此，代 謝異常是腫瘤的十大特征之一近年來(lái)，隨著對(duì)癌基因和抑癌基因

2、的突變以及齊 類生長(zhǎng)因子和下游信號(hào)通路的深入研究，特別是近十年對(duì)腫瘤細(xì)胞所處的微環(huán) 境在腫瘤發(fā)牛發(fā)展中的關(guān)鍵作用不斷闡明，人們逐步認(rèn)識(shí)到腫瘤細(xì)胞和其所處 微環(huán)境的相互作用對(duì)腫瘤代謝的重塑產(chǎn)生重要的影響，因此揭示微環(huán)境對(duì)腫瘤 細(xì)胞代謝的調(diào)控機(jī)制，將為腫瘤的診斷和治療提供新的靶點(diǎn)和合理化治療方案， 從而提高腫瘤病人的生存率及其生活質(zhì)量.關(guān)鍵詞：腫瘤代謝;糖酵解;癌基因抑癌基因;腫瘤微環(huán)境; 作者簡(jiǎn)介：尹淼，e-mail : miaoyinfudan. edu. on 作者簡(jiǎn)介：雷群英，e-mail:qlcifudan. edu. cn 收稿日期：2017-06-30基金：國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃(20

3、15cb910400)regulatory role of cancermicroenvironment in cancermetabolismyin miao li jintao wang yi-ping lei qunyingcancer institute, fudan university cancerhospital and cancer metabolism laboratory,institutes of biomedical sciences, fudanuniversity;abstract：cell metabolism has been widely studied in

4、 cancer development since otto warburg's description of overwhelmed glycolysis in cancer cells in the 1920s. accumulated evidenee demonstrates that cancer cel 1s upon hypoxia and nutrient strcss could hijack and reprogram variously metabolic pathways, including anabolism and catabolism, to produ

5、ce essential precursors for biomass synthesis to sustain cell survival and proliferation. in addition, metabolic alterations control cellular events at mul tiple levels such as transcription, epi genetics, translation and posttremslational modification，eventually play an essential role during cancer

6、 initiation and progression. therefore, dysregulation of cancer metabolism has been generally recognized as one of the ten hallmarks of cancer. during last three decades, especially in the recent decade, studies on oncogenes, tumor suppressors, growth factor-associated signeiling pathways, and cance

7、r microcnvironmcnt，which sequentially take center stage of cancer biology research, reveal that the cancer metabolism is regulated by reciprocal interaction between cancer cells and surrounding microenvironment. elucidating the function and mechanism of cancer microenvironment-mediated metabolism re

8、programming wi11 provide potcritial biomarkers and thcrapcutic targcts and fundamentally improve diagnosis and prognosis of cancer patients.keyword：cancer metabolism; glycolysis; oncogene; tumor suppressor gene; cancer microenvironment;received： 2017-06-30在生命漫長(zhǎng)進(jìn)化過(guò)程中，細(xì)胞不斷演化發(fā)展出復(fù)雜的代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)以適應(yīng) 各種生理狀態(tài)腫瘤細(xì)

9、胞通過(guò)細(xì)胞代謝的系統(tǒng)重編程提供其界常增殖的原料這 些代謝的變化涉及到細(xì)胞分裂所需能量的產(chǎn)牛，細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的調(diào)控， 以及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝取后的分解與合成，進(jìn)而改變細(xì)胞內(nèi)外代謝物的流量，并重新 分配到相應(yīng)的代謝途徑中，從而滿足維持細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化表型的需求近年來(lái)，對(duì) 腫瘤生物學(xué)的深入研究也極大地拓展了我們對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)，腫瘤的發(fā)生發(fā)展受 到癌基因、抑癌基因的突變以及各類生長(zhǎng)因子和下游信號(hào)通路的調(diào)控此外，腫 瘤并非由均一化的腫瘤細(xì)胞組成恰恰相反，腫瘤是一種由不同細(xì)胞類型和細(xì)胞 外基質(zhì)分子以及非均一化的腫瘤細(xì)胞共同構(gòu)成的復(fù)雜組織本文將對(duì)腫瘤微環(huán)境 和細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)對(duì)腫瘤代謝的調(diào)控新進(jìn)展進(jìn)行綜述.1腫瘤的代謝重

10、塑腫瘤細(xì)胞生存于一種壓力應(yīng)激環(huán)境，各種重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖、谷氨酰胺、氧 等處于動(dòng)態(tài)變化因此其主要生物大分子包括多糖、蛋白質(zhì)、脂類、核酸合成以 及能量和nadph的產(chǎn)牛都會(huì)發(fā)牛改變以適應(yīng)其牛存和增殖的需要（圖1）1. 1糖酵解與“warburg效應(yīng)”奧托瓦博格等m最早在試驗(yàn)中觀察到，在體外培養(yǎng)環(huán)境中存在充分的葡萄糖 和氧含量時(shí)，腫瘤組織可以大量攝取葡萄糖.但有趣的是，腫瘤細(xì)胞通過(guò)糖酵解 產(chǎn)生的丙酮酸并沒(méi)有和線粒體內(nèi)的三竣酸循環(huán)（tca cycle）耦聯(lián)，而是轉(zhuǎn)化成 乳酸早期研究認(rèn)為造成這種腫瘤代謝轉(zhuǎn)化現(xiàn)象的原因是線粒體呼吸功能損傷 及1 但后續(xù)的研究顯示由線粒體功能障礙引發(fā)的腫瘤并不常見，而且

11、線粒體的 氧化磷酸化功能對(duì)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化是不可或缺的31 也有研究認(rèn)為在腫瘤發(fā) 生早期血供不足造成缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞通過(guò)糖酵解快速產(chǎn)生atp并生成 乳酸促進(jìn)腫瘤發(fā)展回最近十余年的研究提示腫瘤細(xì)胞需要合成大量生物大分 子如核酸、蛋白質(zhì)、脂類等滿足其生長(zhǎng)和增殖的需求葡萄糖通過(guò)糖酵解轉(zhuǎn)化成 乳酸的過(guò)程中，不同分支途徑可以產(chǎn)牛豐富的前體物滿足腫瘤細(xì)胞合成牛物大 分子的需求7-8如6-磷酸葡萄糖可以通過(guò)磷酸戊糖途徑生成5-磷酸核酮糖和 nadpi1分別維持核糖核酸和脂類的合成，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)磷酸戊糖途徑在腫瘤 發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用9-10糖酵解途徑產(chǎn)生的6-磷酸果糖通過(guò)接受谷氨 酰胺的氨基生成6-

12、磷酸葡糖胺，進(jìn)而經(jīng)己糖胺生物途徑合成乙酰己糖胺參耳細(xì) 胞內(nèi)廣泛的糖基化反應(yīng)，如糖蛋白修飾和細(xì)胞外基質(zhì)分子合成值得注意的是， 腫瘤細(xì)胞中0-（連接）-n-乙酰葡糖胺（o-glc nac）糖基化修飾增強(qiáng)，提示糖 基化修飾是腫瘤細(xì)胞感知細(xì)胞內(nèi)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、調(diào)控關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并重塑代謝的重要 方式11 此外,腫瘤細(xì)胞中1, 6二磷酸果糖裂解產(chǎn)生的磷酸二疑丙酮發(fā)生酰基 化后轉(zhuǎn)化為三磷酸廿油，為細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的合成提供磷脂原料12-13.而糖酵解 途徑中的磷酸二梵丙酮繼續(xù)催化牛成的3-磷酸甘油酸在磷酸甘油酸脫氫酶作用 下進(jìn)入絲氨酸合成途徑近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)磷酸甘油酸脫氫酶促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖 并且在多種腫瘤屮發(fā)生基因擴(kuò)1

13、4-15,特別是磷酸甘油酸脫氫酶介導(dǎo)的絲氨 酸代謝進(jìn)一步通過(guò)參與一碳代謝在腫瘤發(fā)展中發(fā)揮重要作用（后文詳述）乳酸t(yī)t|mcts葡萄糖_ g 葡萄糖t ：pi3pa己糖胺途徑.-«» a 乙糖酵解途徑t三磷酸甘油酸j活性氧類物質(zhì)、 乙酰輔酶a# 1四氫葉酸、脂乳酸丙酮酸檸檬酸i乙酬三竣酸循環(huán)、or酮戊二酸檸檬酸絲氨酸'7tt7 m 旨 itt1 生 11fig. 1 metabolic reprogramming of cancer cells 圖 1 腫瘤細(xì)胞代謝通路的重 塑下載原圖 腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的異常改變調(diào)控葡萄糖、氨基酸、一碳單位、脂類相關(guān)代謝 通路，維持

14、腫瘤細(xì)胞生存和増殖，如提供生物大分子合成所需的前體物 等.gluts:葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白;mcts:單竣酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白;slcs:谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白.腫瘤發(fā)生過(guò)程中癌基因和抑癌基因的突變導(dǎo)致各類生長(zhǎng)因子調(diào)控的細(xì)胞信號(hào)通 路異?；罨@些活化的信號(hào)通路不僅提供促進(jìn)腫瘤細(xì)胞牛存和增殖的信號(hào)， 而口廣泛調(diào)控細(xì)胞代謝網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展.磷脂酰肌醇3-激酶(pi3ks) 信號(hào)通路是調(diào)控糖酵解的主要信號(hào)通路在多種腫瘤屮抑癌基因pten發(fā)生突變 失活，導(dǎo)致pi3k信號(hào)通路活化，進(jìn)而激活下游蛋口激酶akt分子磷酸化糖酵解 途徑的多種關(guān)鍵酶，活化的p13k-akt信號(hào)通路述可以促進(jìn)細(xì)胞膜表面葡萄糖轉(zhuǎn) 運(yùn)蛋白的表達(dá)，

15、共同促進(jìn)糖酵解世1雷帕霉素靶蛋白(m tor)是一種絲/蘇氨 酸蛋白激酶，與不同分子組成兩類復(fù)合體m torc1和mt0rc2,受到不同信號(hào)通 路的調(diào)節(jié).m torc1可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)蛋h質(zhì)、脂類和核背酸的合成，并口能夠促進(jìn) 磷酸戊糖途徑和轉(zhuǎn)錄因子ilifla的翻譯，進(jìn)而上調(diào)多個(gè)糖酵解關(guān)鍵酶的表達(dá)， 是協(xié)調(diào)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路和代謝的關(guān)鍵分子.p13-akt信號(hào)通路能夠抑制m tor的 抑制分子結(jié)節(jié)性硬化分子2 (tsc2)激活m torc1,促進(jìn)糖酵解曲.其他的生長(zhǎng) 因子信號(hào)通路，如ras和src生長(zhǎng)信號(hào)可促進(jìn)膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)錄18.1. 2氨基酸代謝氨基酸是生物合成過(guò)程的碳源和氮源，廣泛參與蛋白

16、質(zhì)、核酸、脂類等大分子合 成，以及谷胱甘肽、葡萄糖胺、多胺等分子的生成為滿足腫瘤細(xì)胞的生存和增 殖，多種氨基酸的代謝也處于失調(diào)狀態(tài)，并在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用.谷氨酰胺是除葡萄糖外另一種被腫瘤細(xì)胞大量攝取的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行體外細(xì)胞培 養(yǎng)吋，谷氨酰胺的濃度是其他氨基酸濃度的10倍以上.因此，細(xì)胞的存活和快 速增殖存在“谷氨酰胺依賴”，以滿足其生物合成和能量需求攝入細(xì)胞內(nèi)的谷 氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸后被催化生成a -酮戊二酸(a-kg)進(jìn)入三竣酸循環(huán)提供 碳源，不僅可用于產(chǎn)生atp以滿足能量需求，還可轉(zhuǎn)變?yōu)闄幟仕岵⑥D(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞 質(zhì)中牛成乙酰輔酶a,為脂肪酸和膽固醇合成提供前體物質(zhì)曲抑制谷氨酰胺 代謝可降

17、低線粒體呼吸和還原力生成，進(jìn)而增強(qiáng)胰腺癌等腫瘤細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激 的皺感性并抑制細(xì)胞增殖型1谷氨酰胺還可在細(xì)胞內(nèi)多種轉(zhuǎn)氨酶作用下提供氨 基，參與非必需氨基酸包括丙氨酸、天冬氨酸、絲氨酸等的合成此外，谷氨酰 胺可為卩票吟和卩密噪等核營(yíng)的合成提供氮源曲.研究還顯示谷氨酰胺具有其他重 要牛物學(xué)功能，如調(diào)控細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)、細(xì)胞自噬、糖胺合成、表觀遺傳等 21.值得注意的是,研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺、亮氨酸和精氨酸等氨基酸的濃 度可以被特定感受器m t0rc1感知，進(jìn)而產(chǎn)生更廣泛的調(diào)控作用17myc信號(hào) 通路可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和線粒體內(nèi)谷氨酰胺代謝酶，包括多 種核昔酸合成酶的表達(dá)進(jìn)而調(diào)控谷氨

18、酰胺的代謝22-23近年來(lái)其他氨基酸代謝在不同腫瘤中的作用也被不斷闡明如必需氨基酸中的支 鏈氨基酸(亮氨酸、纟頡氨酸和異亮氨酸)和相關(guān)代謝酶支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶可促進(jìn) 神經(jīng)膠質(zhì)瘤、帥癌、胰腺癌和慢性粒細(xì)胞白血病的發(fā)生發(fā)展吐遲11. 3 一碳代謝 絲氨酸由于在細(xì)胞內(nèi)參與一碳循環(huán)(又稱葉酸循環(huán))，因此在腫瘤代謝中處于 非常重要的地位細(xì)胞可以通過(guò)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝入絲氨酸，也可利用前述糖酵解的 中間產(chǎn)物3-磷酸甘油酸和谷氨酸在細(xì)胞內(nèi)從頭合成絲氨酸作為主要的一碳單 位供體，由絲氨酸疑甲基轉(zhuǎn)移酶催化生成亞甲基四氫葉酸和甘氨酸參與葉酸在 線粒體和胞質(zhì)屮循環(huán)28此外，甘氨酸也可通過(guò)酶催化提供一碳單位生成亞甲 基四氫葉

19、酸亞甲基四氫葉酸在線粒體屮經(jīng)歷一系列氧化反應(yīng)生成甲叉亞甲基四 氫葉酸、甲酸四氫葉酸等甲酸四氫葉酸可參與線粒體內(nèi)t rna的甲酰化，更多 的則轉(zhuǎn)化為甲酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)中，重新催化還原生成攜帶一碳的四氫葉酸類物 質(zhì)，參與瞟吟和u密噪的合成29-30胞質(zhì)中的一碳四氫葉酸類物質(zhì)還能夠?qū)⒓?基轉(zhuǎn)移到同型半胱氨酸，通過(guò)甲硫氨酸循環(huán)生成s-腺井酰甲硫氨酸，從而廣泛 參與細(xì)胞內(nèi)甲基化反應(yīng)，如組蛋口甲基化和dna甲基化因此，細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)代 謝對(duì)表觀遺傳調(diào)控發(fā)揮重要作用聞特別值得注意的是，攜帶一碳的四氫葉酸 類物質(zhì)在線粒體氧化過(guò)程中產(chǎn)生大量的nadph維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)國(guó)近 年來(lái)的研究結(jié)果顯示在腫瘤中絲氨酸和一

20、碳代謝發(fā)牛顯著變化在腫瘤病人中絲 氨酸代謝途徑和一碳代謝中的一些關(guān)鍵酶編碼基因(如磷酸甘油酸脫氫酶和亞 甲基四氫葉酸脫氫酶2)發(fā)生擴(kuò)增，并且和病人生存期降低顯著相關(guān)14-15, 33此外，我們的研究也發(fā)現(xiàn)與一碳代謝相藕聯(lián)的甲硫氨酸循環(huán)的關(guān)鍵 酶，甲硫氨酸腺苜轉(zhuǎn)移酶ii a (mat ii a )受到乙酰化修飾后發(fā)生降解，而在 肝癌組織中其乙酰化水平下降而且葉酸可以抑制mat ii a乙?；龠M(jìn)肝癌細(xì)胞 增殖29.進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)myc和kras信號(hào)通路可分別調(diào)控絲氨酸和一碳代謝通 路關(guān)鍵酶的表達(dá)，影響腫瘤細(xì)胞中的一碳代謝341. 4脂代謝正常生理?xiàng)l件下脂類合成代謝主要在肝臟、脂肪和哺乳期的乳腺組

21、織中進(jìn)行，為 機(jī)體組織細(xì)胞提供能量和參與細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)合成，維持細(xì)胞完整性和介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)35腫瘤中脂肪酸和膽固醇合成途徑處于活化狀態(tài)包括乙酰-co a竣化酶 (acc)、脂肪酸合成酶(fasn)、atp檸檬酸裂解酶(acly)等代謝酶在多種腫 瘤中表達(dá)升高妙空1拉曼光譜測(cè)定顯示腫瘤細(xì)胞中的脂肪酸和膽固醇組成的 脂滴含量顯著高于正常細(xì)胞國(guó)深入研究顯示蛋白質(zhì)分子的乙?；揎椏梢种?acly通過(guò)泛素化系統(tǒng)降解，促進(jìn)腫瘤牛長(zhǎng)函1有趣的是，在缺氧等應(yīng)激情況 下，葡萄糖來(lái)源的乙酰輔酶a減少，腫瘤細(xì)胞可以利用乙酸作為替代碳源生成 乙酰輔酶a,進(jìn)而促進(jìn)脂類合成40-41最新研究發(fā)現(xiàn),高轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞屮 涉及脂質(zhì)

22、的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)，脂質(zhì)的合成和細(xì)胞內(nèi)分布，以及脂肪酸的氧化等相關(guān) 的基因高表達(dá)，特別是細(xì)胞膜上脂肪酸受體cd36表達(dá)升高，而且抑制cd36分子 的功能可以顯著抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移回1.轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白家族 (srebps)負(fù)責(zé)調(diào)控的靶基因編碼包括膽固醇代謝通路的分子，如低密度脂蛋白 受體分子43pi3k-akt信號(hào)通路也可以通過(guò)活化m t0rc1促進(jìn)srebp的靶基因 轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控腫瘤細(xì)胞內(nèi)脂代謝351. 5細(xì)胞能量感受與代謝細(xì)胞內(nèi)存在能量感受分子感知細(xì)胞在不同營(yíng)養(yǎng)環(huán)境中的能量需求研究發(fā)現(xiàn)腺昔 酸活化蛋白激酶(ampk)可以與腺嚓吟核昔酸相互作用，對(duì)細(xì)胞內(nèi)能量感受和 調(diào)控起關(guān)鍵作用當(dāng)細(xì)胞處

23、于缺乏能量狀態(tài)，即amp/adp濃度相對(duì)與atp濃度升 高時(shí)，amp可以與抑癌基因lkb1協(xié)同作用磷酸化激活ampk,活化的ampk促進(jìn)分 解代謝產(chǎn)生atp,如增強(qiáng)細(xì)胞葡萄糖攝入、糖酵解、脂肪酸氧化及自噬等，并相 應(yīng)地抑制消耗atp的牛理過(guò)程，如細(xì)胞運(yùn)動(dòng)以及細(xì)胞牛長(zhǎng)、增殖所需的物質(zhì)合成 代謝因lit, ampk是平衡細(xì)胞內(nèi)合成代謝和分解代謝的檢查點(diǎn)44-45在腫瘤中 常見有ampk途徑的改變，其活化和抑制更多地依賴所在腫瘤細(xì)胞屮激活的上游 信號(hào)通路如在很多腫瘤中發(fā)現(xiàn)lkb1突變與ampk途徑受到抑制46m tor是細(xì) 胞內(nèi)的另一個(gè)重要的能量感受系統(tǒng)如前所述，m torc1受到pi3k-akt信

24、號(hào)通路 調(diào)節(jié)感受細(xì)胞內(nèi)多種氨基酸濃度的改變，進(jìn)而調(diào)節(jié)自噬等生物學(xué)過(guò)程研究還顯 示ampk也可以通過(guò)磷酸化raptor抑制m torc1的活性47.此外，依賴于nad 的去乙酰化酶sirtuin是細(xì)胞感受氧化還原狀態(tài)，調(diào)控蒂代謝重要蛋白 48-492腫瘤微環(huán)境長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)腫瘤的研究集中于腫瘤細(xì)胞自身除腫瘤細(xì)胞外，腫瘤組織中還存 在有大量的基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)分子(ecms)、各種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子等信 號(hào)分子，以及細(xì)胞生長(zhǎng)所需營(yíng)養(yǎng)物和分泌到細(xì)胞外的各類代謝產(chǎn)物等這些腫瘤 細(xì)胞外的細(xì)胞和分子共同構(gòu)成了維持腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò) 程中起著重要的作用(圖2).w-一適fig.2 meta

25、bolie reprogramming of cancer microenvironment and reciprocal interactions between cancer cells and stromal cells 圖 2 腫瘤微環(huán)境中腫 瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的代謝變化和相互作用下載原圖腫瘤微環(huán)境屮，基質(zhì)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫炎癥細(xì)胞等） 和腫瘤細(xì)胞相互作用，釋放代謝物等調(diào)控因子至微環(huán)境影響腫瘤細(xì)胞的代謝， 促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展.2.1腫瘤微環(huán)境的基質(zhì)細(xì)胞在實(shí)體腫瘤組織中，存在于腫瘤細(xì)胞周圍基質(zhì)中的細(xì)胞類型依據(jù)其組織來(lái)源可 分為免疫細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞免疫細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞

26、、中性粒細(xì)胞、白然殺傷（nk） 細(xì)胞以及t淋巴細(xì)胞間充質(zhì)細(xì)胞則由成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和 周細(xì)胞組成畫這些基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞通過(guò)旁分泌或細(xì)胞-細(xì)胞間的直接作 用，改變各類細(xì)胞的代謝，抑制免疫細(xì)胞的免疫識(shí)別監(jiān)視功能和抗腫瘤作用， 促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)的慢性炎癥樣反應(yīng)，影響腫瘤內(nèi)血管形成進(jìn)一步，這些基質(zhì)細(xì) 胞特別是成纖維細(xì)胞的改變還能重構(gòu)腫瘤三維基質(zhì)環(huán)境.以上這些腫瘤微環(huán)境的 變化都可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移502. 2腫瘤微環(huán)境的ecms和理化特征腫瘤組織中除了細(xì)胞成份外，存在大量ecm分子，包括膠原蛋白、纖連蛋白、層 黏連蛋白、肌腱蛋白c等這些分子相互交聯(lián)構(gòu)成了維持腫瘤三維形態(tài)

27、的基質(zhì) 51.它們不僅維持基質(zhì)機(jī)械張力，還可以通過(guò)細(xì)胞膜表面受體整合素和細(xì)胞進(jìn) 行通訊在腫瘤屮這些ecm分子分泌增加并且被各種蛋口酶作用造成腫瘤三維結(jié) 構(gòu)重構(gòu)，如細(xì)胞外基質(zhì)碩度增強(qiáng)星1 有趣的是，細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附對(duì)細(xì) 胞代謝也有重要作用當(dāng)細(xì)胞失去細(xì)胞外基質(zhì)黏附可以抑制糖代謝和線粒體呼吸 功能，造成細(xì)胞合成能量減少，細(xì)胞內(nèi)活性氧增加3細(xì)胞包括腫瘤細(xì)胞和基 質(zhì)細(xì)胞分泌到胞外的蛋白除了上述維持三維結(jié)構(gòu)的分子，還有大量的生長(zhǎng)因子、 細(xì)胞因子、趨化因子等，這些因子都可與細(xì)胞膜表面受體結(jié)合激活細(xì)胞內(nèi)下游信 號(hào)通路調(diào)控包括代謝在內(nèi)的各種細(xì)胞生物學(xué)行為，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展此外，由于腫 瘤內(nèi)血管的不完整性造成的

28、功能缺陷以及腫瘤細(xì)胞的快速增殖和糖酵解反應(yīng)增 強(qiáng)產(chǎn)牛大量乳酸和其他代謝產(chǎn)物，造成腫瘤內(nèi)部氧分和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)不足，p h 值下降因此機(jī)械硬度增強(qiáng)，低氧和代謝物蓄積是腫瘤微環(huán)境重要的理化性質(zhì)改 變512.3腫瘤細(xì)胞對(duì)腫瘤微環(huán)境代謝壓力的適應(yīng)性生理環(huán)境下，組織器官中的細(xì)胞可調(diào)節(jié)代謝活動(dòng)以適應(yīng)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的刺激， 從而維護(hù)組織器官的穩(wěn)態(tài)腫瘤發(fā)牛發(fā)展的過(guò)程中，由于腫瘤細(xì)胞內(nèi)的驅(qū)動(dòng)基因 突變以及微環(huán)境的異常變化，對(duì)腫瘤細(xì)胞形成持續(xù)的代謝壓力，腫瘤細(xì)胞可發(fā) 生代謝重塑利用不同營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)提供生物合成原料，以適應(yīng)腫瘤不同發(fā)展階段面 臨的微環(huán)境壓力應(yīng)激，維持腫瘤細(xì)胞的生存.缺氧誘導(dǎo)因子1, 2 (hif-1, 2)

29、是b亞基和不同的a亞基組成的轉(zhuǎn)錄因子，也 是由細(xì)胞應(yīng)對(duì)低氧的主要分子在正常牛理情況下，hif被vhl介導(dǎo)通過(guò)泛素化 途徑降解54.但在低氧吋，hif分子在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定性增強(qiáng).htf-1可以促進(jìn)葡萄 糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋口和糖酵解通路屮多個(gè)代謝酶的基因表達(dá)，促進(jìn)糖酵解，如通過(guò)促進(jìn) 丙酮酸脫氫酶激酶1 (pdk1)表達(dá)抑制丙酮酸脫氫酶，并上調(diào)乳酸脫氫酶a (ldha)和乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白mct4基因表達(dá)，從而抑制丙酮酸進(jìn)入線粒體參加tca 循環(huán)，降低細(xì)胞耗氧量55.此外,腫瘤中高表達(dá)的低酶活性的m2型丙酮酸激 酶可以和hif-1相互作用進(jìn)而通過(guò)hif-1促進(jìn)自身基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)畫不同腫瘤 中癌基因相關(guān)信號(hào)通路(如pi3k

30、-akt)活化、抑癌基因(lkb、vhl、琥珀酸脫 氫酶和延胡索酸水合酶)的突變等都可以激活h1f-1.細(xì)胞代謝中消耗氧分子的氧化還原反應(yīng)以及電子傳遞鏈會(huì)產(chǎn)生活性氧物質(zhì) (ros),如超氧化物、過(guò)氧化氫等它們可以和蛋白質(zhì)、脂類、核酸等大分子物 質(zhì)反應(yīng)，從而損傷這些大分子的生物學(xué)功能.缺氧或kras獲得突變等因素都可 以造成腫瘤細(xì)胞內(nèi)ros水平升高細(xì)胞內(nèi)ros水平的適度提高可以活化促癌信號(hào) 通路，如ros和磷酸化酶反應(yīng)活化mapk和akt信號(hào)通路57.然而水平進(jìn)一步升 高時(shí)，ros可以造成dna損傷，影響基因組穩(wěn)定性，誘導(dǎo)基因突變.當(dāng)細(xì)胞內(nèi)ros 濃度過(guò)高時(shí)會(huì)產(chǎn)牛細(xì)胞毒性效應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡因此腫瘤

31、細(xì)胞會(huì)利用抗氧化系統(tǒng) 清除過(guò)高濃度的ros,適應(yīng)微環(huán)境中的氧化應(yīng)激壓力促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展.如糖 酵解的磷酸戊糖途徑產(chǎn)生的nadpi1是細(xì)胞內(nèi)重要的還原劑，nadpii通過(guò)谷胱甘肽 和硫氧還蛋白途徑清除細(xì)胞內(nèi)r0se57,此外，氧化應(yīng)激壓力下還可以通過(guò)穩(wěn)定 細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子nrf2分子激活下游靶基因發(fā)揮抗氧化作用壓1正常代謝反應(yīng)中，異檸檬酸脫氫酶1, 2 (idh1/2)催化底物生成a-kg.有趣的 是，研究發(fā)現(xiàn)，idh1/2在多種腫瘤中發(fā)牛突變，并伴隨代謝物2-徑基戊二酸 (2-hg)濃度增高59-60,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生突變的tdh1/2獲得了新的酶 活，催化異檸檬酸生成2-1ige60-6

32、1. 2-i1g是一個(gè)重要的表觀遺傳調(diào)控因子，可 以抑制去甲基化酶，影響dna和組蛋白甲基化在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用 62.基于此，2-hg被認(rèn)為是一種致癌代謝物.糖酵解產(chǎn)牛的丙酮酸在乳酸脫氫酶(ldh)作用下轉(zhuǎn)化為乳酸，后者可以通過(guò)細(xì) 胞膜受體單竣酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋h (mct1-4)分泌到細(xì)胞外或被細(xì)胞攝入.不同腫瘤 細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞z間均可發(fā)生乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)，以滿足腫瘤細(xì)胞能量代 謝需求乳酸甚至作為細(xì)胞信號(hào)分子調(diào)控基質(zhì)細(xì)胞，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要 作用63. ldha在低氧狀態(tài)下也可以獲得新的活性，催化2-hg的牛成64.腫瘤細(xì)胞通過(guò)代謝重編程適應(yīng)微環(huán)境的各種壓力應(yīng)激，包括對(duì)抗腫瘤藥物

33、產(chǎn)牛 耐藥性糖酵解途徑中的代謝酶能促進(jìn)腫瘤的耐藥性如ldh有兩種亞型ldh-a, b.前者具有更高酶活性，在腫瘤屮高表達(dá)，在腫瘤發(fā)生發(fā)展屮發(fā)揮重要作用 65,在對(duì)紫杉醇耐藥的乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)ldh-a表達(dá)升高，抑制ldh-a可顯著 增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的藥物敏感性葩此外，脂類代謝的酶fasn能促進(jìn) 聚adp-核糖聚合酶1 (parp-1)基因表達(dá)，增強(qiáng)dma修復(fù)，伴有fasn高表達(dá)的 乳腺和胰腺導(dǎo)管腺癌病人易對(duì)引起dm損傷的抗腫瘤藥阿霉素和米托蔥醍產(chǎn)生 耐藥673腫瘤干細(xì)胞代謝腫瘤組織中的腫瘤細(xì)胞具有非均一性，不同細(xì)胞克隆的功能和牛物學(xué)行為都有 差異其中的一類腫瘤細(xì)胞亞群，具有正常組織干細(xì)胞

34、的干性，保持自我更新和 多向分化的潛能，這類腫瘤細(xì)胞被稱為腫瘤干細(xì)胞這些細(xì)胞生長(zhǎng)緩慢易轉(zhuǎn)移， 并且容易產(chǎn)生耐藥，引起腫瘤復(fù)發(fā)68.正常干細(xì)胞和相對(duì)應(yīng)的分化細(xì)胞的代謝 不同，代謝重編程甚至是造成細(xì)胞干性的關(guān)鍵因素凹1 腫瘤干細(xì)胞代謝也具有 自身特點(diǎn).目前不同腫瘤組織中的干細(xì)胞可以被不同的干細(xì)胞標(biāo)記物鑒定，如乳 腺腫瘤干細(xì)胞具有cd44cd24;胰腺癌干細(xì)胞有cd133;而肺癌干細(xì)胞和肝癌干細(xì) 胞分別表達(dá)sp或cd 133和cd49f68.值得注意的是，腫瘤干細(xì)胞代謝改變也存 在差異如在乳腺癌中，果糖-1, 6-二磷酸酶（fbp1）的基因表達(dá)受到啟動(dòng)子甲 基化抑制，引起腫瘤細(xì)胞葡萄糖攝入和糖酵解增

35、強(qiáng)，并抑制氧化磷酸化，降低 細(xì)胞耗氧量這種代謝變化造成腫瘤細(xì)胞獲得干性辺1相反的，cd 133胰腺導(dǎo)管 腺癌干細(xì)胞中氧化磷酸化增強(qiáng)，糖酵解被抑制細(xì)胞對(duì)線粒體抑制劑敏感 更有研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞標(biāo)記物nanog nj以激活脂肪酸氧化（fao）,抑制線粒體 氧化磷酸化，維持肝腫瘤干細(xì)胞的干性和耐藥性蟲1 腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生發(fā) 展中具有關(guān)鍵作用，這些干細(xì)胞代謝的差界性很可能是由不同腫瘤組織的腫瘤 微環(huán)境牛長(zhǎng)因子或代謝物的差異造成的.4腫瘤微環(huán)境中間充質(zhì)細(xì)胞的代謝4. 1腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cafs）代謝成纖維細(xì)胞存在于正常組織的結(jié)締組織中，分泌ecms,如膠原蛋白、層連蛋白、 纖連蛋白等這些ecm分子

36、交聯(lián)形成組織三維架構(gòu)腫瘤組織中的成纖維細(xì)胞被 腫瘤細(xì)胞通過(guò)旁分泌或直接相互作用而激活為cafs,在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起 重要作用73腫瘤微環(huán)境屮的腫瘤細(xì)胞和cafsz間存在“反向warburg效應(yīng)” 腫瘤細(xì)胞通過(guò)釋放活性氧類物質(zhì)，造成cafs的氧化應(yīng)激發(fā)生代謝重編程，細(xì)胞 內(nèi)代謝轉(zhuǎn)向糖酵解，細(xì)胞膜乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體mct4表達(dá)升高，將代謝物乳酸等釋放 入腫瘤微環(huán)境中，被mct1表達(dá)升高的腫瘤細(xì)胞攝取供給線粒體產(chǎn)能，促進(jìn)非依 賴于血管生成的腫瘤形成74-76.此外，tgf- b或pdgf激活cafs吋可下調(diào) idi13 a,通過(guò)抑制pi1d2穩(wěn)定i1if-1 a的蛋白水平，促進(jìn)cafs的糖酵解 77c

37、afs還可以調(diào)控氨基酸的代謝影響腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞和其他基質(zhì) 細(xì)胞如利用cafs和mcf-7乳腺癌細(xì)胞株的共培養(yǎng)，顯示mcf-7細(xì)胞可以利用 cafs來(lái)源的谷氨酰胺促進(jìn)線粒體氧化過(guò)程，并產(chǎn)牛耐藥性78.更有研究提示 cafs利用色氨酸和精氨酸的代謝產(chǎn)物還可以影響腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞活化 和免疫監(jiān)控79 另有報(bào)道,雌激素可通過(guò)g蛋白藕聯(lián)的雌激素受體，上調(diào)cafs 中fasn表達(dá)80以上這些研究顯示cafs可以和腫瘤微環(huán)境中的其他基質(zhì)細(xì)胞 和腫瘤細(xì)胞相互作用，通過(guò)代謝重塑對(duì)腫瘤發(fā)展發(fā)揮關(guān)鍵作用.4.2內(nèi)皮細(xì)胞代謝和血管形成 生理?xiàng)l件下，血管通過(guò)運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣運(yùn)走代謝產(chǎn)物和二氧化碳維持正常

38、 組織器官穩(wěn)態(tài).在機(jī)體創(chuàng)傷、炎癥等病理?xiàng)l件修復(fù)時(shí)具有快速形成新牛血管的能 力，特別是腫瘤內(nèi)的新生血管在腫瘤細(xì)胞存活和生長(zhǎng)中起關(guān)鍵作用新生血管形 成過(guò)程屮血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vegf）與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜受體結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，誘 導(dǎo)靜止的血管內(nèi)皮細(xì)胞分化成特定有遷移能力的頂端細(xì)胞和增殖能力的莖細(xì)胞， 促進(jìn)新生血管出芽同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放血小板源生長(zhǎng)因子（pdgf）和其他生 長(zhǎng)因了募集周細(xì)胞環(huán)繞新牛血管形成穩(wěn)定成熟的新牛血管an.相比正常組織中 的新生血管，腫瘤內(nèi)新生血管形態(tài)和功能顯著異常，血管管徑增大、血管內(nèi)皮細(xì) 胞間連接缺失、環(huán)繞新生血管的周細(xì)胞排列紊亂、基底膜變薄、血管通透性增大， 這些形態(tài)異常造成腫

39、瘤血管物質(zhì)運(yùn)輸功能損害，形成腫瘤微環(huán)境內(nèi)缺乏氧和營(yíng) 養(yǎng)物而代謝物堆積82.與腫瘤細(xì)胞代謝相似，血管內(nèi)皮細(xì)胞自身代謝也是以糖 酵解為主，特別是糖酵解途徑產(chǎn)牛的atp是血管內(nèi)皮細(xì)胞主要的能量供應(yīng)方 式.6-磷酸果糖-2-激酶糖/果糖-2, 6-2磷酸化酶3 （pfkfb3）是血管內(nèi)皮細(xì)胞糖 酵解途徑的關(guān)鍵酶，vegf可以促進(jìn)pfkfb3蛋口的表達(dá)和糖酵解，體外和體內(nèi)實(shí) 驗(yàn)述發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和新生血管出芽也依賴于pfkfb3.有趣的是，抑 制pfkfb3并未造成血管內(nèi)皮細(xì)胞能量應(yīng)激，而是使血管內(nèi)皮細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài), 降低蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞增殖，減少耗能83.糖酵解的磷酸戊糖途徑也對(duì)血管內(nèi) 皮細(xì)胞

40、的生物學(xué)功能有重要作用磷酸戊糖途徑產(chǎn)生的nadph可以協(xié)同內(nèi)皮細(xì)胞 內(nèi)一氧化氮（no）合成酶促進(jìn)血管生成的效應(yīng)分子一氧化氮的生成函1 抑制 6-磷酸葡萄糖脫氫酶也抑制了血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生和遷移遁1 也有報(bào)道表明， 抑制谷氨酰胺代謝可誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞衰老，提示谷氨酰胺在血管內(nèi)皮細(xì) 胞能量代謝中起一定作用86.4. 3脂肪細(xì)胞的代謝腫瘤微環(huán)境中脂肪細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用直到近年才在卵巢癌、乳腺癌等 腫瘤屮被闡明如脂肪細(xì)胞和乳腺癌或卵巢癌細(xì)胞共培養(yǎng)可以刺激脂肪細(xì)胞釋放 白介素6或&以及基質(zhì)金屬蛋白酶（mmps）促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移腫瘤微環(huán) 境中被腫瘤細(xì)胞活化的脂肪細(xì)胞乂稱為腫瘤相關(guān)脂

41、肪細(xì)胞（caas） 87-88. caas和卵巢癌細(xì)胞共培養(yǎng)還能導(dǎo)致這兩種細(xì)胞代謝的變化，caas脂解 作用增強(qiáng)，提供脂類原料給卵巢癌細(xì)胞，而卵巢癌細(xì)胞脂肪酸p氧化和脂肪酸 結(jié)合蛋口 4 （fabp4）表達(dá)均增強(qiáng).進(jìn)一步的研究揭示fabp4是調(diào)控共培養(yǎng)的脂肪 細(xì)胞和卵巢癌細(xì)胞代謝重編程的關(guān)鍵分子迤1此外，在乳腺癌中也發(fā)現(xiàn)類似的 改變，被乳腺癌細(xì)胞活化的caas內(nèi)脂類內(nèi)容物減少，而脂肪細(xì)胞以旁分泌方式 釋放脂肪細(xì)胞因了或直接提供代謝物如脂肪酸和甘油促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞內(nèi)的脂肪 酸b氧化894.4微環(huán)境中潛在的腫瘤代謝診療標(biāo)記物和靶點(diǎn)腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的代謝重塑的特點(diǎn)，可以為臨床腫瘤診斷、治療和預(yù)后判斷

42、 提供更多的有效生物標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)基于腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖增加和糖酵解 增強(qiáng)，目前正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（pet）在臨床腫瘤診斷中得到了廣泛 的應(yīng)用將18f標(biāo)記葡萄糖（f-fdg）注射入病人體內(nèi)后，追蹤18f-fdg的代謝聚 集，可以發(fā)現(xiàn)腫瘤原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶，以及判斷抗腫瘤治療效果90 此外,利用腫 瘤細(xì)胞攝取谷氨酰胺增強(qiáng)，目前用18f標(biāo)記谷氨酰胺追蹤腫瘤的發(fā)生也正處于 臨床實(shí)驗(yàn)階段垃11其他的利用代謝變化的影像技術(shù)也在發(fā)展中，如使用13c超 極化磁共振(mri)成像追蹤腫瘤病人體內(nèi)丙酮酸向乳酸的轉(zhuǎn)變和磁共振檢測(cè) 2-hge92-93j.鑒于腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的相互作用和代謝異同，

43、 增加了篩選代謝靶點(diǎn)的復(fù)雜性如雷帕霉素特異性抑制m t0rc1信號(hào)通路，可以 抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡，但抑制免疫細(xì)胞m t0rc1信號(hào)可造成免疫抑制 94,而己糖激酶抑制劑2-脫氧-d-葡萄糖可以有效抑制糖酵解，同時(shí)還可以 激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，目前在神經(jīng)膠質(zhì)瘤臨床試驗(yàn)中取得較好的結(jié)果型1此外, 一些針對(duì)缺氧和酸性腫瘤微環(huán)境的治療方案也在發(fā)展中，如干擾hif-1的轉(zhuǎn)錄、 合成和聚合的抑制劑和提高微環(huán)境p ii值的堿性藥物，以及乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋口和質(zhì)子 泵抑制劑等，均處在臨床前或臨床試驗(yàn)中955結(jié)論與展望細(xì)胞內(nèi)癌基因和抑癌基因突變產(chǎn)牛的內(nèi)部信號(hào)以及腫瘤微環(huán)境的外部信號(hào)網(wǎng)絡(luò)， 共同作用引發(fā)的代謝改變?cè)?/p>

44、腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用因此，闡明腫瘤細(xì) 胞感受和應(yīng)對(duì)細(xì)胞內(nèi)突變和腫瘤微環(huán)境的各種應(yīng)激壓力而引發(fā)代謝重塑的機(jī)制， 可以輔助設(shè)計(jì)以代謝為靶點(diǎn)的、更有效的精準(zhǔn)診療方案，甚至在腫瘤發(fā)生前通過(guò) 對(duì)腫瘤相關(guān)的代謝高危人群進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)物攝入和代謝的合理干預(yù)精準(zhǔn)預(yù)防腫瘤的 發(fā)生.參考文獻(xiàn)1 warburg 0, wind f, ncgclcin ethe metabolism of tumots in the body. j gen physiol, 1927, 8 (6) :519-5302 warburg 0. origin of cancer cells0ncologia, 1956, 9 (2) :

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