抗幽門螺桿菌失敗原因分析及對策實用教案

1、 關于Hp 根除治療失敗的原因主要可以歸納為以下幾個( j )方面原因： （1）Hp 菌株本身的因素 （2）宿主因素 （3）環(huán)境因素 （4）其它因素第1頁/共38頁第一頁，共39頁。幽門(yumn)螺桿菌耐藥現(xiàn)狀 Hp 對常用抗生素耐藥率逐年上升，以致Hp根除率越來越低 其對甲硝唑的耐藥是導致Hp根除失敗的重要原因(yunyn)，Hp對甲硝唑的耐藥是全球性的，根據(jù)Megraud 報道，Hp對甲硝唑耐藥率在發(fā)展中國家為50%-80%，明顯高于發(fā)達國家（9%12%）第2頁/共38頁第二頁，共39頁。 中華醫(yī)學會消化病學分會研究顯示，我國Hp對抗生素的耐藥率為： 甲硝唑50%100%（平均73.3%

2、） 克拉霉素040%（平均23.9%） 阿莫西林02.7% Hp對抗生素耐藥率存在明顯的地區(qū)差異，提示(tsh)Hp 耐藥也受地區(qū)和環(huán)境因素的影響第3頁/共38頁第三頁，共39頁。Hp根除治療失敗(shbi)原因分析Hp根除(gnch)治療失敗原因分析第4頁/共38頁第四頁，共39頁。 1Hp耐藥性是導致根除失敗的主要原因 Hp通過其自身染色體的突變，可對多種抗生素產(chǎn)生耐藥，尤其是Hp對甲硝唑和克拉霉素耐藥的廣泛流行，是導致Hp根除治療失敗的重要原因，雖然(surn)發(fā)現(xiàn)Hp對阿莫西林耐藥率雖然(surn)很低，但也呈增加趨勢幽門(yumn)螺桿菌菌株因素第5頁/共38頁第五頁，共39頁。 2

3、Hp球形變 對Hp的治療中，我們發(fā)現(xiàn)抗生素治療過的慢性胃炎病人胃黏膜病理組織中存在大量球形Hp，對抗生素不敏感 目前認為球變Hp以兩種形式存在：一種是已經(jīng)死亡或變性的Hp，另一種是雖未死亡，但不能培養(yǎng)傳代的非生長(shngzhng)活躍期的Hp，在停用抗生素24周或更長時間后就會恢復原來的的活性，這種球形Hp不僅是Hp根除失敗的重要原因，而且還具有傳染性第6頁/共38頁第六頁，共39頁。 3Hp基因型及毒力因子(ynz)對Hp根除治療的影響： Hp基因型與抗生素治療密切相關，有資料顯示S1/M1和S1/M2型菌株（多為cagA+）較S2/M2型非產(chǎn)毒菌株（多為cagA-）對抗生素更敏感 Hp的

4、主要毒力因子(ynz)包括空泡細胞毒素（VacA）和細胞毒素相關蛋白（CagA），這兩種毒素不僅在Hp的致病中起重要作用，而且對Hp根除治療也有重要的影響第7頁/共38頁第七頁，共39頁。 4Hp根除治療效果與Hp定植部位有關： 通常認為存在于細胞內、胃底部、及胃竇與胃體交界區(qū)的Hp不容易被根除而導致治療的失敗 在胃竇與胃體交界區(qū)的Hp可能會逃脫抗生素，由于交界區(qū)的組織結構( jigu)不同于胃竇或者胃體，使得定植于該部位的Hp生物學行為發(fā)生改變，從而使其對抗生素不敏感 第8頁/共38頁第八頁，共39頁。 研究還發(fā)現(xiàn)(fxin)，在單獨使用抑酸劑治療時，定植在胃竇的Hp數(shù)量明顯降低，而胃體的H

5、p數(shù)量則明顯升高，若在治療前使用質子泵抑制劑后再行根除治療的則會降低Hp根除療效 進入黏液細胞內的Hp對抗生素的敏感性降低則更容易導致Hp根除治療的失敗，研究資料表明進入胃黏膜上皮空泡內的Hp存活的半衰期約24小時，而且還有可能返回到細胞外重新定植第9頁/共38頁第九頁，共39頁。 5Hp定植密度對Hp根除的影響 Hp根除效果與胃內Hp定植數(shù)量有關，由于胃內定植Hp的數(shù)量多，這種巨大的細菌負荷會產(chǎn)生接種物效應，使Hp黏附于胃黏膜細胞并形成一層對其有保護作用的生物被膜，而且部分(b fen)細菌則會進入到細胞內，因而Hp不能與抗生素接觸而導致治療失敗 第10頁/共38頁第十頁，共39頁。 大量的

6、細菌負荷還會導致Hp表型耐藥株的產(chǎn)生，這種表型耐藥株為非復制(fzh)期的休眠菌群，當抗生素治療中斷后這種表型類藥株仍然可以復蘇第11頁/共38頁第十一頁，共39頁。 6不同(b tn)基因型Hp菌株的混合感染 Hp菌株具有廣泛的異質性，通常情況下，不同(b tn)病人總是感染基因型不同(b tn)的菌株，現(xiàn)在越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，同一病人也可感染一株以上的菌株，即存在Hp菌株的混合感染 這種混合感染可以是菌株表型如黏附特異性、對抗生素的耐藥性、空泡毒素的產(chǎn)生等的不同(b tn)，也可以是基因型的不同(b tn)；菌株基因型的不同(b tn)可以是基因型的完全不同(b tn)，也可以是基因型的輕

7、微差異或僅有某個基因的不同(b tn)第12頁/共38頁第十二頁，共39頁。 運用各種先進的分子生物學方法，研究者發(fā)現(xiàn)混合感染不僅存在于胃內的不同部位，同一部位也可同時存在不同菌株的混合感染；在菌株表型的混合感染中，具有特別(tbi)重要臨床意義的就是細菌對抗生素的耐藥性；甲硝唑耐藥的混合感染很常見，這也是導致Hp 根除失敗的原因之一第13頁/共38頁第十三頁，共39頁。宿主(szh)因素1Hp根除與宿主基因型關系(gun x) 細胞色素P450（CYP）2C19基因多態(tài)性影響含PPI治療方案的療效，由于PPI的代謝主要通過CYP2C19途徑，強代謝型者（野生型，wt/wt）PPI清除率高，血

8、藥濃度明顯低于弱代謝者（純合子，t/mt），所以CYP2C19的強代謝型也是導致Hp根除治療失敗的重要原因；另外P-糖蛋白(MDR1)的基因多態(tài)性也與含PPI的治療方案的療效有關第14頁/共38頁第十四頁，共39頁。 2Hp根除與胃內pH關系(gun x) 抗生素體外抑菌濃度與體內抗菌活性并非完全一致，某些抗生素在酸性環(huán)境下明顯降低其抗菌活性，所以Hp根除治療中通常同時加用抑酸藥第15頁/共38頁第十五頁，共39頁。 很多抗生素（如阿莫西林和克拉霉素）對Hp的最小抑菌濃度（MIC）都依賴于胃內的pH值，當pH降低時MIC增加(zngji)，一般體外試驗在測定抗生素的MIC時要求pH達到7.0，

9、PPI加抗生素聯(lián)合治療目的是為了提高胃內pH，從而增強抗生素活性第16頁/共38頁第十六頁，共39頁。 3Hp根除與不同臨床疾病關系 十二指腸潰瘍患者的Hp根除率高于非潰瘍性消化不良的患者；在法國的一項薈萃分析研究中，對2751例患者進行了分析，其中25.8%的患者根除失敗，DU患者的Hp根除失敗率為21.9%明顯低于NUD患者的失敗率33.7%，而藥物敏感(mngn)試驗提示DU患者對克拉霉素的耐藥率明顯低于NUD 患者，這也是導致NUD患者Hp根除率降低的主要原因第17頁/共38頁第十七頁，共39頁。 4Hp根除與宿主免疫狀態(tài) 研究表明Hp根除治療失敗的患者血清白細胞介素-4（IL-4）的

10、水平，與成功根除Hp的患者或未治療的Hp感染者相比明顯降低，因此對患者血清IL-4水平檢測，有可能預示患者Hp根除治療是否成功；給長期感染的Hp小鼠口服治療性疫苗，通過TH2活化介導的胃腸道黏膜(ninm)免疫反應可以增加Hp 根除的成功率第18頁/共38頁第十八頁，共39頁。 5Hp根除與口腔Hp感染的關系 研究資料顯示對口腔Hp檢測證實口腔多部位存在Hp，以牙斑中居多，并呈一定規(guī)律分布，Hp主要存在于后牙牙齦下的菌斑中，提示口腔Hp可能是胃內Hp感染的重要來源 口腔內Hp與胃內Hp存在一定相關性，有學者用PCR技術及限制性內切酶分析15例患者的胃黏膜積牙菌斑的Hp，結果( ji gu)發(fā)現(xiàn)

11、其中13例顯示口腔和胃兩個部位的菌株具有相同酶切圖譜第19頁/共38頁第十九頁，共39頁。 還有研究顯示在根除Hp時若同時潔治口腔，則明顯提高Hp根除率，提示口腔Hp存在是Hp根除失敗的原因之一 通常的Hp根除治療，即全身用藥治療并不能根除口腔Hp或者作用甚微，尤其是牙菌斑微生物具有獨特的“生物膜”結構，藥物難以達到而發(fā)揮抗菌作用，所以口腔Hp感染(gnrn)也是Hp根除失敗和Hp 復發(fā)或再感染(gnrn)的重要原因第20頁/共38頁第二十頁，共39頁。 6Hp根除與患者依從性 通常病人希望(xwng)服藥時間短、品種少、劑量小、無藥物副作用并且藥價便宜等，但常規(guī)的PPI三聯(lián)就使相當一部分病人

12、因服藥后引起口苦、上腹不適、腹脹等不良反應而不愿繼續(xù)服用 研究表明在采用Maastricht2-2000的標準方案治療時，病人因依從性差而影響到Hp的根除率第21頁/共38頁第二十一頁，共39頁。 7Hp根除與性別及年齡的關系 美國的一項薈萃(hucu)研究對3624名患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)女性患者對甲硝唑及克拉霉素的耐藥率明顯高于男性，從而導致治療失敗，而老年患者由于更容易對克拉霉素產(chǎn)生耐藥，也是導致Hp根除治療失敗的原因之一第22頁/共38頁第二十二頁，共39頁。 8Hp根除與飲酒及吸煙的關系 多數(shù)研究表明吸煙、飲酒均會降低Hp的根除率，一些研究提示吸煙或飲酒的DU患者(hunzh)的Hp根

13、除率明顯低于不吸煙或不飲酒的患者(hunzh)第23頁/共38頁第二十三頁，共39頁。環(huán)境因素 按常規(guī)在Hp根除治療4周后對患者檢測Hp以確定其Hp是否根除，但在這4周中，患者就有可能已經(jīng)復發(fā)或者再感染，除上述口腔內Hp感染有關之外還與環(huán)境因素相關 中國Hp流行病學調查研究提示Hp感染主要與生活環(huán)境及生活習慣有關，且存在明顯的人群或家庭的集聚性，提示Hp的重要傳播途徑是人人的傳播，而經(jīng)濟狀況和衛(wèi)生條件差、文化程度(chngd)低、居住擁擠以及水源不潔等因素都是Hp感染或者再感染的高危因素第24頁/共38頁第二十四頁，共39頁。其他(qt)因素 不規(guī)范治療是導致Hp根除失敗的重要原因(yunyn

14、)，包括藥物的選擇、劑量、療程及服藥方法等，不按照國內外對Hp若干問題處理的共識意見進行處理，容易導致Hp球形變及其耐藥菌株的產(chǎn)生 治療前病人已經(jīng)服用抑制胃酸的藥物如H2RA 和PPI等，因而導致Hp對抗生素不敏感第25頁/共38頁第二十五頁，共39頁。幽門(yumn)螺桿菌根除失敗原因防治策略第26頁/共38頁第二十六頁，共39頁。避免(bmin)HP耐藥菌株的產(chǎn)生 Hp耐藥菌株的產(chǎn)生是Hp根除失敗的重要原因，因此對Hp 陽性的患者，在初次治療時應爭取成功地根治Hp，盡量避免Hp耐藥菌菌株的產(chǎn)生 為了減少( jinsho)Hp繼發(fā)耐藥性，可采取以下措施： 1嚴格掌握Hp 根除治療的適應證 哪

15、些人需要治療應根據(jù)2008年關于Hp感染處理若干問題共識意見的要求來進行處理第27頁/共38頁第二十七頁，共39頁。 2治療規(guī)范化 關于治方案及療程(liochng)，應盡量按照我國Hp感染處理共識意見中推薦的方案及療程(liochng)進行，當然也要結合每一個病人的具體情進行個體化處理第28頁/共38頁第二十八頁，共39頁。 3聯(lián)合用藥，避免使用單一抗生素治療(zhlio) 任何單一抗生素都很難達到根除效果，而且容易使Hp產(chǎn)生耐藥性，抗生素與鉍制劑或PPI聯(lián)合應用不僅能減少Hp耐藥菌株的產(chǎn)生，而且還能增加抗生素的活性以及增大抗生素在胃內的藥物濃度，尤其對受胃酸影響的藥如阿莫西林和克拉霉素等與

16、PPI聯(lián)用比與鉍劑聯(lián)用更有效第29頁/共38頁第二十九頁，共39頁。 4如有條件在治療前做藥物敏感試驗，這不僅能指導對抗生素的選擇，而且(r qi)能減少Hp耐藥菌株的產(chǎn)生第30頁/共38頁第三十頁，共39頁。尋找根治HP的新藥(xn yo)和新方法 1鉍制劑在Hp耐藥株中的作用 鉍劑能在Hp細胞壁周圍聚集并形成較高濃度，對降低( jingd)Hp負荷量有效，而耐藥Hp菌株體外MIC研究表明，對甲硝唑或克拉霉素耐藥的Hp菌株，加上鉍劑后其MIC濃度明顯降低( jingd), Hp從耐藥變成敏感，證實了鉍劑對抗生素敏感Hp菌株有殺菌作用,且對甲硝唑和克拉霉素耐藥Hp菌株也有殺菌作用，也揭示了PP

17、I三聯(lián)加上鉍制劑組成的四聯(lián)療法可以作為一線治療失敗后的補救治療的理論依據(jù)第31頁/共38頁第三十一頁，共39頁。 2中醫(yī)中藥在Hp 感染治療中的作用 近年來有研究(ynji)表明某些中藥如三七、大黃、桂枝、元胡、連翹、黨參、黃芩、白芍、烏藥、黃連等有殺抑Hp的作用第32頁/共38頁第三十二頁，共39頁。 3序貫療法 序貫療法又叫10d療法，前5d為PPI+阿莫西林，后5d為PPI+克拉霉素+甲硝性/替硝唑，均為2 次/d，國外已有不少這方面研究報道，國內經(jīng)驗( jngyn)甚少，有待進一步研究第33頁/共38頁第三十三頁，共39頁。 4個性化治療 （1）對有Hp表型耐藥者可再次使用相同抗生素治

18、療，但應適當拖長抗生素治療時間，其療程可以10天或14天 （2）為了提高Hp根除(gnch)率，減少Hp繼發(fā)耐藥，四聯(lián)療法也可以作為首次治療，研究表明，四聯(lián)療法的Hp根除(gnch)率明顯高于PPI三聯(lián)方法 第34頁/共38頁第三十四頁，共39頁。 （3）當對常用抗生素（甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林）耐藥時可以斟情選用四環(huán)素、阿莫西林、呋喃唑酮等，但必須注意藥物副作用 （4）對于連續(xù)治療失敗者宜間隔2-3個月之后再行Hp根除治療，因反復治療后會使Hp發(fā)生球形變而對抗生素失去敏感性 （5）為增強病人的依從性，醫(yī)生應對患者詳細(xingx)交代用藥方法第35頁/共38頁第三十五頁，共39頁。治療(zhlio)規(guī)范化 在Hp感染處理中存在某些(mu xi