已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)

1、附件 7已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述本指導(dǎo)原則適用于指導(dǎo)藥品上市許可持有人和/或生產(chǎn)企業(yè)（以下簡(jiǎn)稱為持有人）根據(jù)對(duì)已上市中藥的認(rèn)知，基于 風(fēng)險(xiǎn)控制和藥品安全、 有效、質(zhì)量可控的要求， 針對(duì)在生產(chǎn)、 質(zhì)量控制、使用等方面擬進(jìn)行的變更開(kāi)展研究和評(píng)估工作。本指導(dǎo)原則涉及事項(xiàng)包括：變更生產(chǎn)工藝、變更制劑處 方中的輔料、變更規(guī)格或包裝規(guī)格、變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、變更包 裝材料和容器、 變更有效期或貯藏條件、 變更制劑生產(chǎn)場(chǎng)地。 對(duì)于其他變更，應(yīng)根據(jù)其具體情況，按照本指導(dǎo)原則的基本 原則進(jìn)行相應(yīng)工作。按照變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和 產(chǎn)生影響的程度，本指導(dǎo)原則對(duì)所述及的變更劃分為三類

2、： 重大變更、中等變更、微小變更。重大變更是指對(duì)藥品的安 全性、有效性和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生重大影響的變更。中等 變更是指對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能有中等 程度影響的變更。微小變更是指對(duì)藥品的安全性、有效性和 質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響的變更。對(duì)于變更類別可能不清 晰的，持有人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和研究評(píng)估結(jié)果確定變更類別， 進(jìn)行相關(guān)研究。本指導(dǎo)原則以國(guó)家頒布的相關(guān)法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則為 基礎(chǔ)，基于風(fēng)險(xiǎn)控制和藥品安全、有效、質(zhì)量可控的要求， 通過(guò)研究、總結(jié)、吸收近幾十年來(lái)中藥生產(chǎn)過(guò)程中變更研究 的經(jīng)驗(yàn)和成果，根據(jù)中藥特點(diǎn)，從技術(shù)評(píng)價(jià)角度列舉了目前 中藥常見(jiàn)變更事項(xiàng)及其分類，闡述了對(duì)已上市中藥擬

3、進(jìn)行的 變更在一般情況下應(yīng)開(kāi)展的相關(guān)研究驗(yàn)證工作。各項(xiàng)研究工 作的具體要求可參見(jiàn)相應(yīng)的指導(dǎo)原則。持有人作為變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的責(zé)任主體， 應(yīng)按照本指導(dǎo)原則的原則和要求，充分考察研究變更對(duì)藥品 安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)和影響，在對(duì) 研究結(jié)果進(jìn)行科學(xué)評(píng)估的基礎(chǔ)上決定是否進(jìn)行變更的實(shí)施。本指導(dǎo)原則所列變更分類是基于對(duì)所列情形的一般考 慮，僅反映了當(dāng)前對(duì)變更涉及的技術(shù)問(wèn)題的基本認(rèn)知。對(duì)于 具體的變更，持有人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，根據(jù)研究結(jié)果確定變 更類別。此外，由于已上市中藥變更的復(fù)雜性和多樣性，本 指導(dǎo)原則內(nèi)容無(wú)法涵蓋所有變更情況，而且隨著工藝技術(shù)的 不斷發(fā)展可能出現(xiàn)新的變更情況，

4、需要隨著認(rèn)識(shí)的不斷深入 而不斷更新。如果通過(guò)其他科學(xué)研究獲得充分的證據(jù)，證明 變更對(duì)藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性不會(huì)產(chǎn)生不利影 響，可以不必完全按本指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更研究。鼓勵(lì) 持有人借鑒國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì) （ International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use， ICH） 相關(guān)指導(dǎo)原則中的 “質(zhì) 量源于設(shè)計(jì) ”、“設(shè)計(jì)空間 ”、“既定條件 ”等理念和方法，在加 強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品工藝、 質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上， 開(kāi)展變更管理相關(guān)工作。在藥品研

5、發(fā)及上市后變更研究過(guò)程中，特別是對(duì)于特殊 變更問(wèn)題以及由于新技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新劑型等的使 用出現(xiàn)的新的變更情況，持有人可及時(shí)與相應(yīng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)開(kāi)展 溝通交流。二、基本原則（一）持有人應(yīng)履行主體責(zé)任 持有人應(yīng)履行變更研究及其評(píng)估、變更管理的主體責(zé)任， 應(yīng)對(duì)藥品的研發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程、藥品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確 的了解，建立藥品全生命周期的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系；當(dāng)考慮 對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行變更時(shí)，持有人應(yīng)當(dāng)清楚變更的原因、變更的程 度及其對(duì)產(chǎn)品的影響，按照本指導(dǎo)原則的基本原則和要求， 結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，開(kāi)展相應(yīng)研究；并應(yīng)特別注意加強(qiáng)對(duì)研究結(jié) 果進(jìn)行全面分析，評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控 性的影響，按照藥品注冊(cè)管

6、理辦法規(guī)定及相關(guān)要求，提 出補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或年度報(bào)告。（二）變更應(yīng)必要、科學(xué)、合理 已上市中藥變更應(yīng)符合變更的必要性、科學(xué)性、合理性 要求。變更的提出應(yīng)基于對(duì)產(chǎn)品知識(shí)的不斷積累和更新（例 如生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、質(zhì)量回顧分析、控制方法的改變和新技術(shù)的應(yīng) 用等），應(yīng)運(yùn)用科學(xué)思維方法，遵循科學(xué)決策的程序，以有 助于產(chǎn)品的生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)、質(zhì)量提升、利于患者使用等為目的， 不得有違相關(guān)法規(guī)和常識(shí)。變更研究應(yīng)以既往研究階段以及 實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)，前期質(zhì)量設(shè)計(jì)階 段的相關(guān)研究數(shù)據(jù)可以作為后期變更研究的依據(jù)。研究工作 越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過(guò)程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對(duì)上市后的 變更研究越有幫助。持有人應(yīng)根據(jù)研究

7、結(jié)果全面分析變更對(duì) 產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，說(shuō)明變更的必要 性、科學(xué)性和合理性。（三）持有人應(yīng)全面評(píng)估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對(duì)藥品安全、 有效、質(zhì)量可控的影響中藥質(zhì)量取決于生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量控制，生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是 緊密關(guān)聯(lián)的，制劑處方、生產(chǎn)工藝、場(chǎng)地、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等某一 方面的變更可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來(lái)全 面的影響。產(chǎn)品發(fā)生變更時(shí)，需通過(guò)全面的研究工作考察和評(píng)估變 更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的 程度。應(yīng)根據(jù)變更的具體情況、藥物性質(zhì)及制劑要求等選擇 有針對(duì)性的指標(biāo)進(jìn)行考察，研究評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品影響程度。 本指導(dǎo)原則中所列變更情形及其分類，只是基于一般考慮， 持

8、有人應(yīng)基于科學(xué)、基于風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)變更實(shí)際情況、變更對(duì) 產(chǎn)品影響程度的預(yù)判，開(kāi)展相關(guān)研究和評(píng)估工作，具體變更 類別及相關(guān)研究工作應(yīng)根據(jù)其研究數(shù)據(jù)、綜合評(píng)估結(jié)果確定。 變更后的產(chǎn)品應(yīng)質(zhì)量可控、穩(wěn)定均一。變更不應(yīng)引起藥用物 質(zhì)基礎(chǔ)或制劑吸收、利用的明顯改變，對(duì)藥品安全性、有效 性產(chǎn)生不利影響或帶來(lái)明顯變化，否則應(yīng)進(jìn)行變更后產(chǎn)品的 安全性和有效性的全面評(píng)價(jià)。生產(chǎn)工藝或輔料等的改變引起 藥用物質(zhì)或制劑吸收、利用明顯改變的，應(yīng)按照改良型新藥 進(jìn)行研究。（四）遵循中醫(yī)藥自身特點(diǎn)和規(guī)律 中藥具有悠久的歷史傳統(tǒng)和獨(dú)特的理論及技術(shù)方法，并 經(jīng)豐富的臨床實(shí)踐所證明。中藥的變更應(yīng)遵循中醫(yī)藥自身特 點(diǎn)和規(guī)律?；谥嗅t(yī)藥理

9、論和傳統(tǒng)工藝制備的中藥，在工藝 方法不變的情況下，其工藝參數(shù)的變更一般可通過(guò)藥學(xué)研究 進(jìn)行變更前后的比較，評(píng)估變更前后的一致性。研究?jī)?nèi)容一 般包括但不限于出膏率（干膏率）、浸出物、指紋圖譜（特 征圖譜）以及多種成份含量的比較。三、基本要求（一）研究用樣品要求 已上市中藥變更的研究一般應(yīng)采用能代表生產(chǎn)實(shí)際情 況的樣品。生產(chǎn)工藝驗(yàn)證工作需采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品。變更 前后藥品質(zhì)量比較研究，一般采用變更前3批樣品和變更后 3批樣品進(jìn)行（二）關(guān)聯(lián)變更要求 變更申請(qǐng)可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及多 種情況的變更。如，藥品規(guī)格的變更可能伴隨輔料的變更， 或同時(shí)伴隨藥品包裝材料的變更等。為了敘述的方便，

10、本指 導(dǎo)原則將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作應(yīng)按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更 研究工作的基本思路綜合考慮，并進(jìn)行相關(guān)研究。由于這些 變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性影響程度可能不同，故總 體上需按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行研究。（三）含毒性藥材制劑要求 對(duì)于處方中含有毒性藥材制劑的變更，應(yīng)關(guān)注變更對(duì)藥 品安全性的影響，尤其應(yīng)關(guān)注以下幾類制劑變更的安全性， 開(kāi)展相關(guān)研究：（ 1）含大毒（劇毒）藥材的制劑；（ 2）含 有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材的制劑；（3）含有分類為有毒藥材，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制 劑；（ 4）含有孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主

11、治為妊娠 期和哺乳期婦女用藥的制劑。大毒藥材是指國(guó)務(wù)院醫(yī)療用 毒性藥品管理辦法（ 1988年）公布的 28種毒性藥材和各版 中國(guó)藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中 標(biāo)注為大毒（或劇毒）的藥材。有毒藥材是指各版中國(guó)藥 典、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為有 毒的藥材。各省 （自治區(qū)、直轄市 ）標(biāo)準(zhǔn)中藥材的毒性大小分 類不一致的，以毒性高的分類標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。（四）質(zhì)量對(duì)比研究要求 質(zhì)量對(duì)比研究是變更研究工作的重要考量以及分類的 重要依據(jù)。如果藥品標(biāo)準(zhǔn)不能較好地反映藥品質(zhì)量，對(duì)于藥 品質(zhì)量的可控性低，僅依據(jù)藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行變更前后產(chǎn)品質(zhì)量 對(duì)比研究難以評(píng)估變更影響的，應(yīng)開(kāi)展質(zhì)量及藥品

12、標(biāo)準(zhǔn)研究 工作，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)采用合適的評(píng)價(jià)指標(biāo)及檢測(cè)方法，如浸 出物、指紋圖譜（特征圖譜）、溶出度檢查、生物活性測(cè)定 等，進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，根據(jù)變更前后質(zhì)量研究情況客觀評(píng) 估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響情況。（五）其他中西復(fù)方制劑及中藥注射劑、 緩釋 /控釋制劑等特殊劑型 的變更研究應(yīng)充分考慮產(chǎn)品特點(diǎn)、制劑要求，全面關(guān)注變更 對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并參照相關(guān)指 導(dǎo)原則、技術(shù)要求開(kāi)展相關(guān)研究工作。四、變更生產(chǎn)工藝 已上市中藥的工藝變更包括：生產(chǎn)工藝路線、方法、參 數(shù)等變更。中藥生產(chǎn)工藝變更可能涉及藥材前處理、提取、 分離純化、濃縮、干燥、制劑成型等工藝的變更。生產(chǎn)工藝 變更可能只涉及上

13、述某一環(huán)節(jié)，也可能涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，研究 工作應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別實(shí)施。含大毒（劇毒）藥材或現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材的制劑，生產(chǎn)工藝變更內(nèi)容涉及上述毒性藥材的，應(yīng)按照重大變更進(jìn)行研究，必 要時(shí)開(kāi)展非臨床安全性評(píng)價(jià)等研究工作。生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)工藝密切相關(guān)。生產(chǎn)設(shè)備的選擇應(yīng)符合 生產(chǎn)工藝的要求，應(yīng)樹(shù)立生產(chǎn)設(shè)備是為藥品質(zhì)量服務(wù)的理念， 充分考慮生產(chǎn)設(shè)備工作原理、設(shè)備的適用性，以及可能引起 的變化，評(píng)估生產(chǎn)設(shè)備的改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。生產(chǎn)工藝變更一般不應(yīng)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變。 生產(chǎn)工藝變化引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生明顯改變的，應(yīng)進(jìn)行安 全性、有效性全面評(píng)價(jià)，如改變飲片炮炙方法（如蜜炙改成 生用）

14、，改變提取溶媒種類，改變提取純化方法等。（一）微小變更1、變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（1）前處理中，在設(shè)備工作原理不變的情況下，因生 產(chǎn)設(shè)備型號(hào)、規(guī)模的改變而引起的工藝參數(shù)變更。（ 2）前處理中，變更粉碎方法或粉碎工藝參數(shù)，對(duì)出 粉率、粉末粒度分布、活性成份或指標(biāo)成份含量等基本不產(chǎn) 生影響的。（3）變更提取用飲片的大小、形狀等，對(duì)提取得率及 活性成份或指標(biāo)成份含量等基本不產(chǎn)生影響的。（4）僅因生產(chǎn)設(shè)備、規(guī)模的改變而引起液體物料靜置 存放的溫度、時(shí)間發(fā)生變更，或濃縮、干燥所需時(shí)間等參數(shù) 發(fā)生變更，對(duì)活性成份或指標(biāo)成份含量、微生物限度等基本 不產(chǎn)生影響的。（5）僅由藥液靜置、過(guò)濾改為離

15、心（或離心改為藥液 靜置、過(guò)濾），且對(duì)藥液中的總固體量、活性成份或指標(biāo)成 份含量等基本不產(chǎn)生影響的。（6）僅變更醇沉或水沉的放置時(shí)間，且對(duì)所得物中總 固體量、活性成份或指標(biāo)成份含量等基本不產(chǎn)生影響的。（7）僅由多次提取的提取液合并濃縮變更為每次提取 液直接濃縮，或僅由每次提取液直接濃縮，變更為多次提取 的提取液合并濃縮。（ 8）為了適應(yīng)后續(xù)制劑成型工藝需要，清膏相對(duì)密度 適當(dāng)降低或提高，或提取濃縮后中間體的制成量由固定值變 更為合理范圍值，對(duì)清膏中總固體量、活性成份或指標(biāo)成份 含量等基本不產(chǎn)生影響的（清膏需進(jìn)一步純化處理的不在此 范疇）。（9）變更藥液濃縮、干燥工藝參數(shù)，對(duì)活性成份或指 標(biāo)成份

16、含量等基本不產(chǎn)生影響的。（10）變更原輔料混合工藝步驟中混合設(shè)備類型及參數(shù)， 質(zhì)量沒(méi)有發(fā)生變化的。（11）變更丸劑制丸方法，對(duì)藥物的崩解或溶出基本不 產(chǎn)生影響的，如泛制法、擠出滾圓法、壓制法等之間的相互轉(zhuǎn)變，或由手工制丸變更為機(jī)器制丸（12）變更滴丸滴制過(guò)程中配料溫度、滴制溫度、冷凝 液溫度或滴距，對(duì)活性成份或指標(biāo)成份含量等質(zhì)量基本不產(chǎn) 生影響的。（13）變更口服固體制劑成型工藝中干燥工藝參數(shù)，對(duì) 活性成份或指標(biāo)成份含量等基本不產(chǎn)生影響的。（14）增加丸劑、膠囊劑、片劑拋光工序。（15）增加灌封工序中填充惰性氣體步驟。2、研究驗(yàn)證工作（1）變更的原因、具體情況，說(shuō)明變更的必要性和合 理性。（2

17、）變更工藝研究資料。（3）變更前后質(zhì)量對(duì)比試驗(yàn)研究資料。（ 4）變更后連續(xù)生產(chǎn)的 3批樣品的自檢報(bào)告書(shū)。（5）穩(wěn)定性研究資料。（二）中等變更1、變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（ 1）多種藥材 /飲片單獨(dú)粉碎變更為混合后粉碎，或混 合粉碎變更為單獨(dú)粉碎，且對(duì)出粉率、粉末粒度分布、活性 成份或指標(biāo)成份含量等不產(chǎn)生明顯影響的。（ 2）采用藥粉入藥的，藥材 /飲片粉碎粒度的改變（不 包括超微粉碎），且對(duì)后續(xù)成型工藝不產(chǎn)生明顯影響的（ 3）藥材粉末增加高溫瞬時(shí)滅菌、壓差滅菌等方法， 對(duì)其活性成份或指標(biāo)成份含量等不產(chǎn)生明顯影響的。（4）變更藥材粉末滅菌方法，對(duì)其活性成份或指標(biāo)成 份含量等不產(chǎn)生明顯

18、影響的。（5）變更水提取的提取時(shí)間、溶媒用量、次數(shù)，且對(duì) 浸膏提取得率、活性成份或指標(biāo)成份含量等不產(chǎn)生明顯影響 的。（6）藥材提取揮發(fā)油或芳香水后的后續(xù)水提工藝中， 由藥渣與其他藥材合并提取變更為藥渣單獨(dú)提取，或藥渣單 獨(dú)提取變更為與其他藥材合并提取的。（7）變更藥液濃縮、干燥方法，對(duì)活性成份或指標(biāo)成 份含量等不產(chǎn)生明顯影響的。（8）增加藥液普通過(guò)濾工序，或者變更藥液普通過(guò)濾 的濾材材質(zhì)、孔徑及過(guò)濾次數(shù)等，且對(duì)相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)如總固 體量、活性成份或指標(biāo)成份含量等不產(chǎn)生明顯影響的。（9）變更普通口服固體制劑成型過(guò)程中原輔料的加入 順序，對(duì)制劑均勻性等質(zhì)量要求不產(chǎn)生影響的。（10）變更膠囊劑填充工藝

19、，如由粉末填充變更為制粒 后填充，或由制粒后填充變更為粉末填充。（11）變更揮發(fā)油的處理方式，如由噴入變更為環(huán)糊精包合后加入12）變更普通口服中藥復(fù)方或單方固體制劑的制粒方式，不影響產(chǎn)品質(zhì)量的。 （13）變更口服固體制劑成型工藝中干燥方法，不影響 產(chǎn)品質(zhì)量的。（14）非無(wú)菌制劑由濕熱滅菌變更為終端無(wú)菌灌裝工藝， 或增加濕熱滅菌工序，對(duì)活性成份或指標(biāo)成份含量等基本不 產(chǎn)生影響的。2、研究驗(yàn)證工作（1）變更的原因、具體情況，說(shuō)明變更的必要性和合 理性。（2）變更工藝資料，包括變更前后對(duì)比研究資料和變 更后工藝研究資料、驗(yàn)證資料、批生產(chǎn)記錄等。（3）變更前后質(zhì)量對(duì)比試驗(yàn)研究資料?？诜腆w制劑 尤其應(yīng)

20、關(guān)注對(duì)藥物的溶化性或崩解時(shí)限的影響。有效成份和 有效部位制劑，應(yīng)研究變更對(duì)溶出度的影響。（ 4）變更后連續(xù)生產(chǎn)的 3批樣品的自檢報(bào)告書(shū)。 （5）穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況 的比較。（三）重大變更1、變更情況 此類變更包括但不限于以下情形：（1）提取溶媒（不包括水，不同濃度的乙醇視為不同 溶媒）和提取方式不變，其他工藝參數(shù)（如提取時(shí)間、溶媒 用量、次數(shù)）的變更。（ 2）醇沉 /水沉工藝的主要工藝參數(shù)包括由固定值變更 為合理范圍如醇沉 /水沉前藥液相對(duì)密度、醇沉含醇量 /水沉 加水量、醇沉 /水沉溫度等的。（3）飲片合并提取與分開(kāi)提取的改變。（ 4）普通口服有效成份或有效部位固體制

21、劑制粒方式 的改變。（5）外用制劑等成型工藝方法的改變。（6）變更無(wú)菌制劑滅菌步驟。2、研究驗(yàn)證工作 一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，證明工藝變更不會(huì) 對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。除中等變更項(xiàng)下研究工作外，有 效成份或有效部位制成的口服固體制劑涉及制粒方式變更 等成型工藝改變應(yīng)參照化學(xué)藥相關(guān)要求，提供溶出度研究資 料，必要時(shí)應(yīng)開(kāi)展生物等效性研究；外用制劑等必要時(shí)應(yīng)有 非臨床刺激性、過(guò)敏性等研究資料。持有人應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況 慎重考慮工藝變更的必要性。鑒于中藥生產(chǎn)工藝變更的復(fù)雜 性，持有人可通過(guò)上市后變更溝通交流途徑，就變更事項(xiàng)及 相關(guān)研究工作與藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行交流。五、變更制劑處方中的輔料 變更制劑處

22、方中的輔料一般包括變更輔料種類、用量或級(jí)別等。此類變更應(yīng)結(jié)合變更的具體情況，變更對(duì)產(chǎn)品的影響程 度，制劑的特性等進(jìn)行相應(yīng)的研究工作， 重點(diǎn)考察以下方面： 第一，輔料的性質(zhì)。變更涉及的輔料是否會(huì)影響制劑藥物溶 出或釋放行為，或是否為影響制劑體內(nèi)藥物吸收的關(guān)鍵性輔 料。第二，制劑的特性。對(duì)于不同特性制劑，輔料變更可能 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、療效和安全性產(chǎn)生不同的影響。輔料變更涉及其他變更的（例如規(guī)格和工藝變更等）， 總體上需按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行研究。對(duì)于有效 成份、有效部位口服固體制劑一般應(yīng)提供溶出度研究資料。 對(duì)于使用新輔料的，應(yīng)按新輔料相關(guān)要求提供研究資料。對(duì) 藥用物質(zhì)吸收、利用有明顯影響，引

23、起有效性、安全性發(fā)生 明顯變化的輔料變更，應(yīng)進(jìn)行安全性、有效性全面評(píng)價(jià)，如 具有藥材標(biāo)準(zhǔn)的特殊輔料（如蜂蜜、冰糖等）的改變，且該 輔料的功能主治與產(chǎn)品的功能主治或安全性相關(guān)；外用制劑 中增加或刪除對(duì)制劑吸收、利用有明顯影響的輔料等。微小 和中等變更涉及的輔料應(yīng)為常用輔料，具有法定標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù) 輔料管理要求需要登記的， “原料藥、 藥用輔料和藥包材登記 信息公示 ”平臺(tái)標(biāo)識(shí)應(yīng)為 “ A?！保ㄒ唬┪⑿∽兏?、變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（1）變更制劑外觀拋光材料。（ 2）在輔料的型號(hào)、 級(jí)別及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不降低的情況下， 變更輔料供應(yīng)商，不影響藥物質(zhì)量和穩(wěn)定性的。（3）刪除香精、色素、矯味劑，

24、或減少其用量；增加 或改變香精、 色素、矯味劑的種類或用量 （兒童用藥除外） 。（ 4）變更普通口服中藥復(fù)方或單方制劑中填充劑、稀 釋劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、助流劑的種類或用量。2、研究驗(yàn)證工作（1）變更的原因、具體情況，說(shuō)明變更的必要性和合 理性。（2）變更前后輔料相關(guān)情況的說(shuō)明及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（3）變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究資料。（ 4）變更后連續(xù)生產(chǎn)的 3批樣品的自檢報(bào)告書(shū)。（5）穩(wěn)定性研究資料。（ 6）修訂完善的說(shuō)明書(shū)、包裝標(biāo)簽。（二）中等變更1、變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（ 1）普通口服中藥復(fù)方或單方制劑中除填充劑、 稀釋劑、 潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、助流劑外，其他輔料種類或用量的變更；

25、 普通口服中藥復(fù)方和單方固體制劑變更胃溶型薄膜包衣材 料、糖衣片變更為胃溶型薄膜包衣片等。(2) 變更普通口服固體制劑輔料的級(jí)別。( 3)變更涉及兒童用藥的香精、 色素、 矯味劑的種類或 用量。(4) 增加揮發(fā)性成份的包合材料，如環(huán)糊精。( 5 )變更起局部作用(用于嚴(yán)重潰瘍、燒傷等除外)的 外用制劑輔料(不包括滲透促進(jìn)劑) 種類或用量， 如蜂蠟替 代石蠟等。此類變更一般應(yīng)符合以下要求： 不屬于緩釋 /控釋等特殊 劑型； 輔料變更幅度應(yīng)符合各輔料允許使用范圍，應(yīng)盡量減少輔料用量，篩選最佳輔料用量。此類變更情況較為復(fù)雜， 無(wú)論何種情形， 如果可能對(duì)產(chǎn)品的安全性、 有效性和質(zhì)量可 控性有重大影響，

26、應(yīng)按照重大變更要求。2、研究驗(yàn)證工作( 1)變更的原因、具體情況，說(shuō)明變更的必要性和合 理性。( 2)變更前后輔料相關(guān)情況說(shuō)明及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。( 3)制劑處方研究資料。( 4)變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料、批生產(chǎn) 記錄等。( 5)變更前后質(zhì)量對(duì)比試驗(yàn)研究資料，質(zhì)量研究工作 的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。( 6)變更后連續(xù) 3 批樣品的自檢報(bào)告書(shū)。（7）穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況 的比較。（8）用于兒童的矯味劑、香精、色素等藥用輔料，必 要時(shí)應(yīng)提供安全性研究資料。（ 9）修訂完善的說(shuō)明書(shū)、包裝標(biāo)簽。（三）重大變更1、變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（ 1）有效成份、有

27、效部位以及含大毒（劇毒）藥材或現(xiàn) 代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材的普通口服制劑中輔料種類 及用量的改變。（2）起局部作用（用于嚴(yán)重潰瘍、燒傷等除外）的外用 制劑中滲透促進(jìn)劑的種類或用量改變； 起局部作用且用于嚴(yán) 重潰瘍、 燒傷等， 及起全身作用的外用制劑的輔料 （滲透促 進(jìn)劑除外）種類或用量的改變等。（3）所用輔料未在相同給藥途徑上市品種中使用過(guò)的。（ 4）替換或增加使用 “原料藥、藥用輔料和藥包材登記 信息公示 ”平臺(tái)標(biāo)記為 I 的輔料。2、研究驗(yàn)證工作 除中等變更項(xiàng)下研究工作外，必要時(shí)還應(yīng)提供以下研究 資料：（1）有效成份或有效部位制成的口服固體制劑應(yīng)提供溶出度研究資料，必要時(shí)應(yīng)開(kāi)展生物等效性

28、研究。（ 2）有效成份或有效部位制成的制劑、眼用制劑、吸 入制劑、外用制劑（如氣霧劑等）、緩釋 /控釋等特殊劑型制 劑必要時(shí)應(yīng)提供吸收利用相關(guān)的研究資料。（ 3）根據(jù)制劑特點(diǎn)提供非臨床刺激性、過(guò)敏性等研究 資料。六、變更規(guī)格或包裝規(guī)格 藥品規(guī)格是指單位制劑中或單一包裝容器中藥物的重 量、體積或濃度等，是臨床使用藥物的重要依據(jù)。片劑、膠 囊劑、栓劑、丸劑等的藥品規(guī)格一般以每片、每粒、每丸的 重量表示，或同時(shí)標(biāo)示單位制劑所含的飲片、提取物、有效 成份等的量；顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑等的藥品規(guī)格一般以 單位重量或體積所含的飲片、 提取物、 有效成份等的量表示， 或同時(shí)注明單一包裝容器中藥物的重量或體積

29、。包裝規(guī)格為 藥品說(shuō)明書(shū) 【包裝】 項(xiàng)下明確的多劑量包裝和 /或單劑量包裝 規(guī)格。涉及輔料變更的應(yīng)參照輔料變更的相關(guān)要求進(jìn)行。變更規(guī)格應(yīng)遵循科學(xué)、合理、必要及方便臨床用藥的原 則，根據(jù)藥品用法用量合理確定。研究工作需關(guān)注變更規(guī)格 后的藥品與原規(guī)格藥品處方、 工藝、日服 /用藥量等方面的一 致性。變更藥品規(guī)格不得引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的變化，不得改 變藥品原批準(zhǔn)的用法用量或者適用人群?？赡軙?huì)引起藥用物 質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變或?qū)ξ铡⒗每赡墚a(chǎn)生明顯影響的改變， 應(yīng)進(jìn)行安全性、有效性全面評(píng)價(jià)。（一）微小變更1、變更情況此類變更包括但不限于以下情形： 變更藥品包裝規(guī)格中最小單位藥品的數(shù)量，如：顆粒劑 每盒裝

30、A 袋變更為每盒裝 B 袋，丸劑每板（每瓶）裝 A 丸 變更為每板（每瓶）裝 B 丸等。2、研究驗(yàn)證工作（1）變更的原因、具體情況，說(shuō)明變更的必要性和合 理性。（ 2）修訂完善的說(shuō)明書(shū)、包裝標(biāo)簽。（二）中等變更1、變更情況此類變更包括但不限于以下情形： 顆粒劑、丸劑、煎膏劑、糖漿劑等最小包裝藥品裝量的 變更。2、研究驗(yàn)證工作：（1）變更的原因、具體情況，說(shuō)明變更的必要性和合 理性。（2）變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料、批生產(chǎn) 記錄等（如適用）。（3）變更前后質(zhì)量對(duì)比試驗(yàn)研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如適用）。（ 4）變更后連續(xù)生產(chǎn)的 3批樣品的自檢報(bào)告書(shū)。（5）穩(wěn)定

31、性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況 的對(duì)比研究資料。如不涉及包裝材質(zhì)等的改變，一般可不提 供；但如涉及包裝容器空間大小等影響藥品穩(wěn)定性的因素， 應(yīng)提供穩(wěn)定性研究資料。（ 6）修訂完善的說(shuō)明書(shū)、包裝標(biāo)簽。（三）重大變更1、變更情況 此類變更包括但不限于以下情形：（1）規(guī)范藥品規(guī)格表述，應(yīng)參照中成藥規(guī)格表述技 術(shù)指導(dǎo)原則（ 2017年第 219號(hào)）規(guī)范規(guī)格表述，并相應(yīng)修 改質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明書(shū)、包裝標(biāo)簽等。（2）藥品規(guī)格實(shí)際發(fā)生變更，如片劑片重大小、膠囊 劑裝量的改變，液體制劑藥物濃度（單位體積所含飲片量） 的改變等。2、研究驗(yàn)證工作（規(guī)范規(guī)格表述的除外）：（1）變更的原因、具體情況，說(shuō)明變更的必

32、要性和合 理性。（2）變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料、批生產(chǎn) 記錄等。（3）變更前后質(zhì)量對(duì)比試驗(yàn)研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（ 4）變更后連續(xù)生產(chǎn)的 3批樣品的自檢報(bào)告書(shū)。（5）穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況 的對(duì)比研究資料。（ 6）修訂完善的說(shuō)明書(shū)、包裝標(biāo)簽。七、變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 本指導(dǎo)原則所指變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)主要是指注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中檢 查、鑒別、含量測(cè)定等檢驗(yàn)項(xiàng)目及其方法或限度 /范圍的修訂 修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。此類變更可能對(duì) 藥品質(zhì)量可控性產(chǎn)生重大影響。中藥上市后，持有人應(yīng)根據(jù)對(duì)產(chǎn)品認(rèn)知的不斷豐富，結(jié) 合檢測(cè)技術(shù)、方法和手段的最新進(jìn)展，持續(xù)提

33、升、完善質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)，以增加其可控性。變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)引起產(chǎn)品質(zhì)量控 制水平的降低，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量保證不應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響。通常情 況下，在現(xiàn)有注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加檢驗(yàn)項(xiàng)目、嚴(yán)格限度范圍 或提高檢驗(yàn)方法的專屬性等可以更好地控制和保證產(chǎn)品質(zhì) 量。檢驗(yàn)項(xiàng)目變更研究的工作重點(diǎn)在于檢驗(yàn)方法的方法學(xué)研 究和驗(yàn)證，以及限度 /范圍的確定等。變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)需考慮是否會(huì)影響到產(chǎn)品的有效期，如對(duì) 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了提高（例如縮小限度、增加檢驗(yàn)項(xiàng)目等），應(yīng)考 察藥品在原定的有效期內(nèi)是否符合修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。研究驗(yàn)證工作：（1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的原因及詳細(xì)變更情況。（2）標(biāo)準(zhǔn)變更相關(guān)的研究資料，以及變更前后的對(duì)比 研究資料。若增加或改變

34、分析方法，應(yīng)提供方法學(xué)研究資料 以及變更前后比較研究資料。若變更檢查項(xiàng)中相關(guān)物質(zhì)的規(guī) 定限度或變更含量限度或范圍，應(yīng)提供變更的依據(jù)，如臨床 研究用樣品的測(cè)定數(shù)據(jù)、上市以來(lái)產(chǎn)品的檢測(cè)數(shù)據(jù)等，必要 時(shí)應(yīng)提供相關(guān)的安全性研究資料或文獻(xiàn)資料等。（3）變更前后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（ 4）連續(xù) 3批樣品的自檢及復(fù)核檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。（5）穩(wěn)定性研究資料。八、變更包裝材料和容器包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品 的包裝（初級(jí)包裝）、次級(jí)包裝、外包裝及附屬物（如給藥 器具、藥棉、干燥劑等）。包裝材料和容器的變更可能對(duì)藥 品的安全性、有效性及質(zhì)量可控產(chǎn)生不良影響，取決于制劑 的給藥途徑、包裝材料和容器的性能以及

35、包材成份和制劑之 間相互作用的可能性。變更藥品的包裝材料和容器一般有以下情況，即變更或 新增包裝材料和容器的供應(yīng)商，變更或新增直接接觸藥品的 包裝材料和容器（包括包材的類型、容器的大小和形狀） 變更或新增次級(jí)包裝、外包裝及附屬物?？傮w上，變更藥品 的包裝材料和容器應(yīng)能對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益 的作用，或至少不降低其保護(hù)作用，藥品和包裝材料之間不 得發(fā)生不良相互作用。研究工作需根據(jù)藥品包裝材料的適用范圍、包裝容器系 統(tǒng)的特性、劑型的特點(diǎn)、藥品的給藥途徑等綜合進(jìn)行。研究 工作中重點(diǎn)關(guān)注藥品和包裝材料、容器之間是否發(fā)生相互作 用，變更前后藥品的穩(wěn)定性是否受到影響。與藥品生產(chǎn)過(guò)程中的中間體直接接

36、觸的包裝材料和容 器的變更，應(yīng)按照品種相關(guān)要求對(duì)變更類別進(jìn)行評(píng)估，并進(jìn) 行相關(guān)研究。（一）微小變更1、變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（ 1）非無(wú)菌固體制劑包裝容器的供應(yīng)商、尺寸和/或形狀的變更，但包裝數(shù)量（如，每瓶的片數(shù)，等） 、及包裝容 器的材料和質(zhì)量不變。（2）口服固體制劑的包裝材料和容器變更為已在上市 口服固體制劑直接接觸藥品使用并具有相同或更好保護(hù)性 能（例如，遮光、防潮）的包裝材料和容器的以下情形：增 加或改變防兒童誤打開(kāi)鎖，從金屬螺帽變更為塑料螺帽，或 從塑料改為金屬螺帽；將一種塑料容器變更為另一種相同類 型的塑料容器（例如，將一種高密度聚乙烯容器變更為另一 種高密度聚乙烯

37、容器）；用于除味的包裝附屬物的變更（例 如，炭包）；瓶子填充物的變更（例如，所用棉團(tuán)的重量或 數(shù)量的變化），不包括改變填充物的種類（例如，棉團(tuán)改為 人造纖維）；增加容器壁的厚度；改變或增加瓶蓋墊片；改 變或增加封口膜（例如，熱導(dǎo)密封膜）；變更為一種已在該 上市藥品的其它規(guī)格中使用的新的包裝材料和容器。（3）非無(wú)菌液體制劑的包裝材料和容器變更為已在相 同給藥途徑的液體制劑直接接觸藥品使用（即，與外用液體 制劑接觸的材料應(yīng)該是已經(jīng)用于其它已批準(zhǔn)的外用液體制 劑）并具有相同或更好保護(hù)性能的包裝材料和容器的以下情 形：增加或改變兒童誤打開(kāi)鎖， 從金屬螺帽變更為塑料螺帽， 或從塑料螺帽變更為金屬螺帽；增

38、加容器壁的厚度；改變或 增加瓶蓋墊片；改變或增加封口膜（例如，熱導(dǎo)密封膜）。（ 4）非無(wú)菌固體制劑的單劑量包裝材料和容器 （例如， 泡罩包裝）變更為在已上市同類型的制劑（例如，口服固體 制劑、直腸栓劑）中直接接觸藥品使用并具有相同或更好保 護(hù)性能的包裝材料和容器。（ 5）非無(wú)菌半固體制劑包裝材料和容器變更為在已上 市半固體制劑中直接接觸藥品使用并具有相同或更好保護(hù) 性能的包裝材料和容器的以下情形：密封件或蓋子的變更； 增加容器壁的厚度；改變或增加瓶蓋墊片；改變或增加封口 膜；卷曲密封膠的變更。2、研究驗(yàn)證工作（1）說(shuō)明包裝材料變更的原因，并詳細(xì)描述變更后的 包裝容器情況。列出變更后包裝材料的質(zhì)

39、量標(biāo)準(zhǔn)，以及在已 上市的相同給藥途徑、同類型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。（2）變更前后包裝材料相關(guān)特性的對(duì)比數(shù)據(jù)，如對(duì)水 蒸氣的滲透能力（如適用）。（ 3）變更后連續(xù) 3批樣品的自檢報(bào)告書(shū)。（4）穩(wěn)定性研究資料（如適用）。（二）中等變更1、變更情況該類變更包括但不限于以下情形：（ 1）除本指導(dǎo)原則所列微小變更外，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不 影響藥品質(zhì)量的包裝材料和容器的變更。（ 2）非無(wú)菌制劑包裝容器的尺寸和 /或形狀的變更，固 體劑型除外（見(jiàn)八 .（一） 1.（ 1）部分），但包裝數(shù)量不變。（3）干燥劑的變更。（4）無(wú)菌制劑包裝容器的供應(yīng)商變更， 但材質(zhì)、 尺寸、 形狀等不變。2、研究驗(yàn)證工作（1）說(shuō)明包裝材

40、料變更的原因，并詳細(xì)描述變更后的 包裝容器情況。列出變更后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及在已 上市藥品中已有使用的依據(jù)。（2）變更前后包裝材料相關(guān)特性的對(duì)比數(shù)據(jù)，如對(duì)水蒸氣的滲透能力。（3）進(jìn)行包材相容性、無(wú)菌驗(yàn)證和包裝工藝驗(yàn)證（如 適用）。（ 4）變更后連續(xù) 3批樣品的自檢報(bào)告書(shū)。（5）穩(wěn)定性研究資料，并與變更前藥品的穩(wěn)定性情況 進(jìn)行比較。（ 6）修訂完善的說(shuō)明書(shū)、包裝標(biāo)簽。（三）重大變更1、變更情況 此類變更包括但不限于以下情形：（1）對(duì)于液體（例如，合劑）和半固體（例如，乳膏 劑、軟膏劑） 制劑，直接接觸藥品的包裝的聚合材料 （例如， 塑料、橡膠）的變更，且這些變更的聚合材料成份從未在已 上市

41、的相同劑型和相同給藥途徑的藥品中使用過(guò)。例如，用 于已上市局部用軟膏劑的聚合材料不被視為用于已上市眼 用軟膏劑。（ 2）對(duì)于滲透或半滲透容器密閉系統(tǒng)中的液體 （例如， 合劑）和半固體（例如，乳膏劑、軟膏劑）劑型，將一種在 滲透或半滲透包材上使用的油墨和/或粘合劑變更為另一種油墨和 / 或粘合劑，且這種油墨和 /或粘合劑從未被用于批準(zhǔn) 的同種劑型和相同給藥途徑藥品以及相同類型滲透或半滲 透包材。（3）與控制給藥劑量相關(guān)的直接接觸藥品的包裝組件 的變更（例如，定量吸入制劑使用的閥門）。（4）對(duì)于無(wú)菌制劑，任何可能會(huì)影響藥品無(wú)菌保障水 平的變更。例如：從玻璃安瓿變更為帶膠塞的玻璃瓶；從一 種容器系統(tǒng)

42、變更為彈性容器系統(tǒng)（軟袋）；從一種容器系統(tǒng) 變更為預(yù)充注射器劑型；從單劑量容器變更為多劑量容器系 統(tǒng)；增加或取消容器密閉系統(tǒng)的硅酮處理程序（例如膠塞或 注射器管）的變更；無(wú)菌制劑直接接觸藥品的容器尺寸和 / 或形狀的變更。（ 5）去除對(duì)藥品提供額外保護(hù)的次級(jí)包裝組件 （例如， 避光紙盒、防止透水透氣的外包裝），或改變或增加可能影 響藥品質(zhì)量的次級(jí)包裝。（ 6）變更為一種新的包裝材料和容器后，且這種新的 包裝材料和容器與已獲批包裝材料和容器相比，在某些方面 不能提供相同或更好的保護(hù)性能。（ 7）替換或增加使用 “原料藥、藥用輔料和藥包材登記信息公示”平臺(tái)標(biāo)記為I的直接接觸藥品的包裝材料或容器。2

43、、研究驗(yàn)證工作（1）說(shuō)明包裝材料變更的原因，并詳細(xì)描述變更后的 包裝容器情況。列出變更后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及在已 上市產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)（如適用）。（2）變更前后包裝材料相關(guān)特性的對(duì)比數(shù)據(jù)，如對(duì)水蒸氣的滲透能力。（3）進(jìn)行包材相容性、無(wú)菌驗(yàn)證和包裝工藝驗(yàn)證。對(duì) 于給藥系統(tǒng)裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置的特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng) 的研究工作，證明變更前后給藥劑量準(zhǔn)確性保持一致。（ 4）變更后連續(xù) 3批樣品的自檢報(bào)告書(shū)。（ 5）新包裝藥品的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前藥品 的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。（ 6）修訂完善的說(shuō)明書(shū)、包裝標(biāo)簽。 九、變更有效期或貯藏條件藥品有效期和 /或貯藏條件變更可能包含以下幾種情況：

44、 延長(zhǎng)有效期； 縮短有效期； 嚴(yán)格貯藏條件； 放寬貯 藏條件。變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉 及上述多種情況的變更。此種情況下，需注意進(jìn)行各自相應(yīng) 的研究工作。如果穩(wěn)定性試驗(yàn)方案與產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)不一致， 質(zhì)量控制項(xiàng)目和實(shí)驗(yàn)方法發(fā)生改變，或者生產(chǎn)工藝或制劑處 方發(fā)生變更等，應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的變更情況對(duì)有效期或貯藏條件 進(jìn)行相應(yīng)的研究工作。擬變更的藥品有效期應(yīng)不超過(guò)所進(jìn)行 的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察時(shí)間。應(yīng)關(guān)注生產(chǎn)過(guò)程中中間體的貯 藏時(shí)間和貯藏條件的變更。（一）中等變更1、變更情況 此類變更包括但不限于以下情形：（ 1）延長(zhǎng)藥品有效期 此種變更是指產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)質(zhì)控方法、處方、質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等情況 沒(méi)有發(fā)生任何變化。（2）縮短藥品有效期或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件。 一般而言，通過(guò)縮短藥品有效期和嚴(yán)格藥品貯藏條件， 可以更好地保證產(chǎn)品質(zhì)量。包括根據(jù)藥品使用區(qū)域的變更和 相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，要求縮短有效期等情況。2、研究驗(yàn)證工作：（1）變更的原因、具體情況，說(shuō)明變更的必要性和合 理性。（ 2）按照確定的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案對(duì)