蛋白尿與腎臟病

1、蛋白尿與腎臟病蛋白尿與腎臟病山東省中醫(yī)院山東省中醫(yī)院 焦安欽焦安欽蛋白尿是腎小球疾病最常見的臨床表之一。蛋白尿是腎小球疾病最常見的臨床表之一。過去一直認為蛋白尿僅僅反映腎小球損傷；過去一直認為蛋白尿僅僅反映腎小球損傷；但近年來的研究表明但近年來的研究表明,由腎小球濾過的蛋白質(zhì)可引由腎小球濾過的蛋白質(zhì)可引起腎小管上皮細胞的損傷起腎小管上皮細胞的損傷,并與小管間質(zhì)纖維化的并與小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)12 。1 1 RemuzziRemuzzi G, G, BertaniBertani T1 T1 PathophysiologyPathophysiology of pro

2、gressive of progressive nephropathies1 N nephropathies1 N EnglEngl J Med ,1998 ,339 :1 448 J Med ,1998 ,339 :1 4482 2 RemuzziRemuzzi G, G, RuggenentiRuggenenti P , P , BenigniBenigni A1 Understanding the A1 Understanding the nature of renal disease progression1 Kidney nature of renal disease progres

3、sion1 Kidney IntInt ,1997 ,51 :2 ,1997 ,51 :2概述大量的臨床研究也證實各種腎病中蛋白尿的水平大量的臨床研究也證實各種腎病中蛋白尿的水平與慢性腎衰進展的速度緊密相關(guān)與慢性腎衰進展的速度緊密相關(guān)1 12 。因此蛋白尿不僅反映腎小球損傷因此蛋白尿不僅反映腎小球損傷,而且是一個獨立而且是一個獨立的導(dǎo)致腎臟病變進展的主要因素；的導(dǎo)致腎臟病變進展的主要因素；任何能夠使蛋白尿減少的治療干預(yù)都有利于減慢任何能夠使蛋白尿減少的治療干預(yù)都有利于減慢腎臟疾病的進展。腎臟疾病的進展。1 1 RuggenentiRuggenenti P , P , PernaPerna A

4、, A , MosconiMosconi L et al1 Urinary protein L et al1 Urinary protein excretion excretion rateisrateis the best independent predictor of ESRF in the best independent predictor of ESRF in non2diabetic non2diabetic proteinuricchronicproteinuricchronic nephropathies1 Kidney nephropathies1 Kidney IntIn

5、t ,1998 ,53 :1 209 ,1998 ,53 :1 2092 2 JafarJafar TH , Stark PC , TH , Stark PC , SchmidSchmid CH et al1 CH et al1 ProteinuriaProteinuria as a as a modifiable modifiable riskfactorriskfactor for the progression of non2diabetic renal for the progression of non2diabetic renal diseases1 Kidney diseases

6、1 Kidney IntInt ,2001 ,60 :1 131 ,2001 ,60 :1 131概述大量蛋白漏出會大量蛋白漏出會損傷損傷腎小球內(nèi)的腎小球內(nèi)的足細胞足細胞并導(dǎo)致并導(dǎo)致腎腎小球硬化；小球硬化；蛋白尿?qū)е碌牡鞍啄驅(qū)е碌慕四I小管炎癥表型、間質(zhì)炎癥、近端腎小管炎癥表型、間質(zhì)炎癥、間質(zhì)纖維化間質(zhì)纖維化是腎功能惡化的更重要機制。是腎功能惡化的更重要機制。尿液中白蛋白通過近端腎小管的重吸收啟動了腎尿液中白蛋白通過近端腎小管的重吸收啟動了腎損傷過程；損傷過程；超濾液中其他血漿蛋白質(zhì)成分如免疫球蛋白、補超濾液中其他血漿蛋白質(zhì)成分如免疫球蛋白、補體、轉(zhuǎn)鐵蛋白可能也發(fā)揮著十分重要的作用。體、轉(zhuǎn)鐵蛋

7、白可能也發(fā)揮著十分重要的作用。蛋白尿發(fā)生的機制很早已認識到蛋白尿的發(fā)生與腎小球濾過屏障的很早已認識到蛋白尿的發(fā)生與腎小球濾過屏障的異常有密切關(guān)系。異常有密切關(guān)系。腎小球濾過屏障結(jié)構(gòu)由內(nèi)向外依次為毛細血管內(nèi)腎小球濾過屏障結(jié)構(gòu)由內(nèi)向外依次為毛細血管內(nèi)皮細胞、腎小球基底膜皮細胞、腎小球基底膜( Glomerular base2ment memberane , GBM) 以及位于外側(cè)足細胞以及位于外側(cè)足細胞( Podocyte) 與足突之間的裂孔隔膜與足突之間的裂孔隔膜( Slit dia2p hragm) 。蛋白尿發(fā)生的機制由于內(nèi)皮細胞窗孔直徑較大，幾乎不能限制蛋白由于內(nèi)皮細胞窗孔直徑較大，幾乎不能

8、限制蛋白質(zhì)的濾過，但其表面覆蓋的質(zhì)的濾過，但其表面覆蓋的陰性蛋白多糖陰性蛋白多糖可能起可能起到一定的電荷屏障效應(yīng)。到一定的電荷屏障效應(yīng)。GBM 通過表面豐富陰離子電荷和纖維索帶網(wǎng)絡(luò)樣通過表面豐富陰離子電荷和纖維索帶網(wǎng)絡(luò)樣的小孔徑篩網(wǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)揮的小孔徑篩網(wǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)揮電荷屏障電荷屏障和和孔徑屏障孔徑屏障的功的功能。能。臟層上皮細胞即足細胞是位于臟層上皮細胞即足細胞是位于GBM 外側(cè)的一種終外側(cè)的一種終末期分化細胞，其構(gòu)成了避免機體蛋白丟失的最末期分化細胞，其構(gòu)成了避免機體蛋白丟失的最后一道屏障，足細胞損傷必然伴隨大量蛋白尿。后一道屏障，足細胞損傷必然伴隨大量蛋白尿。蛋白尿發(fā)生的機制在伴有大量蛋白尿的人

9、類腎病和腎病動物模型中，在伴有大量蛋白尿的人類腎病和腎病動物模型中，足突融合足突融合是最主要和最常見的形態(tài)改變是最主要和最常見的形態(tài)改變足突融合足突融合也是一些疾病也是一些疾病(如微小病變腎病如微小病變腎病) 的特征的特征性形態(tài)改變。性形態(tài)改變。足細胞的異常在各種類型的腎病綜合征蛋白尿產(chǎn)足細胞的異常在各種類型的腎病綜合征蛋白尿產(chǎn)生及發(fā)展過程中起重要作用。生及發(fā)展過程中起重要作用。Asanuma K,Yanagida2Asanuma E ,Asanuma K,Yanagida2Asanuma E ,FaulFaul C ,et al . Synaptopod2in C ,et al . Syna

10、ptopod2in orchestorchest rates rates actinactin organization and cell motility via organization and cell motility via regula2tion of regula2tion of RhoARhoA signallingsignallingJ . Nat Cell J . Nat Cell BiolBiol ,2006 ,8(5) :4852491. ,2006 ,8(5) :4852491.蛋白尿發(fā)生的機制電子顯微鏡掃描提示被稱為融合的足細胞形狀改電子顯微鏡掃描提示被稱為融合的足

11、細胞形狀改變由指突交錯狀足突逐漸均一化，導(dǎo)致細胞看起變由指突交錯狀足突逐漸均一化，導(dǎo)致細胞看起來扁平拉長。來扁平拉長。這不是相臨細胞的融合，更準確說，是每個足細這不是相臨細胞的融合，更準確說，是每個足細胞回縮、變短、增寬。胞回縮、變短、增寬。與正常細胞相比，足突長度減少與正常細胞相比，足突長度減少70 %，寬度增加，寬度增加60 %，結(jié)果不正常細胞形狀包括變平和擴展細胞，結(jié)果不正常細胞形狀包括變平和擴展細胞，這就是足突融合。這就是足突融合。 2 2 ShanklandShankland SJ . The SJ . The podocytespodocytes response to respo

12、nse to injury :role in injury :role in proteinuriaandproteinuriaand glomerulosclerosisglomerulosclerosisJ . J . Kidney Kidney IntInt ,2006 ,69(12) :213122147. ,2006 ,69(12) :213122147.蛋白尿發(fā)生的機制近年來，隨著分子生物學技術(shù)的飛躍發(fā)展，已經(jīng)近年來，隨著分子生物學技術(shù)的飛躍發(fā)展，已經(jīng)相繼發(fā)現(xiàn)多個特異的由腎小球足細胞表達的蛋白相繼發(fā)現(xiàn)多個特異的由腎小球足細胞表達的蛋白分子，將其稱為分子，將其稱為足細胞相關(guān)分子足細胞

13、相關(guān)分子( Podocyte associatedmolecules) 。這些分子不但由足細胞特異表達，而且對維系正這些分子不但由足細胞特異表達，而且對維系正常的足細胞形態(tài)和功能起著至關(guān)重要的作用。常的足細胞形態(tài)和功能起著至關(guān)重要的作用。蛋白尿發(fā)生的機制依據(jù)這些分子在足細胞足突的分布而將其分為三類：依據(jù)這些分子在足細胞足突的分布而將其分為三類：主要分布于足突頂部主要分布于足突頂部(Apical area) 的分子，即足的分子，即足突面向尿囊腔部分所分布的分子；突面向尿囊腔部分所分布的分子；足突裂孔隔膜部的分子，即主要分布在足細胞足足突裂孔隔膜部的分子，即主要分布在足細胞足突的裂孔隔膜上的分子；

14、突的裂孔隔膜上的分子；足突基底部分子，即分布在足突與腎小球基膜相足突基底部分子，即分布在足突與腎小球基膜相附著部位的分子。附著部位的分子。蛋白尿發(fā)生的機制此外，也有研究者將足細胞內(nèi)大量的此外，也有研究者將足細胞內(nèi)大量的骨架蛋白骨架蛋白，尤其是導(dǎo)致蛋白尿或腎病發(fā)生的一些足細胞表達尤其是導(dǎo)致蛋白尿或腎病發(fā)生的一些足細胞表達的細胞骨架蛋白分子也歸屬為足細胞分子。的細胞骨架蛋白分子也歸屬為足細胞分子。這些分子直接或間接導(dǎo)致或參與足細胞足突融合這些分子直接或間接導(dǎo)致或參與足細胞足突融合及相關(guān)的病理生理過程，導(dǎo)致蛋白尿。及相關(guān)的病理生理過程，導(dǎo)致蛋白尿。蛋白尿發(fā)生的機制MundelMundel 教授認為引

15、起足突融合的可能機制可歸納為如下教授認為引起足突融合的可能機制可歸納為如下幾點；幾點；一是病變直接干擾了足細胞的細胞骨架及其與一是病變直接干擾了足細胞的細胞骨架及其與-actinin-4 的聯(lián)系破壞；的聯(lián)系破壞；二是干擾了足突與基膜之間的相互作用；二是干擾了足突與基膜之間的相互作用；三是足細胞頂區(qū)受損，負電荷屏障破壞；三是足細胞頂區(qū)受損，負電荷屏障破壞；四是損傷了裂孔隔膜復(fù)合體及其相關(guān)的脂閥四是損傷了裂孔隔膜復(fù)合體及其相關(guān)的脂閥(Lipid raf t s) 。MundelMundel P , P ,ShanklandShankland SJ . SJ . PodocytePodocyte b

16、iology and response to biology and response to in2juryJ . J Am Soc in2juryJ . J Am Soc NephrolNephrol ,2002 ,13 (12) :300523015. ,2002 ,13 (12) :300523015.蛋白尿發(fā)生的機制一、腎小球性蛋白尿誘導(dǎo)體外培養(yǎng)腎小管上皮細胞炎癥表型 體外培養(yǎng)的近端腎小管上皮細胞在加入血漿蛋白，體外培養(yǎng)的近端腎小管上皮細胞在加入血漿蛋白，如如白蛋白、白蛋白、IgGIgG、轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白后后內(nèi)皮素內(nèi)皮素-1 -1 的表達水平的表達水平明顯提高；明顯提高；內(nèi)皮素內(nèi)皮素

17、-1不僅可不僅可收縮血管收縮血管，同時也是，同時也是刺激腎臟固有刺激腎臟固有細胞增殖、合成細胞外基質(zhì)、導(dǎo)致單核細胞趨化細胞增殖、合成細胞外基質(zhì)、導(dǎo)致單核細胞趨化的重要介質(zhì)，從而導(dǎo)致或加速腎臟損害。的重要介質(zhì)，從而導(dǎo)致或加速腎臟損害。ZojaZoja C , C ,MorigiMorigi M , M ,FigliuzziFigliuzzi M ,et al . Proximal tubular cell M ,et al . Proximal tubular cell syn2t syn2t hesishesis and secretion of and secretion of endote

18、ndot helin21 on challenge wit helin21 on challenge wit h h albuminandalbuminand otot her proteins. Am J Kidney her proteins. Am J Kidney DisDis ,1995 ,26 :9342941. ,1995 ,26 :9342941.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制腎小球損傷后濾過的多種蛋白成分均可誘導(dǎo)腎小球損傷后濾過的多種蛋白成分均可誘導(dǎo)致炎致炎癥細胞因子癥細胞因子或或致纖維化因子致纖維化因子的局部高表達；的局部高表達；這些因子，如單核細胞趨化因子這些因子，

19、如單核細胞趨化因子-1 (MCP21) 、RAN TES、IL-8 ，對單核細胞，對單核細胞/ 巨噬細胞、巨噬細胞、T 細胞細胞具有明顯的趨化作用，從而加重或惡化腎臟局部具有明顯的趨化作用，從而加重或惡化腎臟局部炎癥反應(yīng)并促進腎小管間質(zhì)纖維化與腎小球硬化炎癥反應(yīng)并促進腎小管間質(zhì)纖維化與腎小球硬化1,2 1Wang 1Wang Y,ChenY,Chen J ,Chen L , et al . Induction of J ,Chen L , et al . Induction of monocytemonocyte che2 che2moattmoatt ractantractant prote

20、in21 in proximal tubule cells by urinary protein21 in proximal tubule cells by urinaryprotein. J Am Soc protein. J Am Soc NephrolNephrol ,1997 ,8 :153721545. ,1997 ,8 :153721545.2 2ZojaZoja C , C ,DonadelliDonadelli R , R ,ColleoniColleoni S ,et al . Protein overload S ,et al . Protein overload stum

21、u2stumu2lateslates RANTES production by proximal tubular cells depen2 RANTES production by proximal tubular cells depen2ding on NF2kappaB activation. Kidney ding on NF2kappaB activation. Kidney IntInt , 1998 , 53 : 16082 , 1998 , 53 : 160821615.1615.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制研究發(fā)現(xiàn)腎小管近端上皮細胞在蛋白負荷前提下研究發(fā)現(xiàn)腎小管近端上皮

22、細胞在蛋白負荷前提下可以高表達可以高表達細胞膜錨定蛋白細胞膜錨定蛋白f ractalkine；后者可以通過后者可以通過CX3CR1 受體促進單核細胞在組織受體促進單核細胞在組織內(nèi)的黏附，將動物進行抗內(nèi)的黏附，將動物進行抗CX3CR1 抗體處理后，抗體處理后，蛋白尿?qū)е碌拈g質(zhì)單核細胞蛋白尿?qū)е碌拈g質(zhì)單核細胞/巨噬細胞聚集現(xiàn)象明巨噬細胞聚集現(xiàn)象明顯減輕。顯減輕。DonadelliDonadelli R , R , ZanchiZanchi C , C ,MorigiMorigi M ,et al . Protein overload M ,et al . Protein overload in2d

23、uces f in2duces f ractalkineractalkine upregulationupregulation in proximal tubular cell in proximal tubular cell stst hroughhrough nuclear factor kappaB2and p38 nuclear factor kappaB2and p38 mitogen2activatedprotein kinase2dependent pat mitogen2activatedprotein kinase2dependent pat hwayshways. J Am

24、 . J Am Soc Soc NephrolNephrol ,2003 ,14 :243622446. ,2003 ,14 :243622446.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制白蛋白可以通過白蛋白可以通過Fas-FADD-caspase 8 途徑誘途徑誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的近端腎小管上皮細胞發(fā)生凋亡導(dǎo)體外培養(yǎng)的近端腎小管上皮細胞發(fā)生凋亡ErkanErkan E ,De Leon M , E ,De Leon M ,DevarajanDevarajan P. Albumin P. Albumin overloaddoverloadd inducesapoptosisinducesapoptosi

25、s in LLC2PK( 1) cell . Am J in LLC2PK( 1) cell . Am J PhysiolPhysiol Renal Renal PhysiolPhysiol ,2001 ,280 : F110721114. ,2001 ,280 : F110721114.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制二、腎小球性蛋白尿可誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)炎癥反應(yīng)與間質(zhì)纖維二、腎小球性蛋白尿可誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)炎癥反應(yīng)與間質(zhì)纖維在實驗性大鼠腎臟病模型中在實驗性大鼠腎臟病模型中,蛋白尿可以誘導(dǎo)腎小管蛋白尿可以誘導(dǎo)腎小管上皮細胞高表達上皮細胞高表達MCP-1 與與osteopontin ，同時出現(xiàn)核

26、轉(zhuǎn)錄因子同時出現(xiàn)核轉(zhuǎn)錄因子NF-B 活性上調(diào)與小管間質(zhì)的活性上調(diào)與小管間質(zhì)的炎癥反應(yīng)，而抗炎癥反應(yīng)，而抗PCP-1 基因治療后間質(zhì)炎癥反應(yīng)、基因治療后間質(zhì)炎癥反應(yīng)、纖維化與腎小管損害明顯減輕纖維化與腎小管損害明顯減輕13 。1 1 Eddy AA ,Eddy AA ,GiachelliGiachelli CM . Renal expression of genes t hat CM . Renal expression of genes t hat pro2mote interstitial inflammation and fibrosis in rat s wit h pro2mote i

27、nterstitial inflammation and fibrosis in rat s wit h pro2tein2overload pro2tein2overload proteinuriaproteinuria. Kidney . Kidney IntInt ,1995 ,47 :154621557. ,1995 ,47 :154621557.2 2 Gomez2Garre D ,Largo R , Gomez2Garre D ,Largo R , TejeraTejera N ,et al . Activation of N ,et al . Activation of nucl

28、e2ar factor nucle2ar factor kappaBkappaB in tubular in tubular epitepit helialhelial cells of rat s wit h cells of rat s wit h intenseproteinuriaintenseproteinuria. Role of . Role of angiotensinangiotensin II and II and endotendot helin21. helin21. Hyper2tension ,2001 ,37 :117121178.Hyper2tension ,2

29、001 ,37 :117121178.3 3 Shimizu H ,Maruyama S , Shimizu H ,Maruyama S , YuzawaYuzawa Y,etY,et al. Anti2monocyte al. Anti2monocyte che2moattractant protein21 gene therapy attenuates renal injury che2moattractant protein21 gene therapy attenuates renal injury in2duced by protein2overload in2duced by pr

30、otein2overload proteinuriaproteinuria. J Am Soc . J Am Soc NephrolNephrol ,2003 ,14 :149621505. ,2003 ,14 :149621505.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制高水平尿白蛋白與高水平尿白蛋白與MCP-1MCP-1可強烈預(yù)示患者肌酐翻倍或進入終末期?？蓮娏翌A(yù)示患者肌酐翻倍或進入終末期。大量蛋白尿的患者腎小管上皮細胞大量蛋白尿的患者腎小管上皮細胞NF-K 活性明顯活性明顯上調(diào)上調(diào),而且兩者密切相關(guān)。而且兩者密切相關(guān)。同時腎小管上皮細胞也會高表達同時腎小管上皮細胞也會高表達MCP-1 、RA

31、N TES 與與osteopontin ,而且腎臟病進展越快表達水平越強而且腎臟病進展越快表達水平越強1 ,2 。 1 Monier2Faugere MC. 222Oxacalcit riol suppresses secondaryhyperparat hyroidism whit hout inducing low bone turnover indogs wit h renal failure. Kidney Int ,1999 ,55 :8212832. 2 Llach F. Paricalcitol in dialysis patient s wit h calcit riol2re

32、sis2tent secondary hyperparat hyroidism. Am J Kidney Dis ,2001 ,38 :S452S50.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制在蛋白尿的作用下，腎小管上皮細胞誘導(dǎo)聚集的在蛋白尿的作用下，腎小管上皮細胞誘導(dǎo)聚集的巨噬細胞激活肌成纖維細胞而導(dǎo)致局部細胞外基巨噬細胞激活肌成纖維細胞而導(dǎo)致局部細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生與聚集。質(zhì)的產(chǎn)生與聚集。同時巨噬細胞也可通過誘導(dǎo)釋放一些同時巨噬細胞也可通過誘導(dǎo)釋放一些生長因子生長因子，如如TGF-TGF-、PDGFPDGF、ET-1 ET-1 、PAI-1 PAI-1 而參與腎臟間質(zhì)而參與腎臟間質(zhì)的纖維化與腎小球

33、硬化過程。的纖維化與腎小球硬化過程。蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制TGF-可以促進間質(zhì)細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)分化，可以促進間質(zhì)細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)分化，后者是細胞外基質(zhì)的重要來源細胞。后者是細胞外基質(zhì)的重要來源細胞。同時，近端腎小管上皮細胞通過與間質(zhì)成纖維細同時，近端腎小管上皮細胞通過與間質(zhì)成纖維細胞間的信號傳遞促進纖維化過程，其中一個重要胞間的信號傳遞促進纖維化過程，其中一個重要的機制就是的機制就是TGF-的旁分泌環(huán)節(jié)。的旁分泌環(huán)節(jié)。蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制大鼠殘腎模型術(shù)后大鼠殘腎模型術(shù)后14d 開始出現(xiàn)蛋白尿時近端腎小開始出現(xiàn)蛋白尿時近端腎小管上皮細胞表達管上皮細胞表達TG

34、F-水平也開始上調(diào)，同時出水平也開始上調(diào)，同時出現(xiàn)表達現(xiàn)表達-SMA的肌成纖維細胞聚集現(xiàn)象，而且后的肌成纖維細胞聚集現(xiàn)象，而且后者緊密貼切在腎小管周圍，者緊密貼切在腎小管周圍，這些現(xiàn)象提示大量蛋白尿過度重吸收后所誘導(dǎo)的這些現(xiàn)象提示大量蛋白尿過度重吸收后所誘導(dǎo)的致纖維化信號的初級效應(yīng)靶目標就是間質(zhì)中成纖致纖維化信號的初級效應(yīng)靶目標就是間質(zhì)中成纖維細胞；維細胞；30d 后近端腎小管上皮細胞明顯表達后近端腎小管上皮細胞明顯表達-SMA ，提，提示后續(xù)出現(xiàn)了腎小管上皮細胞的表型轉(zhuǎn)分化現(xiàn)象示后續(xù)出現(xiàn)了腎小管上皮細胞的表型轉(zhuǎn)分化現(xiàn)象21 。 21 Sprague SM. Paricalcitol vers

35、us calcit riol in t he t reatment ofsecondary hyperparat hyroidism. Kidney Int , 2003 , 63 : 148321490.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制三、腎小球性蛋白尿?qū)е录毎蜃优c生長因子三、腎小球性蛋白尿?qū)е录毎蜃优c生長因子跨濾過膜超濾作用跨濾過膜超濾作用腎小球性蛋白尿還可以引起生長因子復(fù)合體或前腎小球性蛋白尿還可以引起生長因子復(fù)合體或前體物質(zhì)體物質(zhì)(如胰島素樣生長因子、肝細胞生長因子、如胰島素樣生長因子、肝細胞生長因子、TGF-1 等等) 超濾到尿液中；超濾到尿液中；微穿刺技術(shù)證實這些物質(zhì)在腎小

36、管液中被活化，微穿刺技術(shù)證實這些物質(zhì)在腎小管液中被活化，并與腎小管上皮細胞上的受體結(jié)合，并與腎小管上皮細胞上的受體結(jié)合， 誘導(dǎo)誘導(dǎo)型與型與型膠原、型膠原、MCP-1 、RAN TES 釋放。釋放。蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制腎小管基底膜側(cè)分泌的化學因子可以刺激腎間質(zhì)腎小管基底膜側(cè)分泌的化學因子可以刺激腎間質(zhì)中巨噬細胞分泌中巨噬細胞分泌TGF-，后者對腎間質(zhì)中肌成纖，后者對腎間質(zhì)中肌成纖維細胞表達細胞外基質(zhì)成分具有很強的刺激效應(yīng)。維細胞表達細胞外基質(zhì)成分具有很強的刺激效應(yīng)。腎小球內(nèi)化學因子很可能來源于炎癥反應(yīng)，并隨腎小球內(nèi)化學因子很可能來源于炎癥反應(yīng)，并隨著蛋白尿一起轉(zhuǎn)運到腎小管液中，進

37、而惡化間質(zhì)著蛋白尿一起轉(zhuǎn)運到腎小管液中，進而惡化間質(zhì)損害。損害。MizobuchiMizobuchi M , Finch JL ,Martin DR ,et al . Differential M , Finch JL ,Martin DR ,et al . Differential effect effect sofsof vitamin D receptor activators on vascular vitamin D receptor activators on vascular calcification calcification inuremicinuremic rat s.

38、Kidney rat s. Kidney IntInt ,2007 ,72 :709 $ ,2007 ,72 :709 $ 715.715.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機制蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系臨床研究臨床研究許多種腎臟疾病患者尿蛋白量與腎衰速率呈明顯許多種腎臟疾病患者尿蛋白量與腎衰速率呈明顯相關(guān)關(guān)系，提示蛋白尿在進展性腎功能衰竭的發(fā)相關(guān)關(guān)系，提示蛋白尿在進展性腎功能衰竭的發(fā)展中起一定作用。展中起一定作用。Cam eron 等曾觀察等曾觀察40 例腎活檢證實為局灶節(jié)段例腎活檢證實為局灶節(jié)段性腎小球硬化癥性腎小球硬化癥(FSGS) 患者，隨防患者，隨防6 16

39、年后，年后，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性腎病綜合征臨床表現(xiàn)為持續(xù)性腎病綜合征(N S) 者比僅有少量者比僅有少量蛋白尿者預(yù)后差。蛋白尿者預(yù)后差。他們在膜增殖性腎炎患者中觀察到類似結(jié)果，持他們在膜增殖性腎炎患者中觀察到類似結(jié)果，持續(xù)大量蛋白尿是預(yù)后不良的標志。續(xù)大量蛋白尿是預(yù)后不良的標志。膜性腎病也同樣如此，膜性腎病也同樣如此， Erw in 等發(fā)現(xiàn)等發(fā)現(xiàn)41% 表現(xiàn)為表現(xiàn)為N S的膜性腎病患者，平均隨訪的膜性腎病患者，平均隨訪54.8 個月后發(fā)展為個月后發(fā)展為進展性腎功能衰竭，明顯高于非進展性腎功能衰竭，明顯高于非N S 患者?；颊?。即使在免疫介導(dǎo)的系膜增殖性腎炎，特別即使在免疫介導(dǎo)的系膜增殖性腎炎，特別

40、IgA 腎腎炎，蛋白尿炎，蛋白尿 1.0 g/d 是預(yù)后差的一個標志是預(yù)后差的一個標志Burton C, Harris KPG. The Burton C, Harris KPG. The roro les of p les of p roro tienuriatienuria in in thepthep rogressionrogression of of chch ronicronic renal failure. Am J Kid D is, renal failure. Am J Kid D is,1996; 27: 7651996; 27: 765蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系蛋白尿與

41、腎臟病變進展的關(guān)系此外，蛋白尿與移植腎慢性排異亦有一定的相關(guān)此外，蛋白尿與移植腎慢性排異亦有一定的相關(guān)關(guān)系。關(guān)系。因此，各種不同類型的腎臟病變進展速率可由患因此，各種不同類型的腎臟病變進展速率可由患者尿蛋白的嚴重程度來預(yù)測，這提示蛋白尿與腎者尿蛋白的嚴重程度來預(yù)測，這提示蛋白尿與腎臟瘢痕化之間有著某種內(nèi)在的聯(lián)系。臟瘢痕化之間有著某種內(nèi)在的聯(lián)系。蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系動物研究動物研究在大鼠在大鼠, 切除部分腎組織切除部分腎組織, 可出現(xiàn)蛋白尿可出現(xiàn)蛋白尿, 最終導(dǎo)致最終導(dǎo)致進行性腎功能不全。進行性腎功能不全。減少蛋白尿的治療措施可以預(yù)防慢性腎功能不全減少蛋白尿的治療

42、措施可以預(yù)防慢性腎功能不全的進展的進展。如給予如給予低蛋白飲食或改變飲食成分低蛋白飲食或改變飲食成分(大豆大豆 酪蛋白酪蛋白) 可使蛋白尿明顯減少可使蛋白尿明顯減少, 延緩腎功能不全的進展。延緩腎功能不全的進展。蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系同樣，運用同樣，運用ACE I 治療治療5/6 腎切除的大鼠能減少蛋腎切除的大鼠能減少蛋白尿，白尿， 緩減腎小球及小管間質(zhì)損害。緩減腎小球及小管間質(zhì)損害。然而運用非然而運用非ACE I 降壓治療，尿蛋白量及腎組織降壓治療，尿蛋白量及腎組織病變程度均與對照組相似。病變程度均與對照組相似。目前的研究已經(jīng)證實，在這種動物模型，尿蛋白目前的研

43、究已經(jīng)證實，在這種動物模型，尿蛋白量與腎組織病變程度及腎功能損害嚴重度之間密量與腎組織病變程度及腎功能損害嚴重度之間密切相關(guān)。切相關(guān)。蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系A(chǔ) nderson 等發(fā)現(xiàn)，在部分腎切除大鼠動物模型，等發(fā)現(xiàn)，在部分腎切除大鼠動物模型，尿蛋白還與間質(zhì)病變的發(fā)生發(fā)展有關(guān)聯(lián)。尿蛋白還與間質(zhì)病變的發(fā)生發(fā)展有關(guān)聯(lián)。組織學上已證實，在多種進展性腎臟病變的動物組織學上已證實，在多種進展性腎臟病變的動物模型有單核巨噬細胞的浸潤及細胞外基質(zhì)蛋白的模型有單核巨噬細胞的浸潤及細胞外基質(zhì)蛋白的積聚。積聚。在氨基核苷嘌呤霉素在氨基核苷嘌呤霉素( PNA ) 腎病及腎病及“蛋白過載

44、蛋白過載”腎病腎病(P ro teinoverload neph ropathy) 等伴有間等伴有間質(zhì)病變的動物模型中可觀察到這種演變過程。質(zhì)病變的動物模型中可觀察到這種演變過程。Burton C, Harris KPG. The Burton C, Harris KPG. The roro les of p les of p roro tienuriatienuria in in thepthep rogressionrogression of of chch ronicronic renal failure. Am J Kid D is,1996; 27: renal failure. A

45、m J Kid D is,1996; 27: 765765蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系 PNAPNA腎病動物模型：腎病動物模型：給予單劑量給予單劑量PNA 注射可造成大鼠腎小球上皮細胞注射可造成大鼠腎小球上皮細胞的直接損傷，結(jié)果導(dǎo)致的直接損傷，結(jié)果導(dǎo)致N S 樣蛋白尿，樣蛋白尿， 這種嚴重這種嚴重蛋白尿于蛋白尿于2 周后恢復(fù)正常。周后恢復(fù)正常。在蛋白尿期，腎組織有間質(zhì)炎細胞浸潤，包括單在蛋白尿期，腎組織有間質(zhì)炎細胞浸潤，包括單核巨噬細胞及核巨噬細胞及T 淋巴細胞，這些細胞浸潤與尿蛋淋巴細胞，這些細胞浸潤與尿蛋白出現(xiàn)密切相關(guān)。白出現(xiàn)密切相關(guān)。蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系蛋白

46、尿與腎臟病變進展的關(guān)系 “ “蛋白過載蛋白過載”腎病：腎?。哼\用小牛血清白蛋白運用小牛血清白蛋白(BSA ) 5 gd 注入大鼠也可造注入大鼠也可造成大量蛋白尿，稱之為成大量蛋白尿，稱之為“蛋白過載蛋白過載”腎病。腎病。這種腎病動物模型可出現(xiàn)大量蛋白尿，但免疫病這種腎病動物模型可出現(xiàn)大量蛋白尿，但免疫病理無免疫復(fù)合物沉積于腎小球或腎間質(zhì)，血清中理無免疫復(fù)合物沉積于腎小球或腎間質(zhì)，血清中亦無抗亦無抗2BSA 抗體出現(xiàn)?？贵w出現(xiàn)。蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系最近的研究觀察到當最近的研究觀察到當“蛋白過載蛋白過載”腎病大鼠尿蛋腎病大鼠尿蛋白增加時，可出現(xiàn)間質(zhì)炎細胞浸潤和細胞外

47、基質(zhì)白增加時，可出現(xiàn)間質(zhì)炎細胞浸潤和細胞外基質(zhì)蛋白的積聚。蛋白的積聚。另外發(fā)現(xiàn)腎組織另外發(fā)現(xiàn)腎組織MCP-1 和骨橋蛋白和骨橋蛋白(O steopon t in )的的mRNA 表達明顯增加。表達明顯增加。蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系蛋白尿與腎臟病變進展的關(guān)系蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理蛋白尿的系膜毒性蛋白尿的系膜毒性在許多進行性腎衰的動物模型在許多進行性腎衰的動物模型, 包括殘余腎單位模包括殘余腎單位模型和型和PAN腎病中觀察到腎小球系膜區(qū)有血漿蛋白腎病中觀察到腎小球系膜區(qū)有血漿蛋白的沉積。的沉積。這些大分子在系膜區(qū)的堆積會造成這些大分子在系膜區(qū)的堆積會造成

48、系膜細胞損傷系膜細胞損傷, 表現(xiàn)為表現(xiàn)為系膜細胞增殖系膜細胞增殖, , 系膜基質(zhì)增加系膜基質(zhì)增加, 從而導(dǎo)致腎從而導(dǎo)致腎小球硬化。小球硬化。對脂蛋白的研究發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)蛋白尿時，腎小球?qū)χ鞍椎难芯堪l(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)蛋白尿時，腎小球內(nèi)有低密度脂蛋白內(nèi)有低密度脂蛋白(LDL ) ，極低密度脂蛋白，極低密度脂蛋白(VLDL )和脂蛋白和脂蛋白(a) 的載脂蛋白沉著。的載脂蛋白沉著。在體外在體外,LDL與人系膜細胞上它的受體相互作用，與人系膜細胞上它的受體相互作用，刺激癌基因刺激癌基因(c2fo s 和和c2jun) 的生成，加速細胞增的生成，加速細胞增殖分化；殖分化；此外此外, LDL 還促進系膜細胞產(chǎn)生

49、細胞外基質(zhì)蛋白，還促進系膜細胞產(chǎn)生細胞外基質(zhì)蛋白，纖維連接蛋白，纖維連接蛋白，MCP21 和血小板衍生生長因子的和血小板衍生生長因子的生成。生成。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理因此因此, 它促進了系膜細胞中的一系列細胞反應(yīng)，包它促進了系膜細胞中的一系列細胞反應(yīng)，包括對致病起關(guān)鍵作用的巨噬細胞的聚集，加速了括對致病起關(guān)鍵作用的巨噬細胞的聚集，加速了腎小球硬化。腎小球硬化。一旦一旦LDL 沉積在系膜區(qū)內(nèi)，可被巨噬細胞或系膜沉積在系膜區(qū)內(nèi)，可被巨噬細胞或系膜細胞氧化形成氧化細胞氧化形成氧化LDL ，氧化后的，氧化后的LDL 比其本身比其本身對系膜細胞有更大的腎毒性，

50、進一步加重腎小球?qū)ο的ぜ毎懈蟮哪I毒性，進一步加重腎小球損害。損害。J N J N epheph roro l D l D ialyialy T T ranspransp lantlantVo l16Vo l16No14No14A A ug11997358 ug11997358 蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理蛋白尿?qū)」芗毎淖饔玫鞍啄驅(qū)」芗毎淖饔猛ǔ５鞍讖哪I小球濾過，通過吞飲作用被近曲小通常蛋白從腎小球濾過，通過吞飲作用被近曲小管上皮細胞再吸收。管上皮細胞再吸收。已知高分子蛋白可從受損的腎小球濾過，被近曲已知高分子蛋白可從受損的腎小球濾過，被近

51、曲小管再吸收和代謝。小管再吸收和代謝。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理蛋白尿的副反應(yīng)主要取決于小管液中蛋白尿的副反應(yīng)主要取決于小管液中蛋白的數(shù)量蛋白的數(shù)量及是否有及是否有異常的蛋白異常的蛋白在尿中出現(xiàn)；在尿中出現(xiàn)；只有在腎小球損傷后，腎小管上皮細胞才可能與只有在腎小球損傷后，腎小管上皮細胞才可能與小管腔中具有特殊生物活性的蛋白質(zhì)起作用，導(dǎo)小管腔中具有特殊生物活性的蛋白質(zhì)起作用，導(dǎo)致腎小管損傷。致腎小管損傷。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理蛋白尿直接損傷小管蛋白尿直接損傷小管多種蛋白質(zhì)對腎小管上皮細胞直接產(chǎn)生毒性，導(dǎo)多種蛋白質(zhì)對腎小

52、管上皮細胞直接產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致尿中出現(xiàn)致尿中出現(xiàn)小管性蛋白小管性蛋白。小管對溶酶體的再吸收是一高容量、低親和力的小管對溶酶體的再吸收是一高容量、低親和力的過程，尿中出現(xiàn)過程，尿中出現(xiàn)溶酶體溶酶體是表示小管再吸收功能受是表示小管再吸收功能受損害的一個重要的指標。損害的一個重要的指標。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理在被動性在被動性Heym ann 腎炎，尿中溶酶體的排泄與腎炎，尿中溶酶體的排泄與白蛋白排泄的程度緊密相關(guān)，白蛋白排泄的程度緊密相關(guān)，減少白蛋白尿的治療如減少白蛋白尿的治療如低蛋白飲食或運用低蛋白飲食或運用A CE I, A CE I, 可以減少溶酶體尿。

53、可以減少溶酶體尿。A A garwalAgarwalA , , nathnath KA. Effect of p KA. Effect of p roro teinuriateinuria on renal on renal in2terstitium: Effect of p in2terstitium: Effect of p roductsroducts of nitrogen of nitrogen metabometabo lism.Amlism.Am J N J N epheph roro l, 1993; 13: 376 l, 1993; 13: 376蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作

54、用機理蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理有證據(jù)表明蛋白尿存在時，小管細胞亦有損傷有證據(jù)表明蛋白尿存在時，小管細胞亦有損傷, 其其確切機理可能是近曲小管再吸收小管腔內(nèi)的大量確切機理可能是近曲小管再吸收小管腔內(nèi)的大量蛋白質(zhì)，從而造成對腎小管的損傷。蛋白質(zhì)，從而造成對腎小管的損傷。已知增加近曲小管上皮細胞再吸收蛋白質(zhì)會增加已知增加近曲小管上皮細胞再吸收蛋白質(zhì)會增加溶酶體酶的活性，過度的蛋白尿會造成溶酶體酶溶酶體酶的活性，過度的蛋白尿會造成溶酶體酶漏入小管細胞漿內(nèi)，引起細胞損傷，刺激炎癥和漏入小管細胞漿內(nèi)，引起細胞損傷，刺激炎癥和瘢痕化。瘢痕化。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作

55、用機理對蛋白質(zhì)起反應(yīng)改變了小管上皮細胞的生物學特對蛋白質(zhì)起反應(yīng)改變了小管上皮細胞的生物學特性；性；近曲小管細胞能參與炎癥和瘢痕化過程，包括產(chǎn)近曲小管細胞能參與炎癥和瘢痕化過程，包括產(chǎn)生基質(zhì)蛋白，炎性細胞因子和化學趨化物質(zhì)。生基質(zhì)蛋白，炎性細胞因子和化學趨化物質(zhì)。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理因為從胚胎學來講，它們與纖維母細胞和免疫源因為從胚胎學來講，它們與纖維母細胞和免疫源性細胞一樣來源于間皮細胞。性細胞一樣來源于間皮細胞。越來越多的證據(jù)表明蛋白質(zhì)可以調(diào)節(jié)小管細胞功越來越多的證據(jù)表明蛋白質(zhì)可以調(diào)節(jié)小管細胞功能，改變它們的生長特性，細胞因子及基質(zhì)蛋白能，改變它們

56、的生長特性，細胞因子及基質(zhì)蛋白表型的表達。表型的表達。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理在許多腎臟疾病中在許多腎臟疾病中, 細胞生長與蛋白尿相關(guān)細胞生長與蛋白尿相關(guān), 形成形成惡性循環(huán)惡性循環(huán), 促進腎衰進展。促進腎衰進展。腎病大鼠的尿液可致近曲小管細胞增殖腎病大鼠的尿液可致近曲小管細胞增殖(尿蛋白濃尿蛋白濃度經(jīng)微穿刺提示在小管液中可能存在的濃度度經(jīng)微穿刺提示在小管液中可能存在的濃度) ；對其進一步研究表明，白蛋白對細胞增殖的作用對其進一步研究表明，白蛋白對細胞增殖的作用是依賴于白蛋白攜帶的脂肪酸，即油酸鹽蛋白而是依賴于白蛋白攜帶的脂肪酸，即油酸鹽蛋白而不是軟酯酸

57、白蛋白鹽致細胞增殖。不是軟酯酸白蛋白鹽致細胞增殖。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理細胞因子細胞因子細胞培養(yǎng)研究證，多種細胞因子的存在都可使培養(yǎng)細胞培養(yǎng)研究證，多種細胞因子的存在都可使培養(yǎng)基中的人皮質(zhì)上皮細胞表達基中的人皮質(zhì)上皮細胞表達MCP-1。小管細胞也可產(chǎn)生許多強烈的前炎性細胞因子，經(jīng)小管細胞也可產(chǎn)生許多強烈的前炎性細胞因子，經(jīng)腎活檢獲得的人小管上皮細胞在培養(yǎng)基生長過程中腎活檢獲得的人小管上皮細胞在培養(yǎng)基生長過程中可有可有IL -6、粒細胞巨噬細胞克隆刺激因子、粒細胞巨噬細胞克隆刺激因子(GM -CSF ) 和血小板衍生生長因子和血小板衍生生長因子B(PDG

58、F-B)mRNA 的的表達。表達。研究發(fā)現(xiàn)病變腎臟小管細胞中的研究發(fā)現(xiàn)病變腎臟小管細胞中的GM -CSF 和和PDGF-BmRNA 量的表達比正常腎臟小管細胞明顯量的表達比正常腎臟小管細胞明顯增多。增多。蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理此外此外, 發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)小管上皮細胞上清液能刺激纖維母發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)小管上皮細胞上清液能刺激纖維母細胞產(chǎn)生細胞外基質(zhì)蛋白及纖維連接蛋白細胞產(chǎn)生細胞外基質(zhì)蛋白及纖維連接蛋白(FN ) , 而且以病變腎臟小管上皮細胞上清液產(chǎn)生的這些而且以病變腎臟小管上皮細胞上清液產(chǎn)生的這些物質(zhì)最多。物質(zhì)最多。腎臟病與透析腎移植雜志腎臟病與透析腎移植雜志. 19

59、97,6 (4 ). 1997,6 (4 )：359359蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理近來，近來，Bo rton 的研究證實人近曲小管細胞可通過的研究證實人近曲小管細胞可通過產(chǎn)生產(chǎn)生PDGF、細胞外基質(zhì)、細胞外基質(zhì)、FN 和和MCP-1 來促進間來促進間質(zhì)纖維化過程。質(zhì)纖維化過程。Burton CJ , W alls J , Harris KPG. Burton CJ , W alls J , Harris KPG. CharacterisationCharacterisation oftheofthe serum facto r that stimulat

60、es human co serum facto r that stimulates human co rticalrtical epep ithe2lial ithe2lial cells to p cells to p roduceroduce fibroncetinfibroncetin (FN ) and PDGF. J (FN ) and PDGF. J AmSocAmSoc N N epheph roro l, 1995; 6: 1010 l, 1995; 6: 1010蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理蛋白尿?qū)е逻M行性腎損害的作用機理 氨氨(NH3 ) (NH3 ) 腎組織氨的生成可