從循證醫(yī)學角度看多巴胺受體激動劑在帕金森病治療中的作用

1、Chin J Evid-based Med 2010, 10(3: 232-234? 232 ?C JEBM ? 2010 Editorial Board of Chin J Evid-based M.c nComme ntary從循證醫(yī)學角度看多巴胺受體激動劑在帕金森病治療中的作用劉鳴郝子龍四川大學華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(成都610041摘要多巴胺受體激動劑在帕金森病治療中尤其是在早期治療中的地位成為近年帕金森病治療領域的熱點 問題。多巴胺受體激動劑能作為起始首選用藥嗎？多巴胺受體激動劑能改善患者的自然病程嗎？多巴胺受體激 動劑有神經(jīng)保護作用嗎？在 何時何種情況下可選

2、用多巴胺受體激動劑 ？本文將從循證醫(yī)學的角度闡述多巴胺受 體激動劑治療的利弊，為臨床決策提供依據(jù)。關鍵詞左旋多巴；多巴胺受體激動劑；帕金森??；循證醫(yī)學The Evidenee on Dopamine Receptor Agonists in the Treatment of Parkinson' sDiseaseLIU Mi ng, HAO Zi-lo ngDepartme nt of Neurology, West Chi na Hospital, Sichua n Uni versity, Chen gdu610041, Chi naAbstract The application

3、 of dopamine agonists in Parkinson' s disease has been a ho topic in recent years. Can dopamine receptor agonists serve as the initial drugs for Parkinson ' sedse? Does it improve the natural history of patients? Has itn europrotective role? When and how to use dopam ine receptor agoni sts?

4、This article provides evide nee on the pros and cons of dopam ine receptor agoni sts in the treatme nt of Parkinson ' s diseaardnfelping clinical decision making.Key words Dopam ine; Dopam ine receptor agoni sts; Park inson's disease; Evide nce- based medici ne作者簡介:劉鳴,女，教授,博士研究生導師，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分

5、 會常委,世 界卒中組織（WSO理事會理事,WHO腦血管病工作組委員,Stroke雜志副主 編,主要從事腦血管病的臨床和循證研究。Email: wyplmh帕金森?。╬arkinson ' s disease,又稱震顫麻 痹（paralysis agitans，是僅次于阿 爾茨海默病的常見神經(jīng)退行性疾病之一。左旋多巴是帕金森病治療史上的一個里程碑，但經(jīng)過服藥大約5年的蜜月期后,一部分患者出現(xiàn)了運動并發(fā)癥或療效減退 1。如何在改善患者癥狀的同時降低或推遲運動并發(fā)癥的發(fā)生成為治療帕金森病的難點。近年來多巴胺受體激動劑引起人們高度重視。該類藥物有2種類型,麥角類包括溴隱亭、培高利特、卡麥角林

6、和麥角乙脲；非麥角類包括普拉克索、羅匹尼 羅、吡貝地爾、羅替戈汀和阿樸嗎啡等2。根據(jù)病理生理機制的研究進展，人們 推測長效多巴胺 受體（dopamine receptors, DR激動劑可持續(xù)而非 波動性刺激多巴 胺受體,能起到預防或延遲運動并發(fā)癥發(fā)生和神經(jīng)保護的作用。幾項臨床試驗也顯 示多巴胺受體激動劑組發(fā)生運動并發(fā)癥的幾率低于左旋多巴組3。一時間多巴胺受體激動劑成為帕金森病治療的新寵，大有取代左旋多巴而成為首選藥物 的勢頭。然而后續(xù)研究發(fā)現(xiàn) 麥角類DR激動劑會導 致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化，現(xiàn)已不主張使用，培高利 特也已停用。越來越多的臨床觀察和研究發(fā) 現(xiàn),多巴胺受體激動劑的非運動副作用

7、 （如幻覺、嗜睡、沖動控制障礙等明顯高于左旋多巴，且對帕金森病癥狀和體征 的改善不及左旋多巴，在改善患者生存質(zhì)量方面無優(yōu)勢。故在一時的興奮之后是更 多的反思：多巴胺受體激動劑能作為起始治療用藥 嗎?多巴胺受體激動劑能改善患者 的自然病程嗎？多巴胺受體激動劑有神經(jīng)保護作用嗎？在何時何種 情況下可選用多 巴胺受體激動劑？本文將從循證醫(yī)學的角度闡述多巴胺受體激動劑的利與弊，為臨 床決策提供依據(jù)。1多巴胺受體激動劑能作為起始首選用藥嗎？2008年,一個Cochrane系統(tǒng)評價4納入29個RCT ,共5 247例患者,結果顯示:與左旋多巴治療相 比,DR激動劑治療早期帕金森病患者可降低異動癥OR=0.5

8、1,95%CI(0.43, 0.59 , P<0.000 01、肌張力中國循證醫(yī)學雜志 2010, 10(3: 232234? 233 ? 2010中國循證醫(yī)學雜志編輯部.c nC JEBM述評障礙OR=0.64, 95%CI(0.51, 0.81 , P=0.000 2及 癥狀波動OR=0.75, 95%CI(0.63, 0.90 , P=0.002的風險，但非運動副反應增 加,包括 水腫、嗜睡、 便秘、頭暈、幻覺和惡心等，由于副反應而中斷治 療的患者增加OR=2.49, 95%CI(2.08, 2.98 , P<0.000 01。對于控制帕金森病的癥狀

9、而言,左旋 多巴療效優(yōu)于 DR激動劑。2009年一個新的系統(tǒng)評 價也得出了類似結論。EFNS指南 推薦:普拉克索、羅匹尼羅可用于 早期治療(A級推薦。培高利 特、溴隱亭及卡麥角林由于纖維化的副作用而不作為一線用藥。 NICE指南7推 薦該類藥可用于治療早期 PD患者(A級推薦。中國指南2建議:<65歲的患者且不伴智能減退者，此類藥物可作為首選之一。年齡較大者 （65歲,不建議首選。對 于中晚期患者，此類藥物可作為添加藥物。2多巴胺受體激動劑能改善患者的自然病程嗎？最近PDRG-UK試驗8報告了其14年隨訪的結果。該研究始于1985年，經(jīng) 過5年的招募，782例患者隨機分配接受溴隱亭、 左

10、旋多巴聯(lián)合司來吉 蘭或者單用 左旋多巴作為起始治療。最終僅 166例（21%患者完成了隨訪,中位隨訪期14年。 結果顯示:溴隱亭起始治療并未降低遠期的病死率、 運動功能殘疾,最初對于運動 并發(fā)癥的改善效果并未得 到長期維持。悉尼多中心研究9納入149例患者，1/3的患者完成了 15年隨訪，目的是比較 左旋多巴和溴隱亭 在起始治療中的效果。結果顯示:15年后幾乎所有 生存者均出現(xiàn) 異動癥或療效減退。其他嚴重的問題 有:跌倒（81%、視幻覺（50%、癡呆（48% 尿失禁（41%、癥狀性低血壓（35%、骨折（23% , 52例患者中僅2例生活獨立。 雖然早期使用溴隱亭可以推遲異動癥及肌張力障礙的發(fā)生

11、，但兩組患者的疾病進展 并無顯著差異。這些試驗結果提示對DR激動劑治療帕金森病的遠期效果需要冷靜看待，DR 激動劑是否真正延 緩了運動并發(fā)癥的出現(xiàn)，從而改變了帕金森病的自 然病程？新一 代DR激動劑會顯示出遠期療效嗎？目前均尚缺乏支持的臨床證據(jù)。我們期待更多 長期隨訪的臨床試驗來回答上述問題。3多巴胺受體激動劑具有神經(jīng)保護作用嗎？用&CIT單光子發(fā)射斷層計算機掃描（SPECT的CALM-PD研究10中,隨訪了作為多巴胺能黑質(zhì) 紋狀體密度標志物的多巴胺轉(zhuǎn)運質(zhì)丟失率，PD患者 隨機應用普拉克索或左旋多巴，并且隨訪4年,在第24年普拉克索組轉(zhuǎn)運質(zhì)丟失 率明顯減少。另一項研究11羅匹尼羅的試驗

12、則應用PET比較不同組間紋狀體熒光多巴 （18F-dopa攝取的下降速率。結果顯示初始使用 DA受體激動劑的PD患者黑質(zhì)紋 狀體功能下降的速率均較接受左旋多巴 治療的患者要慢。這兩項研究結果雖顯示DA受體激動劑在黑質(zhì)紋狀體功能方面優(yōu)于左旋多巴， 但尚不能肯定地證 明其神經(jīng)保護作用，還需更多研究。同時，替代終點 指標顯示的 神經(jīng)保護作用只有導致了臨床終點的改善才有實際價值。使用神經(jīng)影像作為替代 終點指標 能否反映真實的臨床治療效果還需要更多采用終點指標評價療效的臨床試驗予以證實。NICE指南7認為在臨床試驗外不應使用 DR激動劑作為神經(jīng)保護劑治療帕金 森病患者（B級推薦。4何時如何選用DR激動劑

13、？選擇開始使用DR激動劑治療的時間尚不明 確,中國2及歐洲指南6認為若 病情影響了患者的 生活就可以考慮開始用藥。目前中國、美國12、歐洲、英國指南都一致認為,早期PD患者起始治療左 旋多巴或DR激動劑均可作為選擇（A 級推薦，但左旋多巴仍是治療帕金森病的金標準”尚缺乏不同DR激動劑間療效比較的臨床試驗。對于初診PD患者首選左旋多巴還是DA受體激動劑的問題，就證據(jù)級別來講， 主要應考慮兩個方面：即改善癥狀的效果和延緩運動并發(fā)癥發(fā)生的程度。然而最后的抉擇依然需要個體化。老年 患者對神經(jīng)精神副反應更敏感，不易出現(xiàn)運動并發(fā) 癥, 可能首選左旋多巴。而年輕患者則相反，DA受體激動劑可作為治療首選，但改

14、善癥 狀不及左旋多 巴明顯。DR激動劑的另一個局限是價格普遍較左 旋多巴昂貴，成本 -效益比是臨床決策的另一個重 要因素，對發(fā)展中國家來說尤其不能忽略。NICE指 南指出,對于帕金森病的起始治療不可能提供一 致的一線用藥，在選用藥物時應該 考慮:患者的病 情及生活方式；將藥物的短期及長期的療效及副 作用告知患者后結 合患者的意愿選藥(D級推薦。歐洲指南認為除了藥物的療效及副作用外，還應考 慮患者的年齡、病情、期望值、經(jīng)濟承受能力、市場可以提供的藥物及醫(yī)療保 險等。對于出現(xiàn)運動并Chin J Evid-based Med 2010, 10(3: 232-234? 234 ?C JEBM ? 20

15、10 Editorial Board of Chin J Evid-based M.c nComme ntary發(fā)癥的晚期患者，各國指南均建議DA受體激動劑 可作為添加用藥之一。綜上所述，DR激動劑5年內(nèi)可以延緩運動并 發(fā)癥的出現(xiàn)，但其改善帕金森病癥 狀的效果不及左旋多巴,同時有更多的非運動副作用及價格昂貴等局限。需注意的 是,帕金森病的治療目的是改善癥 狀、提高生活能力和生存質(zhì)量而不單是防治運動 并發(fā)癥。在臨床實踐中，應參考當前最佳證據(jù)或指南，遵循個體化治療原則，根據(jù)患 者的具體病情及意愿 選擇最適宜的藥物13。目前，DR激動劑可作為帕金森病患者防治運動并發(fā)癥的

16、添加藥物，以及某些患者早 期首選的藥物之一，DR激動劑用藥推薦選用非麥角類多巴胺受體激動劑以避免心 肺纖維化副作用。隨著新研究證據(jù)的不斷出現(xiàn)，多巴胺受體激動劑在帕金森病治療 中的作用將會越來越清晰。參考文獻1 Lees AJ, Hardy J, Revesz T. Park inson's disease. Lan cet, 2009,373(9680: 2055-2066.2中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組.中國帕金森病治療指南(第二版.中華神經(jīng)科雜志,2009, 42(5: 352-355. 3劉鳴,謝鵬,主編.神經(jīng)內(nèi)科學. 北京：人民衛(wèi)生出版社,2008.4 Stow

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