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文檔簡介

1、抗體藥物的研究和應(yīng)用LLHH(輕鏈輕鏈)(重鏈重鏈)抗原抗原抗原抗原 抗抗 體體 病病 例例 總有效率總有效率 完全緩解率完全緩解率 部分緩解率部分緩解率 Rituxan 166 48% 6% 42% 90Y-Rituxan 22 68% 23% 45% 131I-B1 29 86% 79% 7% Rituxan+ CHOP 40 95% 55% 45% 美羅華治療非何杰金氏美羅華治療非何杰金氏B淋巴瘤的淋巴瘤的臨床試驗臨床試驗EGFRHER4HER3HER2HER2HER2HRGNRG-2NRG-3BTCEPRHB-EGFEGF TGF AR人表皮生長因子家族成員及其配體人表皮生長因子家族成

2、員及其配體Herceptin + 化療治療乳腺癌的療效化療治療乳腺癌的療效 單獨化療單獨化療 Herceptin + 化療化療 有效率有效率 32% 50% 中位有效期中位有效期 6.1月月 9.1月月 1年死亡率年死亡率 33% 22% 中位生存時間中位生存時間 20.3月月 25.1月月抗血小板凝集的原理圖抗血小板凝集的原理圖ReoPro的療效的療效ReoPro治療組治療組 對照組對照組術(shù)后術(shù)后1月綜合月綜合 6% 14.6% 風(fēng)險率風(fēng)險率術(shù)后術(shù)后6月綜合月綜合 7.4% 15.9% 風(fēng)險率風(fēng)險率可用抗體治療的疾病可用抗體治療的疾病移植排斥移植排斥腫瘤腫瘤自身免疫病自身免疫病心血管疾病心血

3、管疾病感染性疾病感染性疾病過敏性疾病過敏性疾病銀屑病:銀屑?。?IL-8,CD11a,ICAM-3,CD80,CD2,CD3RA: Complement(C5),),TNF-,CD4Crohn,s ?。翰。?TNF-潰瘍性結(jié)腸炎:潰瘍性結(jié)腸炎: 47SLE: C5,CD40L多發(fā)性硬化癥:多發(fā)性硬化癥: VLA4,CD40L治療性抗體的靶分子治療性抗體的靶分子自身免疫性血液系統(tǒng)疾?。鹤陨砻庖咝匝合到y(tǒng)疾?。?CD64(FcR)哮喘哮喘: IL5,IL4,IgE,CD23GVHD: CD147,CD2,同種移植物排斥:同種移植物排斥: CD3,CD25,2 integrin CD4,CD147,

4、CD40L,CD18中風(fēng):中風(fēng): 2 integrin青光眼手術(shù):青光眼手術(shù): TGF-2 腫瘤腫瘤 卵巢癌卵巢癌: CA125 結(jié)腸癌結(jié)腸癌: 171A 肺癌肺癌: GD3表位表位 頭頸部癌頭頸部癌: EGFR 乳腺癌乳腺癌: HER2/neu 肉瘤肉瘤: V3 integrin CLL: CD52 AML: CD33 NHL: CD20,CD22,HLA,HLA DR 阻斷和中和作用阻斷和中和作用 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 誘導(dǎo)抗獨特型網(wǎng)絡(luò)誘導(dǎo)抗獨特型網(wǎng)絡(luò) 補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒 依賴抗體的細(xì)胞毒依賴抗體的細(xì)胞毒 影響信號傳導(dǎo)影響信號傳導(dǎo) 免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié) 利用抗體的靶向性利用抗

5、體的靶向性抗體藥物作用原理抗體藥物作用原理理想的抗體藥物的性質(zhì)理想的抗體藥物的性質(zhì)高特異性和高親和力(高特異性和高親和力(Kd=1081010L/M)對人沒有免疫原性,不誘導(dǎo)對人沒有免疫原性,不誘導(dǎo)HAMA反應(yīng)反應(yīng)游離抗體不激活補(bǔ)體游離抗體不激活補(bǔ)體一旦結(jié)合到靶抗原上,能誘導(dǎo)效應(yīng)功能一旦結(jié)合到靶抗原上,能誘導(dǎo)效應(yīng)功能細(xì)胞系穩(wěn)定,適合在無血清培養(yǎng)基中進(jìn)行細(xì)胞系穩(wěn)定,適合在無血清培養(yǎng)基中進(jìn)行 大規(guī)模培養(yǎng)大規(guī)模培養(yǎng)抗體符合生物制品標(biāo)準(zhǔn)抗體符合生物制品標(biāo)準(zhǔn)SDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的體內(nèi)診斷用抗體批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的體內(nèi)診斷用抗體 131I-抗人肝癌單克隆抗體抗人肝癌單克隆抗體(HAb18、Hepama-1) 99

6、mTc-抗人小細(xì)胞肺癌單克隆抗體(抗人小細(xì)胞肺癌單克隆抗體(2F7)SDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的治療用單抗批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的治療用單抗抗抗T細(xì)胞免疫毒素細(xì)胞免疫毒素抗抗C-ALL免疫毒素免疫毒素131I-抗肝癌單克隆抗體抗肝癌單克隆抗體抗人抗人CD25單克隆抗體單克隆抗體抗乙腦單克隆抗體抗乙腦單克隆抗體抗流行性出血熱抗體抗流行性出血熱抗體抗人抗人CD3單克隆抗體單克隆抗體抗人抗人IL-8單克隆抗體單克隆抗體0 01010202030304040505060607070 市 場 市 場I/II期臨床I/II期臨床國內(nèi)國內(nèi)國外國外我國體內(nèi)診斷和治療用抗體的研制我國體內(nèi)診斷和治療用抗體的研制 問問 題題 異源蛋

7、白導(dǎo)致產(chǎn)生抗抗體,異源蛋白導(dǎo)致產(chǎn)生抗抗體,影響靶向性和效果影響靶向性和效果 靶部位攝取的量太低靶部位攝取的量太低 效應(yīng)功能弱效應(yīng)功能弱 在體內(nèi)被清除速度快在體內(nèi)被清除速度快 對對 策策 抗體人源化抗體人源化 改變抗體大小改變抗體大小 連接毒素、放射性同位素、連接毒素、放射性同位素、藥物藥物 抗體人源化抗體人源化抗體治療存在的問題及對策抗體治療存在的問題及對策抗體藥物改造的方向抗體藥物改造的方向抗體人源化和人源抗體制備抗體人源化和人源抗體制備改變抗體分子大小改變抗體分子大小增強(qiáng)抗體親和力增強(qiáng)抗體親和力增強(qiáng)抗體效應(yīng)功能增強(qiáng)抗體效應(yīng)功能鼠抗體人源化或人源抗體的制備途徑鼠抗體人源化或人源抗體的制備途徑

8、 鼠單抗恒定區(qū)的人源化:人鼠嵌合抗體鼠單抗恒定區(qū)的人源化:人鼠嵌合抗體 鼠單抗可變區(qū)的人源化:重構(gòu)抗體或改型抗體鼠單抗可變區(qū)的人源化:重構(gòu)抗體或改型抗體 表面氨基酸殘基的表面氨基酸殘基的“ 人源化人源化” 抗體庫技術(shù)抗體庫技術(shù) 表位印模選擇(表位印模選擇(epitope imprinted selection) 轉(zhuǎn)基因動物轉(zhuǎn)基因動物鼠抗體可變區(qū)鼠抗體可變區(qū)人抗體恒定區(qū)人抗體恒定區(qū)人鼠嵌合抗體人鼠嵌合抗體人抗體可變區(qū)人抗體可變區(qū)重構(gòu)抗體重構(gòu)抗體LLHHVLVHFdFvFabFabFcF(ab)2抗體分子的基本結(jié)構(gòu)和各種分子片段抗體分子的基本結(jié)構(gòu)和各種分子片段MinibodyAgAgAgscFvD

9、iabody抗體及其片段分子的特性抗體及其片段分子的特性 結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu) 分子量分子量 (Kd) 血液廓清血液廓清 腫瘤參入腫瘤參入 腫瘤滯留腫瘤滯留 IgG 150 + + + + + + F(ab)2 110 + + + + + + + Diabody 60 + + + + + + + + ScFv 30 + + + + + + + + + 抗抗CEA抗體和抗體片段在腫瘤和抗體和抗體片段在腫瘤和血液中的比值血液中的比值0 010102020303040405050606070700 0101020203030404050506060小小 時時比值比值scFvscFvminibodyminibo

10、dydiabodydiabody完整抗體完整抗體提高抗體提高抗體效應(yīng)功能效應(yīng)功能抗體融合蛋白抗體融合蛋白雙特異性抗體雙特異性抗體偶連細(xì)胞毒物質(zhì)偶連細(xì)胞毒物質(zhì)細(xì)胞內(nèi)抗體細(xì)胞內(nèi)抗體偶連細(xì)胞毒物質(zhì)偶連細(xì)胞毒物質(zhì) 連接放射性同位素連接放射性同位素(131I、99mTc) 連接植物或細(xì)菌毒素(連接植物或細(xì)菌毒素(ricin、PE40) 連接細(xì)胞毒性藥物(連接細(xì)胞毒性藥物(C1027、柔紅霉素)柔紅霉素)免疫毒素免疫毒素CCVCVCCCSPDPSPDPRicin ARicin A(-FcRI-Ricin A) 雙特異性抗體的特點雙特異性抗體的特點* 將免疫細(xì)胞錨著于腫瘤部位,提高腫將免疫細(xì)胞錨著于腫瘤部位

11、,提高腫瘤部位的效靶比。瘤部位的效靶比。* 不受不受MHCMHC的限制,直接激活免疫細(xì)胞的的限制,直接激活免疫細(xì)胞的殺瘤機(jī)制。殺瘤機(jī)制。正在進(jìn)行臨床試驗的雙特異性抗體正在進(jìn)行臨床試驗的雙特異性抗體BsAb 特異性特異性 臨床階段臨床階段 病種病種BIS-1 CD3 x EGF-R phase I renalOC/TR CD3 x folate R phase II ovarianSHR-1 CD3 x CD19 phase I B-CHRS-3/A9 CD16 x CD30 phase I-II H D2B1 CD16 x Her-2/neu phase I tumorMDX-H210 CD6

12、4 x Her-2/neu phase I-II tumorMDX-447 CD64 x EGF-R phase I-II tumor 雙特異性抗體雙特異性抗體抗人肝癌單抗抗人肝癌單抗 /抗人抗人 CD3單抗單抗 抗抗Her2/neu單抗單抗/抗人抗人CD16單抗單抗 抗人抗人CD20單抗單抗/抗人抗人CD3單抗單抗CH1CH2CH3IL-2scFvIL-2 免疫細(xì)胞因子免疫細(xì)胞因子(Immunocytokine)抗體融合蛋白抗體融合蛋白 抗人抗人Her2/neu單抗單抗-IL-2 CTLA-4-Ig 抗纖維蛋白抗纖維蛋白-ProUK抗活化血小板抗活化血小板-UK細(xì)胞內(nèi)抗體:在細(xì)胞內(nèi)合成并作用于細(xì)胞內(nèi)組分的抗體細(xì)胞內(nèi)抗體:在細(xì)胞內(nèi)合成并作用于細(xì)胞內(nèi)組分的抗體細(xì)胞核EGFREGFREGFR細(xì)胞內(nèi)抗體的作用機(jī)理細(xì)胞內(nèi)抗體的作用機(jī)理 阻斷靶蛋白的活性部位阻斷靶蛋白的活性部位 阻斷細(xì)胞內(nèi)蛋白蛋白相互作用阻斷細(xì)胞內(nèi)蛋白蛋白相互作用 干擾細(xì)胞內(nèi)靶蛋白的轉(zhuǎn)運干擾細(xì)胞內(nèi)靶蛋白的

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