茚地那韋的藥理及臨床應用

1、苗地那韋的藥理及臨床應用【關鍵詞】即地那書【摘要】本文通過文獻檢索，綜述了硫酸即地那書的藥理學、毒理學、 藥代動力學及其臨床應用。硫酸苗地那韋是一種特異性蛋白臨抑制劑，對h1v-1和h1v-2 蛋白酶均有強大的競爭性抑制作用，對mt4細胞無毒性，用于治療艾滋病，安全有效。 關鍵詞硫酸苗地那韋 蛋白酶抑制劑硫酸葩地那韋（indinavir sulfate）是一種特異性蛋口酶抑制劑，用于治療艾滋病。商品名為 佳息患（crixiran）,由美國默克公司研制成功,1995年試用于臨床,并于1996年3月13 h在美國上市，目前國內(nèi)止處于研發(fā)或新藥中報階段。1理化性狀及藥理作用木品為硫酸鹽h色或類h色結

2、晶性粉末，易吸濕，極易溶于水和乙醇。結構式見圖1：圖1硫酸苛地那韋的結構式（略）硫酸即地那韋能抑制人類免疫缺陷病毒（hiv）的hiv-1和hiv-2蛋白酶，其對hiv-1的選 擇性人約是對hiv-2的10倍。硫酸即地那韋是蛋白酚的競爭性抑制劑，它能與蛋白酶的活 性部位直接結合，阻礙病毒顆粒成熟過程中病毒前體多蛋門的裂解過程，山此產(chǎn)生的不成熟 的病毒顆粒不具有感染性，無法啟動新一輪感染。硫酸即地那韋對其它真核生物蛋門酶（包 括人腎素,組織蛋白酶d,彈性蛋白酶和xa因子）無明顯的抑制作用。2藥代動力學空腹狀態(tài)時，硫酸苛地那韋被快速吸收，其達峰時間（t max ）為0.8±0.3ho 口服

3、本品 80mgq8h, aucss 為 30, 691 ± 11, 407nm?h,達峰濃度（c max ）為 12, 617±4037nm, 谷濃度為25l±l78nm。單次給藥800mg的相對牛物利用度約為65%«硫酸葩地那韋的血漿 蛋白結合率約為60%o木品的消除半衰期（t 1/2 ）為1.8±0.4h。硫酸苗地那韋主要在肝臟 被代謝，代謝產(chǎn)物主要有7種:其中一種與葡萄糖醛酸結介，其余為氧化代謝產(chǎn)物。體外研 究表明cyp3a4是硫酸苗地那韋氧化代謝過程中起主要作用的同工酶。藥物經(jīng)腎臟原型排 泄不到20%,由于半衰期短，很快從體內(nèi)清除。硫酸

4、前地那韋與高熱量、高脂、高蛋白飲 食同時服用時，將導致藥物吸收速度減慢，吸收量減少，單劑量口服本品400mg, auc降 低約80%, c max降低約85%;與淸淡飲食同服時，將導致auc和c max降低約2%8%, 與清淡飲食同服6硫酸茹地那韋的血藥濃度相當于相應空腹狀態(tài)的數(shù)值。輕度或屮 度的肝損傷能夠導致硫酸即地那韋代謝減慢，從而使auc升高60%,半衰期延長至2.8± 0.4h。性別和種族不影響本品的藥代動力學參數(shù)。3藥物相互作用本品不能與特非那定、西沙比利、阿司咪ii坐、三醴侖、咪i地安定、匹莫齊特、利福布丁或麥 角衍生物同時服用。木品能抑制cyp3a4酶，而引起上述藥物血

5、漿濃度增高，町能會導致 嚴重的甚至危及生命的不良反應。木品也不宜與辛伐他汀或洛伐他汀合川。木品與其它通過 cy3a4途徑代謝的hmgcoa還原腮抑制劑合用時，會增加肌?。òM紋肌溶解）的 危險性。本品不宜與圣約翰草或含有圣約翰草的藥品合用，本品與st john' s草合用時，會 降低硫酸苗地那韋濃度而失去其抗病毒作用，可能導致hiv對本品或其他蛋口酶抑制劑產(chǎn) 生耐藥。4臨床評價木品適用于治療成人及兒童hiv-1感染。木品能減緩艾滋病的發(fā)展進程及致死亡的危險性, 增加總體存活率，使血淸病毒核糖核酸處于持久性低水平，并使cd4細胞計數(shù)呈持久性升 高。一項多中心48周的開放隨機試驗屮1 ,

6、1251名有過核昔治療經(jīng)歷的hiv患者被分為兩組:一組川即地那韋治療，另一組川 利托那韋。以存活和出現(xiàn)新的aids癥狀的時間以及死亡率來評價初步療效，以不能堅持治 療和出現(xiàn)至少三級不良反應的時間來評價其毒性，療效評價還包括cd4+細胞和rna的反 映。參加實驗的兩組共1251名患者的平均cd4+細胞數(shù)約20/mm 3, hiv-rna平均復制數(shù) 為4.91ogl0/ml。山于不良反應發(fā)生，利托那韋紐.和硫酸前地那韋組分別有402人和205人 未能完成預計的治療。平均跟蹤治療了 307天（利托那韋組304天，苛地那韋紐309天）后， 124名患者死亡（利托那韋組61人,苗地那韋組63人,330例

7、新的aids癥狀出現(xiàn)（利托 那韋組170人，苗地那韋組160丿q o cd4+細胞數(shù)在兩組堅持治療的患者中均有所升高，24 周人約增加了 100, 48周人約增加了 150o兩組患者的體重也都有所增加。rna檢查發(fā)現(xiàn) 兩組均降低了約1.51ogl0/ml或更多。利托那韋組和苗地那韋組分別有400與338人出現(xiàn)了 至少一種三級新的不良反應。結論是:苗地那韋在對rna、cd4+和體重的作用上略好于利 托那韋。為了評價諱地那韋與利托那韋聯(lián)合用藥的療效，在一項40名對抗病毒療法不敏感 的患者參加的試驗中2 ，患者血漿hiv-1的rna5000/ml,服丿ij即地那韋與利托那韋400/100mg bid

8、o在治 療后4、12、24、48周及每3個月測cd4細胞計數(shù)和血清病毒核糖核酸。48周后血清病毒 核糖核酸平均降低了 3.831oglo/ml, cd4細胞計數(shù)平均升高了 167/mm3 ,中途因故中斷治 療的患者中血淸病毒核糖核酸400/ml者為65%, v50/ml者占50%,而持續(xù)治療的患者分別 為96%和74%o該項試驗證明，即地那韋與利托那韋400/100mg bid是一種女全有效的首選 的抗逆轉錄病毒酶療法。一項雙盲隨機實驗中3 ，患者經(jīng)齊多夫定和拉米夫定治療不敏感，以cd4細胞計數(shù)50/mm 3統(tǒng)計，24周 結果表明應川齊多夫定、拉米夫定和即地那韋綜合療法比雙核口：或單川前地那韋

9、治療取得 的效果要好。5藥物耐受性與本品有關的不良反應多數(shù)是輕微的，且不需停藥?？赡芑虼_定與藥物有關的臨床不良反應包括】虛弱/疲勞、腹痛、反酸、腹瀉、口干、消化 不良、胃腸脹氣、惡心、嘔吐、淋巴結病、眩暈、頭痛、感覺遲鈍、失眠、皮膚干燥、瘙癢、 一藥疹和味覺異常，以及實驗室化驗結果的改變:包括alt、ast、血淸間接膽紅素、血淸直 接膽紅素和尿蛋白的改變。許多最常見的不良反應通常是此類患者c存在或經(jīng)常發(fā)生的疾 病。本品禁川于對其任何成分在臨床上有明顯過敏反應的患者。服川本品后有發(fā)生腎結石、 急性溶血性貧血、肝炎、糖尿病或高血糖的報道，如出現(xiàn)上述癥狀或體征，可考慮暫?；蝈?斷本rffi的治療。6

10、用法用量成人:本品的推薦劑量為800mg （通當給予2粒400mg膠囊口服）q8ho用本品治療必須以 2.4g/d犬的推薦劑量開始。兒童患者（3歲及3歲以上可口服膠囊的兒童）：木品的推薦劑量 為500mg/m 2 （按體表而積計）口服q8h。綜上所述，硫酸即地那市治療hiv具有較好的療效，作為聯(lián)合用藥療法的一部分用于治療 hiv感染的患者時，療效更為顯著。與目前應用的其他抗艾滋病約物相比，具有細胞毒性低， 不良反應輕微，療效確切等優(yōu)點。參考文獻1 hamzeh fm, benson c, gerber j, et al, steady-state pharmacokinetic interac

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