表阿霉素免疫納米微粒靶向抗肝癌作用探究

1、表阿霉素免疫納米微粒靶向抗肝癌作用探究摘要目的制備表阿霉素(e-adm)免疫納米微 粒(nps),觀察其對荷人肝癌裸鼠模型的靶向治療效應(yīng)。方 法利用聚電解質(zhì)復(fù)合法合成載表阿霉素納米微粒 (e-adm-nps),化學(xué)交聯(lián)法合成載表阿霉素的抗血管內(nèi)皮生 長因子受體2 ( vegfr2 )單克隆抗體納米微粒 (e-adm-ab-nps),觀察e-adm-ab-nps在荷人肝癌裸鼠模型 體內(nèi)的分布特點，觀察藥物的靶向抗腫瘤效應(yīng)及其毒副作 用o結(jié)果e-adm-ab-nps保留了抗vegfr2單克隆抗體的活 性；e-adm-ab-nps組 腫瘤組 織中的e-adm 濃度為 (31.85±4. 7

2、8) mg/kg,顯著高于 e-adm-nps 組(p 0. 05)； 而e-adm原藥組的血白細(xì)胞計數(shù)較空白對照組下降42. 68%, 血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平則升高88. 06% (p2結(jié)果2. 1 e-adm-ab-nps的抗體活性elisa法檢測表明，e-adm-ab-nps濃度稀釋至1 ： 1600 時，其抗體仍表現(xiàn)出對靶抗原良好的免疫結(jié)合活性，其效價 與游離抗vegfr2單抗基本相當(dāng)。2. 2 e-adm-ab-nps在荷瘤裸鼠體內(nèi)的分布e-adm-ab-nps組腫瘤組織中的e-adm 濃度為 (31. 85±4. 78)mg/kg,其顯著高于 e-adm-nps 組(p 0.

3、 05)。e-adm原藥組及e-adm原藥加抗vegfr2單抗組的血白細(xì)胞計 數(shù)分別為(3. 95±0. 84) x 109/l 和(4.08±0.91) x109/l, 明顯低于其他組，而血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平則分別為 (72. 46±17. 02) u/l 和(68. 51±15. 94) u/l,顯著高于其 他組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(p 0. 05)o見表4。3討論原發(fā)性肝癌化療的總體療效一直不甚理想，傳統(tǒng)的全身 靜脈化療對機體有較強的毒副作用，限制了化療藥物在腫瘤 局部達到有效濃度，而局部化療如肝動脈栓塞化療(tace) 等往往需要創(chuàng)傷性操作才能實現(xiàn)

4、。如何在提高腫瘤組織藥物 濃度的同時降低正常組織中的藥物濃度，是目前腫瘤化療研 究的熱點，因此載藥納米微粒靶向治療具有廣闊的前景。本研究利用聚電解質(zhì)復(fù)合法合成載e-adm納米微粒，其 載體材料海藻酸鈉的分子鏈上富含竣基和務(wù)基，可通過化學(xué) 交聯(lián)與抗vegfr2單克隆抗體相結(jié)合，elisa法檢測表明在 e-adm-ab-nps制備過程中抗體活性無明顯喪失。vegfr2主 要分布于腫瘤血管內(nèi)皮表面及原發(fā)性腫瘤細(xì)胞表面，而在正 常組織及良性血管增生性組織中僅呈低水平表達，是介導(dǎo)血 管內(nèi)皮生長因子(vegf)在腫瘤新生血管形成中發(fā)揮功能的 主要受體7-9 o原發(fā)性肝癌組織的vegfr2陽性表達率達 60

5、%70%10,而抗vegfr2單抗是針對vegfr2的特異性抗 體，能將化療藥物攜帶至腫瘤組織中發(fā)揮免疫靶向治療作用 11-13 o荷人肝癌裸鼠模型體內(nèi)的分布試驗表明， e-adm-ab-nps可選擇性地集中于腫瘤組織，而在血液、心臟、 肝臟、腎臟等正常組織中的分布較少。e-adm-ab-nps具有的 良好緩釋性能可使肝癌組織較長時間處于有效的藥物濃度 中，同時抗vegfr2單抗可競爭性抑制vegf與vegfr2結(jié)合, 從而抑制腫瘤血管的生成14-15 o荷人肝癌裸鼠模型的體 內(nèi)治療發(fā)現(xiàn)，e-adm-ab-nps組的瘤體積抑制率和瘤重抑制率 明顯高于e-adm原藥組，有助于臨床上減少化療藥物的

6、單次 用量，并避免長時間持續(xù)靜脈用藥所帶來的不便。包含e-adm 原藥各組的荷瘤裸鼠血白細(xì)胞計數(shù)明顯低于空白對照組，血 清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平明顯高于空白對照組，而e-adm-ab-nps 組的血白細(xì)胞計數(shù)和血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平則與空白對照組 相近，表明e-adm-ab-nps可減少e-adm原藥的骨髓抑制和 肝功能損害等毒副作用。綜上所述，本研究合成的e-adm-ab-nps由于納米微粒 的緩釋性能及抗vegfr2單抗的導(dǎo)向作用，可明顯提高其對 荷人肝癌裸鼠模型的抗腫瘤效應(yīng)，并降低e-adm原藥的全身 毒副作用，是一種安全有效的新型肝癌靶向治療制劑，具備 良好的臨床應(yīng)用前景。參考文獻1 撒忠秋，倪雷

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