靶向藥物的不良反應及處理10-21學習教案

1、會計學1靶向藥物靶向藥物(yow)的不良反應及處理的不良反應及處理10-21第一頁，共52頁。 WHO 2000年 全球(qunqi)新診斷癌癥 1000萬人 發(fā)展中國家 530萬人 發(fā)達國家 470萬人預計2020年 全球癌癥(i zhn)生存者 3000萬人 全球年新發(fā)病率 1530萬人 發(fā)展中國家占 930萬人（61） 全球年死亡患者 980萬人 發(fā)展中國家占 670萬人（68）惡性腫瘤( xng zhng li)流行病學現(xiàn)狀第1頁/共52頁第二頁，共52頁。腫瘤(zhngli)治療現(xiàn)狀示意圖第2頁/共52頁第三頁，共52頁。第3頁/共52頁第四頁，共52頁。,療最早也是最成功的范例惡性

2、腫瘤治療(zhlio)的里程碑突破第4頁/共52頁第五頁，共52頁。間質(zhì)瘤治療(zhlio)前后CT比較2000年6月27日2000年10月4日伊馬替尼治療(zhlio)前伊馬替尼治療(zhlio)后第5頁/共52頁第六頁，共52頁。伊馬替尼治療(zhlio)進展期 GIST的臨床研究臨床研究號 研究分期#患者例數(shù)無病進展存活率*總的存活率*B2222II14771%88%S0033 400mgIII36071%86%S0033 800mgIII35670%85%EROTC 400mgIII29867%NREROTC 800mgIII31774%NR第6頁/共52頁第七頁，共52頁。格列衛(wèi)-靶

3、向腫瘤(zhngli)里程碑第7頁/共52頁第八頁，共52頁。 依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中設及的異常分子和基因，設計針對這些(zhxi)特定分子和基因靶點的藥物，選擇性殺傷腫瘤細胞。這種治療方法稱為腫瘤藥物的分子靶向治療（Molecular targeted therapy） 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)第8頁/共52頁第九頁，共52頁。l細胞毒藥物: 依賴腫瘤細胞與正常細胞生長、修復、死亡(swng)的動力學間的差異來殺傷腫瘤細胞，選擇性差l靶向治療：具有針對致癌機制，直接攻擊致癌病因，選擇性強proteinCytoplasmDNAmR

4、NAAntisense DNA靶向藥物與化療(hu lio)藥物的區(qū)別第9頁/共52頁第十頁，共52頁。腫瘤(zhngli)分子靶向治療策略找到正常細胞與癌細胞之間的生化(shn hu)與分子差異作為靶點 癌基因、抑癌基因 生長因子及其受體 腫瘤血管(xugun)生成因子 蛋白激酶及信號傳導通路 法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶 端粒及端粒酶 DNA 拓撲異構(gòu)酶 泛素化途徑調(diào)控因子 DNA引物酶 組蛋白去乙?；傅鹊?0頁/共52頁第十一頁，共52頁。腫瘤分子(fnz)靶向治療策略 設計理想的靶向抗腫瘤藥物*高特異結(jié)合 *高親合力 *分子量小 *穩(wěn)定的分子化學結(jié)構(gòu) *與治療對象(duxing)有生物同源性 由

5、于大部分分子靶向藥物僅是使腫瘤處于控制狀態(tài)，并不根治腫瘤，這就更要求靶向藥物必須聯(lián)合各種不同療法，取長補短，用綜合治療提高療效與患者的生活質(zhì)量第11頁/共52頁第十二頁，共52頁。理想(lxing)的抗腫瘤靶點 是一種對惡性表型非常重要的大分子 在重要的器官和組織中無明顯表達 具有生物相關(guān)性 能在臨床(ln chun)標本中重復檢測 與臨床(ln chun)結(jié)果具有明顯相關(guān)性 第12頁/共52頁第十三頁，共52頁。分子靶向藥物的共同(gngtng)特點 具有調(diào)節(jié)作用和細胞穩(wěn)定作用臨床治療不一定需要達到劑量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）毒性作用和臨床表現(xiàn)與細胞毒藥物有很大區(qū)別(qbi)直接

6、針對引起癌變分子機制，比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性與常規(guī)治療（化療、放療）合用，常有更好的療效第13頁/共52頁第十四頁，共52頁。分子(fnz)靶向藥物的范疇 信號轉(zhuǎn)導抑制劑腫瘤血管生成(shn chn)抑制劑單克隆抗體基因治療抗腫瘤疫苗第14頁/共52頁第十五頁，共52頁。主要(zhyo)分子靶向藥物的分類 小分子(fnz)表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑： 吉非替尼、埃羅替尼等 抗EGFR的單抗：西妥昔單抗、帕尼單抗 抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑 伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼 抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的單抗 貝伐單

7、抗（Bevacizumab）、恩度第15頁/共52頁第十六頁，共52頁。主要分子靶向藥物(yow)的分類 抗CD20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab) IGFR-1激酶(jmi)抑制劑：NVP-AEW541 mTOR激酶(jmi)抑制劑 Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001) 泛素-蛋白酶體抑制劑 硼替佐米（Bortezomib） 其他： Aurora激酶(jmi)抑制劑 組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等 多靶點抑制劑：舒尼替尼（Sunitini） 索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼 （Lapatinib）、范德他尼(Vandeta

8、nib)等 第16頁/共52頁第十七頁，共52頁。靶向治療存在(cnzi)的問題一、應確定合適的評價體系和評估手段 分子靶向藥物是細胞穩(wěn)定劑，多數(shù)患者并不能達到完全或部分緩解，而是病情穩(wěn)定和生活質(zhì)量(zhling)改善二、應認識到化療仍然是基礎 大多數(shù)分子靶向藥物客觀有效率僅有3%5%，多數(shù)靶向藥物都必須或最好與化療藥物聯(lián)合使用,以達到協(xié)同增效第17頁/共52頁第十八頁，共52頁。靶向治療(zhlio)存在的問題三、應尋求分子靶向藥物的恰當用法，都需要 繼續(xù)探討四、應積極尋找預測療效和毒性的分子標志物 借助分子標志物來預測療效、篩選患者及 監(jiān)測毒性等，達到(d do)量體裁衣式的個體化靶 向治

9、療五、應高度重視分子靶向藥物的毒性，以及毒 副作用存在的個體差異，積極采取對策進 行預防和治療第18頁/共52頁第十九頁，共52頁。靶向治療(zhlio)常見不良反應及處理第19頁/共52頁第二十頁，共52頁。第20頁/共52頁第二十一頁，共52頁。第21頁/共52頁第二十二頁，共52頁。常生活產(chǎn)生輕微影響，無繼發(fā)感染征象III級（重度）：范圍廣泛，主觀癥狀嚴重，對日常生活影響較大，有繼發(fā)感染的可能皮膚毒性分級(fn j)：第22頁/共52頁第二十三頁，共52頁。第23頁/共52頁第二十四頁，共52頁。第24頁/共52頁第二十五頁，共52頁。第25頁/共52頁第二十六頁，共52頁。靶向治療常見

10、(chn jin)不良反應及處理第26頁/共52頁第二十七頁，共52頁。臨床試驗中觀察到的高血壓發(fā)生率約為30%靶向治療(zhlio)常見不良反應及處理第27頁/共52頁第二十八頁，共52頁。高血壓的處理(chl)第28頁/共52頁第二十九頁，共52頁。病人、 既往心臟病史、 胸部放療史、 蒽環(huán)類等有心臟毒性的藥物使用史都會增加曲妥珠單抗的心臟毒性 2.TKIs/MTKIs亦會導致Q T間期延長，其具體機制目前尚不清楚處理：在接受上述藥物治療時，必須監(jiān)測心電圖、 LVEF及心肌損傷標志物，必要時給予營心肌藥物靶向治療(zhlio)常見不良反應及處理第29頁/共52頁第三十頁，共52頁。2.2.

11、非小細胞肺癌病人中出現(xiàn)的肺出非小細胞肺癌病人中出現(xiàn)的肺出血血 （約為（約為2%2%） 則可能是致命的則可能是致命的 ，所有肺出血事件都發(fā)生在中央型所有肺出血事件都發(fā)生在中央型鱗癌病人，鱗癌病人， 研究者認為出血可能研究者認為出血可能與治療后腫瘤與治療后腫瘤(zhngli)(zhngli)空洞空洞形成有關(guān)形成有關(guān)因此美國因此美國FDAFDA批準的貝伐單抗的適批準的貝伐單抗的適應證是不可切除的、應證是不可切除的、 復發(fā)或轉(zhuǎn)移復發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗癌非小細胞肺癌的非鱗癌非小細胞肺癌靶向治療常見(chn jin)不良反應及處理第30頁/共52頁第三十一頁，共52頁。第31頁/共52頁第三十二頁，共52頁。獨

12、化療。在治療期間進行手術(shù)的病人中，治療組和對照組的傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生率分別為13.0%和3.4%靶向治療常見(chn jin)不良反應及處理 6.傷口愈合(yh)延遲第32頁/共52頁第三十三頁，共52頁。(j wn(j wn) )曾曾接受過靶向治療接受過靶向治療或正在接受靶向或正在接受靶向治療的病人，如治療的病人，如果需要進行急診果需要進行急診手術(shù)，應在多科手術(shù)，應在多科協(xié)作下進行協(xié)作下進行第33頁/共52頁第三十四頁，共52頁。處理：處理：胃腸穿孔雖然少見，胃腸穿孔雖然少見，卻可能危及生命卻可能危及生命因此因此(ync)(ync)一旦一旦出現(xiàn)穿孔跡象、應立出現(xiàn)穿孔跡象、應立即終止即終止抗血

13、管生成藥物的抗血管生成藥物的治療治療靶向治療(zhlio)常見不良反應及處理第34頁/共52頁第三十五頁，共52頁?，F(xiàn)潰瘍或繼發(fā)性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治療的病人中， 手足綜合征的發(fā)生率分別為10%-28%和10%-62%手足綜合征只局限于肢端， 往往給病人帶來痛苦， 導致生活質(zhì)量的降低， 甚至是治療的中斷或終止靶向治療常見(chn jin)不良反應及處理第35頁/共52頁第三十六頁，共52頁。第36頁/共52頁第三十七頁，共52頁。3 3級級H HF FS S癥癥狀狀( (z z現(xiàn)現(xiàn)如出現(xiàn)下列癥狀之一可評定為3級手足綜合癥：出現(xiàn)皮膚脫落、潰瘍、水泡或手和/或足出現(xiàn)嚴重的疼痛和/或嚴重不

14、適導致(dozh)患者無法工作或無法進行日常活動第37頁/共52頁第三十八頁，共52頁。手足(shuz)綜合征處理第38頁/共52頁第三十九頁，共52頁。手足(shuz)綜合征處理第39頁/共52頁第四十頁，共52頁。腸間質(zhì)瘤腸間質(zhì)瘤 （GIST） 的臨床試驗的臨床試驗中，治療組和安慰劑組的黏膜中，治療組和安慰劑組的黏膜炎發(fā)生率分別為炎發(fā)生率分別為29%和和18%處理：處理：黏膜炎通常出現(xiàn)在治療開始后黏膜炎通常出現(xiàn)在治療開始后的的7-10d， 在沒有合并細菌、病在沒有合并細菌、病毒或真菌感染的情況下具有自毒或真菌感染的情況下具有自限性、通常限性、通常24周后可自行緩解。周后可自行緩解。目前并沒

15、有十分有效的預防措目前并沒有十分有效的預防措施、口腔清潔以及避免食物的施、口腔清潔以及避免食物的冷熱冷熱(ln r)刺激可能有助于預刺激可能有助于預防黏膜炎防黏膜炎靶向治療常見(chn jin)不良反應及處理第40頁/共52頁第四十一頁，共52頁。(bngl)(bngl)生理學改變生理學改變靶向治療常見(chn jin)不良反應及處理第41頁/共52頁第四十二頁，共52頁。腹瀉(fxi)處理第42頁/共52頁第四十三頁，共52頁。設設(jish)(jish)認為認為VEGFVEGF信號傳信號傳導通路調(diào)節(jié)腎小球血管通透性，導通路調(diào)節(jié)腎小球血管通透性，抑制抑制VEGFVEGF可能導致腎小球內(nèi)皮可能導致腎小球內(nèi)皮細胞和上皮細胞細胞和上皮細胞 （足細胞）（足細胞）的破壞從而產(chǎn)生蛋白尿。既有的破壞從而產(chǎn)生蛋白尿。既有的腎小球損傷可能會增加的腎小球損傷可能會增加VEGFVEGF抑制劑的蛋白尿發(fā)生率抑制劑的蛋白尿發(fā)生率靶向治療常見(chn jin)不良反應及處理第43頁/共52頁第四十四頁，共52頁。第44頁/共52頁第四十五頁，共52頁。影像學表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)廣泛影像學表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)廣泛的血管源性水腫，多位于頂葉或的血管源性水腫，多位于頂葉或枕葉枕葉靶向治療(zhlio)常見不良反應及處理第45頁/共52頁第四十六頁，共52頁