BestofASCO點評前列腺癌

1、1會計學(xué)BestofASCO點評前列腺癌點評前列腺癌來膦酸CALGB 90401較低水平的基線尿液VEGF水平與生存改善相關(guān) (P = 0.024). (Bok, R. A. et al. Cancer Res 2001;61:2533-2536)在197 CRPC 患者的多因素分析中，血清VEGF水平可以預(yù)測生存時間(George DJ, et al. Clin Cancer Res. 2001 7:1932-6) 因素HRPVEGF(260 vs 260)2.42.006可測量病灶( Y vs N)2.01170 vs 170)1.60 .030基線 PSA(150 vs 150)1.48

2、 .050作者樣本量客觀反應(yīng)率PSA降低50% TTP-PSA(月)中位生存(月)Savarese et al.1雌莫司汀多西紫杉醇4750%68%720Oh et al.2雌莫司汀多西紫杉醇卡鉑4055%68%918Picus et al.3雌莫司汀多西紫杉醇貝伐單抗7759%75%8241J Clin Oncol. 2001 May 1;19(9):2509-16 2Cancer. 2003 Dec 15;98(12):2592-83Picus et al. Cancer in press 地塞米松 8 mg PO x 3 次 + 多西紫杉醇 75 mg/m2 d1 Q21天 +強的松 1

3、0 mg/天 PO +貝伐單抗 15 mg/kg IV d1 Q21天(n = 524)未接受過化療或者生物治療的CRPC 患者 (N = 1050)根據(jù)24個月的生存可能性分層 ( 10%, 10% - 29.9%, 30%), 年齡 ( 65 歲 65 歲), 動脈血管事件的相關(guān)病史地塞米松 8 mg PO x 3 次 +多西紫杉醇 75 mg/m2 d1 Q21天 +強的松 10 mg/天 PO +安慰劑 IV d1 of Q21(n = 526)Kelly WK, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4511.n比較兩組患者中三級或者更高毒性的發(fā)生比例2005，

4、5月 2007，12月Arm 1DP + BN=524Arm 2DPN=526種族白人88%87%年齡6565+ 34%66%33%67%動脈血管事件的病史YesNo7%93%8%92%24個月的預(yù)計生存可能10%10%-29.9%30%+18%34%47%18%35%47%ECOG PS評分 0, 1296%4%95%5%可測量病灶48%52%阿片類藥物的使用比例35%35%Kelly WK, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4511.結(jié)果, 月 (范圍)貝伐單抗 (n = 524)安慰劑 (n = 526)HR (95% CI)P 值中位總生存22.6 (21.

5、1-24.5)21.5 (20.0-23.0)0.91 (0.78-1.05).181中位無進展生存9.9 (9.1-10.6)7.5 (6.7-8.0)0.77 (0.68-0.88) .0001Kelly WK, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4511.1.0生存概率生存概率0.80.60.40.2006121824303642月月安慰劑 + CT貝伐 + CT526303 1347534840524381 19497441551HR: 0.77 (95% CI: 0.68-0.88)Log rank P .0001安慰劑 + CT貝伐單抗+ CT中位無進展生

6、存 月 (范圍) 9.9 (9.1-10.6)7.5 (6.7-8.0)Patients at Risk, n06121824303642Time(months)0.00.20.40.60.81.0Overall Survival (probability)Placebo+DoceBev+Doce, log-rank p=0.181Kaplan-Meier Overall Survival Curves by Treatment Arm52648039030519910044225244844173272171175223Placebo+DoceBev+DoceNumber of Patien

7、ts at RiskMedian DP = 21.5 (20.0-23.0)Median DPB=22.6 (21.1-24.5) HR= 0.91 (0.78-1.05)DP + 貝貝伐伐 DP 變變量量PS0 1 血血紅紅蛋白蛋白12.8堿性磷酸堿性磷酸酶酶118乳酸脫乳酸脫氫酶氫酶205PSA85TEST20 總計總計lN = 1050 組組 1 DP +B26.716.7 19.3 26.7 27.9 19.7 26.0 19.4 26.6 20.122.6 22.8 22.6中位生存中位生存 (月月) 組組2DP23.817.2 17.0 26.7 26.6 16.3 26.5 16

8、.3 24.5 18.419.9 23.4 21.5HR0.8320.9960.8151.0451.0140.7931.0190.8020.8960.8920.7891.0740.906p-值值0.0810.9710.040.1450.9020.020.870.0290.3230.2670.0160.5490.18100.250.50.7511.251.51.752選擇性亞組的生存分析Kelly WK, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4511.臨床終點, % (95% CI)貝伐單抗(n = 524)安慰劑 (n = 526)P 值PSA下降 50% 69.5 (

9、65.2-73.5)57.9 (53.3-62.3).0002客觀反應(yīng)率53.2 (46.8-59.6)42.1 (36.2-48.2).0113不良反應(yīng), %貝伐單抗 + 化療(n = 524)安慰劑 + 化療(n = 526)血液學(xué)毒性 3級1112 4級2417 死亡00非血液學(xué)毒性 3級5335 4級1110 死亡3.81.1Kelly WK, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4511.Kelly WK, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4511.Fellows et al Br J Urol. 1992 Sep;70(3):30

10、4-9持續(xù) ADT治療 + 放療(n = 603)持續(xù) ADT治療(n = 602)局部進展期/高危前列腺癌患者(N = 1205)按照基線PSA水平分層 ( 50 g/L), 激素治療 (睪丸切除術(shù) vs LHRH 拮抗劑 + 抗雄激素治療), 淋巴結(jié)分期 (臨床 vs 放射學(xué) vs 手術(shù)), Gleason 評分 ( 8 vs 8-10), 既往激素治療, 治療中心.Warde PR, et al. ASCO 2010. Abstract CRA4504.Warde PR, et al. ASCO 2010. Abstract CRA4504.特征ADT + RT (n = 603)ADT

11、 (n = 602)中位年齡, 年69.769.7T3/T4 前列腺癌, %8889Gleason 評分 7, %8181PSA, % 50 ng/mL2625Warde PR, et al. ASCO 2010. Abstract CRA4504. Reprinted with permission.1008060402000369患者比例患者比例 (%)年年HR: 0.77 (95% CI: 0.61-0.98;P = .0331)7-yr OS: 74%7-yr OS: 66%ADTADT + RTPatients at Risk, nADTADT + RT602603509512213

12、2325160死亡死亡 175 145 Warde PR, et al. ASCO 2010. Abstract CRA4504. Reprinted with permission.1008060402000369YrsHR: 0.57 (95% CI: 0.37-0.78;P = .001)7-yr DSS: 90%7-yr DSS: 79%Patients at Risk, nADTADT + RT6026035095122132325160ADTADT + RT前列腺癌相關(guān)前列腺癌相關(guān)死亡死亡 89 51 患者比例患者比例 (%)Warde PR, et al. ASCO 2010.

13、Abstract CRA4504.Late Adverse Event, %ADT + RT (n = 595)ADT (n = 596)Diarrhea Grade 1/2148 Grade 31.30.7Rectal bleeding Grade 1/2125 Grade 30.30.5Genitourinary effects Grade 1/24442 Grade 32.32.3準(zhǔn)治療Warde PR, et al. ASCO 2010. Abstract CRA4504.1Coleman R. Clinical features of metastatic bone disease

14、and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res. 2006; 12(20 Suppl):6243s-6249s. 2Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-76. 3Saad F, Gleason DM, Murray R. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.病理骨折病理骨折骨放療骨放療外科手

15、術(shù)外科手術(shù)脊髓壓迫脊髓壓迫PTHrP, BMP,TGF-, IGF, FGF,VEGF, ET1, WNTOsteoblastsActivated OsteoclastPDGF, BMPsTGF-, IGFsFGFsAdapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655.RANKLRANKTumor CellPDGF, BMPsTGF-, IGFsFGFsOsteoblastsRANKLRANKDenosumabTumor CellFormationInhibitedApoptotic OsteoclastPTHrP, BMP,TGF-, IGF

16、, FGF,VEGF, ET1, WNTAdapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655.1. Stopeck A, et al. SABCS 2009. Abstract 22. 2. Henry D, et al. ECCO/ESMO 2009. Abstract 20LBA. Denosumab 120 mg SC +安慰劑 IV q4w(n = 950)唑來膦酸 4 mg IV + 安慰劑 SC q4w(n = 951)CRPC骨轉(zhuǎn)移患者,既往或目前未接受雙磷酸鹽治療(N = 1901)Fizazi K, et al. ASCO 2

17、010. Abstract LBA4507. 前瞻、雙盲、安慰劑對照的III期研究特征, n (%) 或 中位唑來膦酸(N = 951)Denosumab(N = 950)年齡 (年)71.071.0ECOG PS評分 0 或 1886 (93)882 (93)分層因素:PSA 10 ng/mL所占的比例806 (85)805 (85)化療 (隨機前時間 6 周)132 (14)132 (14)既往的骨相關(guān)事件231 (24)232 (24)首次骨轉(zhuǎn)移到隨機的時間（月）：中位(Q1, Q3)5.2 (1.3, 16.1)3.9 (1.2, 15.7)主要及次要研究終點的序貫檢測主要有效性終點

18、首次出現(xiàn)骨相關(guān)事件的時間P0.05Hochberg adjustment for multiplicity between the two secondary endpoints次要有效性終點 首次出現(xiàn)骨相關(guān)事件的時間首次及后續(xù)骨相關(guān)事件的時間（多發(fā)事件)Hochberg Y. A sharper Bonferroni procedure for multiple tests of significance. Biometrika. 1998;75:800-802.Fizazi K, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4507. Reprinted with perm

19、ission.總暴露唑來膦酸(n = 946)Denosumab (n = 942)接受治療的中位給藥次數(shù) (Q1, Q3)10.5 (5.0, 17.0)13.0 (6.0, 19.0)累計暴露, 患者-年913.6991.3Adjustments for Renal Function根據(jù)肌基線肌酐清除率做出劑量調(diào)整的患者數(shù)目, n (%)213 (22.5)NA由于血清肌酐水平出現(xiàn)劑量脫落的患者數(shù)目, n (%)143 (15.1)NA由于血清肌酐升高出現(xiàn)劑量脫落的總數(shù)目592NA患者分布Denosumab組: 950唑來膦酸組: 951隨機: 1901終止治療原因 死亡 269 (28.

20、3%) 退出164 (17.2%) 疾病進展113 (11.9%) 不良反應(yīng) 43 (4.5%) 其他154 (16.2%)終止治療原因 死亡294 (30.9%) 退出147 (15.5%) 疾病進展117 (12.3%) 不良反應(yīng) 56 (5.9%) 其他108 (11.4%)終止治療: 743 (78.1%) 終止治療: 722 (76.0%) Fizazi K, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4507. Reprinted with permission.1.000.750.500.2500369121518212427未出現(xiàn)骨相關(guān)事件的患者比例未出現(xiàn)骨相

21、關(guān)事件的患者比例月月Denosumab唑來膦酸HR: 0.82 (95% CI: 0.71-0.95;P = .0002 ;P = .008)KM 中位評估中位評估, 月月20.717.1Patients at Risk, n唑來膦酸Denosumab9519507337585445824074722993612072591401689311564704739*兩次事件間隔超過兩次事件間隔超過21天天Rate Ratio = 0.82 (95% CI: 0.71, 0.94) 月月0.02.00369121518212427每個患者出現(xiàn)每個患者出現(xiàn)SREs的累計平均數(shù)的累計平均數(shù) 303336

22、0.20.61.01.41.80.40.81.21.618%風(fēng)險降低風(fēng)險降低Denosumab 唑來膦酸唑來膦酸 584494骨相關(guān)事件骨相關(guān)事件P = 0.008Fizazi K, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4507.不良反應(yīng), %唑來膦酸(n = 945)Denosumab (n = 943)嚴(yán)重不良事件6063導(dǎo)致治療終止的不良反應(yīng)1517常見不良反應(yīng) 貧血3636 背痛3032 食欲下降2928 惡心2629 乏力2427急性期反應(yīng) ( 3 天)17.88.4腎相關(guān)不良反應(yīng)16.214.7（下頜關(guān)節(jié)骨質(zhì)壞死）ONJ1.32.3低鈣血癥5.812.8總體

23、疾病進展唑來膦酸951708507356246168108745033Denosumab9507155183702731801117151320疾病無進展的患者比例0369121518212427月月Subjects at risk:1.000.250.500.75DenosumabZoledronic acidHR = 1.06 (95% CI: 0.95, 1.18)P = 0.30唑來膦酸9518647456355194012972071439855Denosumab95087274664555242731023315699540生存患者比例生存患者比例036912151821242730Subjects at risk:1.000.250.500.75HR = 1.03 (95% CI: 0.91, 1.17)Denosumab唑來膦酸唑來膦酸月月 P = 0.652005，5月 2007，12月Arm 1DP + BN=524Arm 2DPN=526種族白人88%87%年齡6565+ 34%66%33%67%動脈血管事件的病史YesNo7%93%8%92%24個月的預(yù)計生存可能10%10%-29.9%30%+18%34%47%18%35%47%ECOG PS評分 0, 1296%4%95%5%可測量病灶48%52%阿片類藥物的使用比例35%35%