(精品)2010版GMP實施指南word版—無菌制劑

1、無菌制劑GMP實施指南目錄目錄1. 前言.11.1背景 .11.1.1指南說明 .11.1.2法規(guī)背景.11.1.3技術背景 .11.2范圍.22. 質(zhì)量管理.43. 人員.343.1 無菌藥品生產(chǎn)對人員的基本要求和原則 .343.1.1人員的培訓 .343.1.2人員衛(wèi)生 .353.1.3人員監(jiān)測計劃 .363.1.4實驗室人員 .373.2關鍵區(qū)域人員的良好行為規(guī)范 .373.3無菌區(qū)著裝和更衣確認 .394. 廠房設施. 444.1設計和布局 .444.2 功能區(qū)設計 . 524.2.1 無菌操作區(qū) .524.2.2氣鎖.534.2.3 無菌準備區(qū)和輔助區(qū) .594.3.4 傳遞區(qū)域 .

2、604.2.5 倉貯區(qū) .604.3 建筑設計與房間裝飾 .604.3.1 建筑設計 .604.3.2 房間裝飾 .625. 公用系統(tǒng). 635.1概論.635.1空調(diào)凈化系統(tǒng)（HVAC）. 635.2水系統(tǒng).695.3氣體系統(tǒng) .715.3.1壓縮空氣 .715.3.2氮氣.735.4無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的電力系統(tǒng) .746 儀器設備.756.1 設備的選型與設計 .786.1.1 凈化、清洗和滅菌的要求 .786.1.2 材質(zhì)、外觀和安全設計要求 .786.1.3 結構設計要求 . 796.1.4 在線監(jiān)測、控制和驗證的要求 .796.1.5 對公用工程的要求 .796.2儀器、儀表 .806.2

3、.1 儀器、儀表和計量 .80i6.2.2 儀器、儀表的設計、性能、定位 .806.2.3 儀器儀表的周期校準 .826.2.4 儀器儀表校準的內(nèi)容 .836.3 設備維修83目錄無菌制劑GMP實施指南6.4 電腦系統(tǒng) .83641 概述. 836.4.2計算機驗證 .847 物料. 867.1無菌藥品生產(chǎn)對物料的基本要求和原則 .927.2無菌藥品物料的風險控制 .958 生產(chǎn)管理.988.1 工藝流程 .998.2 過程控制 .1008.2.1 計劃管理 .1018.2.2 時限管理 .1018.2.3 內(nèi)毒素控制 .1028.2.4 批次劃分 .1068.2.5.清場管理 .1078.2

4、.6 取樣.1088.2.7 物料平衡 .1108.3 生產(chǎn)管理控制要點的實例分析 .1108.3.1 藥液稱量配制 .1118.3.2 制袋管理 .1118.3.3 滅菌管理 .1118.3.4 滅菌后樣品的傳輸 .1128.3.5 粉體分裝 .1128.3.6 阻隔膜包裝 .1128.3.7 產(chǎn)品檢漏 .1129 清洗和準備.1139.1膠塞.1159.1.1膠塞的清洗和準備 .1159.1.2膠塞清洗機 .1199.2玻璃容器 . 1229.2.1玻璃容器的清洗和準備 .1229.2.2洗瓶機. 1259.2.3隧道烘箱 .1279.3 塑料容器 .1299.4顆粒雜質(zhì) . 1309.5

5、傳遞.13110 藥液的配制.13310.1 起始物料.13510.2 溶液的配制 . 13810.3 微生物污染水平控制 .14310.4除菌過濾 .14610.5藥液配制設備 .16011 灌裝.16711.1 C 級下大容量灌裝 . 16911.2小容量灌裝 .17211.2.1 A/B 級下小容量灌裝 . 17211.2.2 A/C 級下小容量灌裝 .17511.3粉針劑的分裝 .17611.4灌裝設備.18012 凍干.18412.1凍干流程.18412.2 凍干工藝的驗證 .189ii無菌制劑GMP實施指南目錄12.3 凍干機.19712.3.1設備技術要求 . 19712.3.2

6、設備確認 .20013 軋蓋.20513.1軋蓋工序 . 20613.2軋蓋的環(huán)境要求 .20713.3軋蓋機 .20914 滅菌方法. 21214.1滅菌概述. 21214.2 濕熱滅菌.21314.2.1濕熱滅菌概述 . 21414.2.2 濕熱滅菌程序的開發(fā) .22114.2.3 濕熱滅菌確認與驗證 .22814.2.4滅菌系統(tǒng)的日常維護 .23014.3 干熱滅菌.23114.3.1 干熱滅菌概述 .23214.3.2干熱滅菌確認與驗證 .23614.3.3干熱滅菌設備日常管理要點 .24314.4輻射滅菌. 24314.4.1輻射滅菌概述 . 24414.4.2輻射滅菌的確認和驗證

7、.24614.4.3輻射滅菌的日常管理要點 .24914.5環(huán)氧乙烷滅菌 . 25714.5.1環(huán)氧乙烷滅菌概述 .25814.5.2 環(huán)氧乙烷滅菌的確認和驗證 .26114.6 過濾除菌工藝 .26814.6.1 除菌級過濾器的驗證 /細菌截留 .26814.6.2 完整性檢測 .27614.6.3 過濾器的選擇和特性描述 .28715無菌藥品的最終處理 .29515.1 密封完整性測試 .29515.2顆粒/可見異物和其它缺陷檢查 .30215.3半成品的燈檢、貼簽和包裝 . 30916無菌工藝模擬試驗 .31116.1 無菌工藝模擬試驗方法 .31216.2 無菌工藝模擬試驗的實施 .3

8、1616.3 無菌工藝模擬試驗結果解讀 .32117 清潔和消毒. 32617.1概述. 32617.2清潔消毒體系建立 .32917.3 清潔消毒效果 .33418環(huán)境監(jiān)控 .34218.1 污染來源 .34218.2潔凈區(qū)級別的劃分 .34318.3監(jiān)測方案. 34518.3.1限度.346無菌制劑GMP實施指南目錄18.3.2 監(jiān)測方法和設備 .34918.3.3 取樣計劃 .35418.3.4 取樣點及取樣量的設置 .355目錄無菌制劑GMP實施指南18.4超標處理.35818.5數(shù)據(jù)分析.360iii18.6環(huán)境微生物的鑒別 .36019 無菌檢查 .36219.1參數(shù)放行法 .36

9、219.2無菌檢查的環(huán)境條件 .36519.3方法描述.37119.4檢驗數(shù)量和檢驗量 .37219.4.1 檢驗數(shù)量 .37219.4.2樣品量（檢驗量） .37319.5 培養(yǎng)基岀現(xiàn)渾濁時的處理程序 .37519.6觀察和評價 .37519.7培養(yǎng)基. 37719.7.1 培養(yǎng)基種類 .37719.7.2 培養(yǎng)基控制（培養(yǎng)基的適用性檢查）. 37819.8 方法驗證.38120 吹-灌-封技術 .38320.1 工藝流程 . 38420.2 設備設計和氣體質(zhì)量 .38620.2.1 設備設計 . 38620.2.2 氣體質(zhì)量 . 38720. 3 驗證和確認 .38820.4 批監(jiān)測和控制

10、 .38921 隔離技術.39121.1 隔離技術的要求及應用 .39121.2 隔離系統(tǒng)的驗證 .40521.3 隔離系統(tǒng)的維護體系 .41222 EHS. 41522.1環(huán)境空氣 .41522.1.1廢氣排放 . 41522.1.2 VOCs （可揮發(fā)性有機化合物），異味 .41622.1.3消耗臭氧層物質(zhì) .41722.2環(huán)境廢水 .41822.2.1污水處理 .41822.2.2預防措施 .41922.2.3應急措施 .41922.2.4廢水分質(zhì)處理 .42022.2.5回收與廢物最小化 .42022.3環(huán)境噪音 .42122.3.1外界噪音 . 42122.3.2噪音敏感區(qū)域 .42

11、222.3.3噪聲治理 .42222.4環(huán)境固體廢物 .42322.4.1管理要求 .42322.4.2垃圾填埋地 .42422.4.3廢物運輸 .42522.4.4焚燒處理 .42522.4.5廢物的回收利用 .426目錄無菌制劑GMP實施指南22.5健康和安全 .42622.5.1危險物質(zhì)和有毒產(chǎn)物 .42622.5.2工作環(huán)境中的噪音 .42722.5.3健康體檢 .42722.5.4物料控制 .428iv無菌制劑GMP實施指南目錄22.5.5表面和安全通道 .42922.5.6防火.42922.5.7設施防護 . 43022.5.8電氣安全和靜電危害 .43122.5.9壓力系統(tǒng)的安全

12、性 .43122.5.10 粉塵爆炸 . 43222.6廠址選擇. 43222.6.1環(huán)境空氣潔凈度 .43222.6.2供水.43322.6.3環(huán)境敏感區(qū) . 43322.6.4選址的其它問題 .43422.7能源供應 . 43422.7.1熱能.43422.7.2燃料儲存 . 43422.7.3電力供給 . 43522.7.4能源節(jié)約 . 43522.8監(jiān)測和管理措施 .43622.8.1環(huán)境現(xiàn)狀公示 .43622.8.2環(huán)境影響評價 .43622.8.3排污注冊與申報 .43722.8.4應急預案 . 43822.8.5管理體系 . 43822.9信息安全. 43922.9.1技術保密

13、. 43922.9.2文件存放 . 43922.9.3標簽存放 . 44022.9.4資料與物品銷毀 .440附錄：無菌藥品生產(chǎn)風險控制實例 .441附 1.1 注射劑質(zhì)量風險分析與質(zhì)量風險控制 . 441附 1.2 注射劑車間風險評估實例 . 448參考資料. 474詞匯表 . 475術語表. 479關鍵詞列表.487配圖索引無菌制劑GMP實施指南配圖索引圖 1-1 指南框架示意圖 .3圖 2-1 文件管理的層次 .9圖 2-2 風險評估的一般方式.11圖 2-3 自檢流程和供應商審計流程示例 . 14圖 2-4 計劃內(nèi)外來審計管理流程示例 .15圖 2-5 偏差管理流程示例 .16圖 2-

14、6 一般變更流程 .17圖 2-7 產(chǎn)品放行文件審核流程 .18圖 2-8 驗證的一般流程 .19圖 2-9 00S 處理的一般流程 . 20圖 2-10 投訴管理流程示例.21圖 2-11 召回管理流程示例.22圖 2-12. CAPA 系統(tǒng)結構示例 .23圖 2-13 A/B 級區(qū)各房間岀現(xiàn)微生物的數(shù)量 . 26圖 2-14 針劑車間 2008 和 2007 年 A/B 級區(qū)微生物的種類和個數(shù) .27圖 2-15 偏差分析魚骨圖 .30圖4-1 設施明纟田表示例 .48圖 4-2 結構單元示例：灌裝線 .49圖 4-3 概念性布局的示例 .49圖 4-4 設備布局示例 .50圖 4-5 物

15、流圖 . 50圖 4-6 人流圖 . 51圖 4-7 無菌關鍵區(qū)域嵌入式設計示意圖 .53圖 4-8 從控制區(qū)到 D 級區(qū)的氣鎖 .54圖 4-9 從 D 級區(qū)到 C 級區(qū)的氣鎖 .55圖 4-10 從 D 級區(qū)到 B 級區(qū)的氣鎖 .56圖 4-11 D-C 的物料氣鎖 . 56圖 4-12 D-B 的物料氣鎖 . 57圖 4-13 壓力式氣鎖的分類 .57圖 4-14.正壓氣鎖相關性示意圖 .58圖 4-15 有隔離要求無菌藥品正壓氣鎖示意圖 . 59圖 4-16 負壓氣鎖示意圖 .59圖 4-17 無菌準備區(qū)和輔助區(qū)設計示意圖 .60圖6-1 壓差和氣流示意圖（示例） .69圖 6-2 漂

16、移和限度示意圖 .81圖 8-1 無菌工藝產(chǎn)品流程圖示例 . 100圖 8-2 最終滅菌工藝流程圖示例 . 100圖 8-3 超濾法除熱原示意圖 .105圖 9-1 膠塞清洗和準備的工藝流程圖示例 . 115圖 9-2 西林瓶清洗和準備的工藝流程圖示例： . 122圖 10-1 最終滅菌產(chǎn)品的工藝流程圖示例 .133圖 10-2 非最終滅菌產(chǎn)品（可除菌過濾）工藝流程圖示例 .133vi圖 10-3 最終滅菌產(chǎn)品工藝路線圖示例.147圖 10-4 非最終滅菌產(chǎn)品工藝路線圖示例 .148圖 10-5 密閉系統(tǒng)過濾工藝示例 . 149圖 10-6 過濾芯安裝示意圖 .155vi圖 10-7 過濾器蒸

17、汽火菌系統(tǒng)示意圖.155無菌制劑GMP實施指南配圖索引圖 10-8 攪拌平臺 .161圖 11-1 大容量注射劑灌裝工藝流程示例 . 169圖 11-2 非最終滅菌小容量注射劑灌裝工藝流程示例.173圖 11-3 最終滅菌小容量注射劑灌裝工藝流程示例 .175圖 11-4 無菌分裝粉針劑分裝工藝流程示例 . 177圖 12-1 凍干過程示意圖 .185圖 12-2 凍干粉針劑的凍干工藝流程示例 .186圖 12-3 凍干工藝曲線示意圖 .187圖 12-4 壓力升測試工作原理示意圖 .192圖 12-5 壓力升測試示意圖 .192圖 12-6 凍干機構造示例 .199圖 13-1 軋蓋工藝流程

18、示例 .206圖 14-1 溶液劑型產(chǎn)品滅菌方法選擇決策樹 . 213圖 14-2 非溶液劑型、半固體或干粉產(chǎn)品滅菌方法選擇決策樹 .213圖 14-3 脈動真空滅菌器示意圖 .215圖 14-4 脈動真空滅菌溫度壓力曲線示例 .216圖 14-5 混合蒸汽-空氣滅菌器示意圖 .216圖 14-6 蒸汽-空氣混合物程序示例 .217圖 14-7 高壓過熱水噴淋滅菌器工藝流程示例 . 218圖 14-8 高壓過熱水噴淋滅菌器工藝參數(shù)曲線示例 . 218圖 14-9 滅菌平衡時間 .224圖 14-10 液體容器中探頭位置示例 .226圖 14-11 批量式強制對流干熱滅菌柜 . 232圖 14-

19、12 強制對流式干熱隧道烘箱滅菌柜 . 233圖 14-13 隧道烘箱空載探頭布點 .240圖 14-14 滅菌隧道懸浮粒子/沉降菌檢測測試點取樣示例圖 .241圖 14-15 托箱式和吊箱式輻照裝置示意圖 . 255圖 14-16 單板源雙層六通道72 工位貨蓋源步進式伽瑪輻照裝置鳥瞰圖和平面圖.255圖 14-17 輻照容器 .256圖 14-18 微生物性能驗證方框圖 . 266圖 14-19 高真空純環(huán)氧乙烷滅菌過程示意圖 .266圖 14-20 除菌過濾工藝驗證策略決策樹 .274圖 14-21 膜特征曲線 .277圖 14-22 完整性測試可選項 .281圖 14-23 完整性測試

20、失敗分析決策樹 . 286圖 15-1 安瓿自動在線高壓電檢漏原理示意圖 . 299圖 15-2 軟袋自動在線高壓電檢漏原理示意圖 . 299圖 15-3 自動在線高壓電檢漏靈敏度示意圖 . 300圖 15-4 自動在線高壓電檢漏機 .300圖 16-1 污染調(diào)查分析（以魚骨圖為例） .325圖 17-1 消毒劑分類 .334圖 17-2 實驗室消毒劑效力硬面測試法示意圖 . 339圖 18-1 某藥檢所細菌鑒定流程圖 .361圖 18-2 某藥檢所真菌鑒定流程圖 .361圖 20-1 吹灌封技術過程示意圖 .384圖 20-2 潔凈空氣系統(tǒng)一一無菌風的全過程保護 .385圖 20-3 時間壓

21、力定量灌裝系統(tǒng)，保證裝量準確 .385圖 20-4 無菌灌裝空間 .386圖 21-1 無菌完整性圖譜 .392圖 21-2 開放式潔凈室原理 . 392圖 21-3 RABS 原理. 393vii配圖索引無菌制劑GMP實施指南圖 21-4 隔離器原理 .393圖 21-5 隔離器類型及要求 .395圖 21-6柔性墻 .396圖 21-7剛性墻 .396圖 21-8 隔離器的 DPTE 系統(tǒng) .397圖 21-9 隔離器的 RTPs 系統(tǒng).397圖 21-10 隔離器的壓力警報裝置 . 398圖 21-11 隔離器的監(jiān)控裝置 .398圖 21-12 手套型操作方式 .399圖 21-13 套

22、裝型操作方式 .399圖 21-14 隔離器進行無菌生產(chǎn)的工藝流程 .400圖 21-15 滅菌程序的開發(fā) .408viii無菌制劑GMP實施指南表格索引表格索引表 2-1.一般的審計系統(tǒng)文件 .13表 2-2.具體的文檔和記錄的描述 .18表 2-3.制藥行業(yè)對糾正和預防措施的常見理解 .23表 2-4.凍干機輔助管路系統(tǒng)風險評估評分表 .24表 2-5.風險評估表 . 24表 2-6.某公司關于無菌制劑生產(chǎn)的自檢表. 28表 2-7.風險點分析總結 .32表 4-1 建筑材料/拋光等級 .61表 5-1.2010 版 GMP 對潔凈級別的劃分 .64表 5-2.我國、歐盟和美國潔凈區(qū)壓差標

23、準（指南）65表 5-3.典型環(huán)境參數(shù)及其控制方法示例：. 67表 5-4. 2010 版中國藥典純化水和注射用水專論的標準表 .70表 5-5.歐洲藥典標準表 .70表 5-6.美國藥典標準表 .71表 5-7.露點與水分含量對照表 .71表 5-8.歐洲藥典制藥用氮氣標準 .73表 6-1 計算機系統(tǒng)軟件和特殊性 .84表 6-2 計算機驗證的范疇和屬性 .85表 8-1 在不同溶液體系中熱原存在的形式 .103表 10-1.稱量記錄 .137表 10-2.批生產(chǎn)記錄的操作和復核部分示例 .139表 10-3 設備使用確認表 .141表 10-4.配液生產(chǎn)記錄表示例 .142表 10-5

24、偏差分析表 .143表 10-6 各閥門功能 .156表 10-7.凍干粉針及小容量注射液車間藥液配料罐配置要求 .162表 10-8.安裝確認策略 .164表10-9. 運行確認策略 . 165表 11-1.大容量灌裝的常見問題及其分析應對 .171表 11-2 A/B 級和 A/C 級小容量灌裝過程中的常見問題及其分析應對.176表 11-3 粉針劑分裝的常見問題及其分析應對 . 179表 12-1 常見缺陷的原因分析及其分析應對 . 188表 12-2 驗證方案的實例（部分內(nèi)容） .196表 12-3 操作順序示例 .197表 13-1 常見的軋蓋缺陷，缺陷產(chǎn)生的原因和預防 . 207表

25、 13-2 A 級區(qū)空氣懸浮粒子的標準規(guī)定 .208表 13-3 A 級區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準 .208表 14-1 滅菌工藝參數(shù)的考慮方面： .223表 14-2.液體產(chǎn)品的典型操作參數(shù) .227表 14-3 各國藥典干熱滅菌條件對比 .233表 14-4.遠紅外輻射隧道式干熱滅菌器為例URS.236表 14-5 滅菌驗證方案概要示例 .241表 14-6 干熱滅菌相關要點 .243表 14-7 確定滅菌劑量 .253表 14-7 工藝風險評估因素 .271表 14-8 推薦進行的鑒定和確認 .288表 15-1 方法評價 .301ix表格索引無菌制劑GMP實施指南表 15-2 顆粒種類及材

26、質(zhì)和產(chǎn)生的原因 .303表 15-3 溶液中顆粒岀現(xiàn)的頻率 . 304表 15-4 三種儀器檢測方法監(jiān)測顆粒的比較 .308表 16-1 .抑菌作用的避免（以西林瓶凍干工藝為例）.321表 17-1 消毒劑對微生物細胞的作用機理 .328表 17-2 制藥企業(yè)內(nèi)需進行消毒典型表面 .332表 17-3.中和劑中和效力評估測試記錄示例 .339表 17-4.消毒劑效力評估測試記錄 .340表 18-1 中國 GMP 附錄 1 （2010 版）、歐盟 GMP 附錄 1 （2008 版）、WHO GMP （2009 版）潔凈區(qū)級別空氣懸浮粒子的標準 .343表 18-2 最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作潔凈度級

27、別 .343表 18-3 非最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作潔凈度級別示例 . 344表 18-4 中國 GMP 附錄 1 （2010 版）、歐盟 GMP 附錄 1 （2008 版）、WHO GMP （2009 版）潔凈區(qū)微生物污染限度標準建議表.347（）表 18-6 某公司潔凈區(qū)（室）動態(tài)環(huán)境內(nèi)控警戒限度 . 348表 18-7 潔凈區(qū)（室）動態(tài)環(huán)境內(nèi)控糾偏限度 .348表 18-8 推薦環(huán)境監(jiān)測用培養(yǎng)基靈敏度檢查菌種 .353表 18-9.美國藥典1116指導性環(huán)境監(jiān)控取樣頻率（依潔凈區(qū)的重要性而定）354表 18-10.列舉了無菌藥品不同生產(chǎn)用潔凈環(huán)境的常規(guī)取樣頻率和監(jiān)控項目. 355表 18-1

28、1.潔凈區(qū)空氣懸浮粒子、浮游菌及沉降菌的最少取樣點數(shù).356表 18-12 不同情況下可采取的糾偏措施 .359表 19-1 中國 GMP （ 2010 年版）各級別空氣懸浮粒子的標準 .368表 19-2 中國 GMP （ 2010 年版）潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準. 368表 19-3 歐盟 GMP （ 2008 年版）各級別空氣懸浮粒子的標準 .368表 19-4 歐盟 GMP （ 2008 年版）潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準. 368表 19-5 美國 FDA 無菌工藝藥品指南（2004 年版）空氣級別分類 .368表 19-6 美國藥典 V 1116 醫(yī)藥工業(yè)潔凈室建議最大允許的微生物

29、數(shù)量.369表 19-7 無菌檢查室的環(huán)境監(jiān)測頻率（建議） .369表 19-8 無菌檢查實驗用隔離器的環(huán)境監(jiān)測頻率（建議）.370表 19-9 中國藥典規(guī)定的每種培養(yǎng)基最少檢驗量 .373表 19-10 歐洲藥典和美國藥典規(guī)定的每種培養(yǎng)基最少檢驗量 .374表 19-11 歐洲藥典規(guī)定的培養(yǎng)基促生長性檢查所用菌種.379表 19-12 美國藥典規(guī)定的培養(yǎng)基促生長性檢查所用菌種 .379表 20-1.各級別空氣懸浮粒子的標準 .387表 20-2.各級微生物監(jiān)測的動態(tài)標準.388表 21-1 常規(guī)檢查和零部件的更換頻率表 .413表 18-5 美國 FDA 無菌工藝藥品指南（2004 年版）空

30、氣級別分類11.前言1.1 背景1.1.1 指南說明本指南旨在為無菌藥品生產(chǎn)的具體實施方法和檢查實施提供參考，介紹國內(nèi)外無菌藥品生產(chǎn)的先進思路和理念，希望能夠幫助企業(yè)在符合中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010 修訂版1及其附錄 I 的基礎上，提高無菌生產(chǎn)的實施水平，而且在與國際接軌方面，對GMP 檢查和企業(yè)的國際化均有所幫助。本指南是推薦性、非強制的、生產(chǎn)企業(yè)可以有其他合理選擇。1.1.2 法規(guī)背景為了加強對無菌藥品生產(chǎn)過程的管理和監(jiān)督，我們在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010修訂版及其“附錄 I 無菌藥品”的基礎上，考察了FDA、EMEA、WHO、ISPE、ICH、ISO、PIC/S、PDA 等監(jiān)管機

31、構或國際組織頒布的，與無菌藥品生產(chǎn)相關的規(guī)范、指南或技術文件，以及無菌藥品研究的最新進展；同時在編纂過程中，廣泛了解了企業(yè)的實際狀況及需 求，并結合國內(nèi)的具體實例，旨在使指南更具指導性、實用性和可操作性。1.1.3 技術背景無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括注射劑、眼用制 劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等。無菌藥品需要對可能引起微粒、微生物和內(nèi)毒素的潛在污染進行嚴格控制，無菌工藝的 本質(zhì)就是減少或者消除這些潛在污染源。本指南旨在提供對應的方法和手段，以此確保風險 的控制。無菌藥品的生產(chǎn)工藝一般分為最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝，二者之間存在本質(zhì)區(qū)別。最終滅菌工藝通常要求在高

32、質(zhì)量的生產(chǎn)環(huán)境中進行產(chǎn)品灌裝和容器的密封。在這種環(huán)境 下進行灌裝和密封能夠盡可能降低中間產(chǎn)品的微生物和微粒污染，結合后續(xù)的滅菌工藝，將 更好的確保產(chǎn)品的無菌保證水平。在大多數(shù)情況下，在最終滅菌前，藥品、容器和密封組件 可以將滅菌前藥品的微生物污染水平控制在較低的范圍內(nèi)，但不能達到無菌狀態(tài)，所以產(chǎn)品 在最終容器中密封后需要接受滅菌處理，比如熱力學滅菌或輻射滅347無菌制劑GMP實施指南1.前言1菌。在無菌生產(chǎn)工藝中，藥品、容器和密封組件首先以適當?shù)姆绞椒謩e滅菌或除菌，然后組 合到一起。因為產(chǎn)品在最終容器中密封后不再進行滅菌處理，所以必須在極高質(zhì)量的生產(chǎn)環(huán) 境中進行產(chǎn)品灌裝和容器的密封，這是非常關

33、鍵的。相對于最終滅菌工藝，無菌操作工藝存 在更多的可變因素。在組合成最終的無菌藥品之前，產(chǎn)品的每個部分通常都要接受不同的滅 菌處理。比如，玻璃容器進行干熱滅菌；膠塞進行濕熱滅菌；液體制劑進行除菌過濾。這些 生產(chǎn)工藝的每一個步驟均要求驗證，并進行過程控制。任何一個工序如發(fā)生失誤，都將導致 產(chǎn)品的污染。1簡稱2010版GMP1.前言無菌制劑GMP實施指南在無菌操作前或操作過程中，對于已滅菌的藥品、各種部件、容器或密封組件的手工操 作或機械操作均會產(chǎn)生污染的風險，必須進行嚴格控制。而最終滅菌藥品在密封容器中經(jīng)過 最終滅菌，可以有效降低因操作失誤造成的質(zhì)量風險。因此在條件允許的情況下，應盡可能 采取最

34、終滅菌的方式生產(chǎn)無菌藥品。當最終滅菌對產(chǎn)品造成不可避免的損害時，可以采取經(jīng)過驗證的替代方法生產(chǎn)無菌藥品。有些情況下，可采用在無菌生產(chǎn)工藝的基礎上增加熱處 理的方法，以此更好地保證產(chǎn)品的安全性。無菌藥品的生產(chǎn)企業(yè)應清楚認識到，在不良GMP 條件下生產(chǎn)無菌藥品，會降低藥品的無菌保證水平。受到污染的無菌藥品一旦流入市場，可能會危及患者生命，造成嚴重危害。1.2 范圍本指南適用于所有無菌制劑的生產(chǎn)和檢查，無菌原料藥的相關內(nèi)容參見原料藥生產(chǎn)和 檢查指南。本指南根據(jù)無菌藥品的特殊性，對溶液配制、灌裝、凍干、軋蓋、最終處理等主要生產(chǎn) 環(huán)節(jié)，以及人員控制、廠房設施、公用系統(tǒng)、儀器設備、物料管理、生產(chǎn)和質(zhì)量管理

35、、滅菌 方法、清潔和消毒、微生物監(jiān)控、無菌檢查以及相關驗證等進行了闡述；同時介紹了吹-灌-封技術、無菌隔離技術等先進的無菌生產(chǎn)技術，以此給予讀者更多的指導和參考。本指南主要突岀了無菌藥品的特點， 產(chǎn)品實現(xiàn)所需公共系統(tǒng)的詳細介紹， 請參見配套的 系統(tǒng)指南 （如：質(zhì)量系統(tǒng)、設施設備、水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)、物料管理、質(zhì)量控制等）。無菌制劑GMP實施指南1.前言圖1-1.指南框架示意圖3*冼皿冷X/裕濁剋引4l?；i匚色雪的辭楓* 掃和任敘贈證- H猜沽J畀辻就*噸件_EHS匝址晉閉壞:左掙:無苗松近靳技卡番鎌2.質(zhì)量管理無菌制劑GMP實施指南2.質(zhì)量管理本章將探討以下問題：質(zhì)量管理系統(tǒng)的基本構造是什么？

36、無菌產(chǎn)品的質(zhì)量管理系統(tǒng)和普通產(chǎn)品有什么不同？怎樣進行有效的質(zhì)量管理？無菌產(chǎn)品的風險評估需關注哪些方面？無菌產(chǎn)品的偏差報告有哪些不同之處？藥品制造許可持有人必須制造確保適合預期用途，符合上市許可要求的藥品，不能由于 安全性，質(zhì)量或有效性不足而將患者置于風險。達到該質(zhì)量目標是高級管理者的職責，同時 也需要企業(yè)內(nèi)部各層次，各部門員工，以及企業(yè)的供應商，銷售商共同參與并承擔義務。要 可靠達到這樣的質(zhì)量目標，必須有一個綜合設計，正確實施的質(zhì)量體系，整合GMP 法規(guī)、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證體系與質(zhì)量風險管理。其應當全部文件化并對有效性進行監(jiān)測。應配備 勝任人員，合適和足夠的廠房、設備與設施。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)

37、范2010 修訂版：第五條 企業(yè)應建立符合藥品質(zhì)量管理要求的質(zhì)量目標，將藥品注冊的有關安全、有效和質(zhì) 量可控的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運的全過程中，確 保所生產(chǎn)的藥品符合預定用途和注冊要求。第六條 企業(yè)高層管理人員應確保實現(xiàn)既定的質(zhì)量目標，不同層次的人員以及供應商、經(jīng)銷 商應共同參與并承擔各自的責任。第七條 企業(yè)應配備足夠的、符合要求的人員、廠房、設施和設備，為實現(xiàn)質(zhì)量目標提供必 要的條件。第八條 質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，同時建立完整的 文件體系，以保證系統(tǒng)有效運行。第九條4（一）（二）（三）（四）（五）（六）（七）（八）質(zhì)量保

38、證系統(tǒng)應確保: 藥品的設計與研發(fā)體現(xiàn)本規(guī)范 的要求；生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動符合本規(guī)范的要求； 管理職責明確；采購和使用的原輔料和包裝材 料正確無誤；中間產(chǎn)品得到有效控制； 確認、驗證的實施;嚴格按規(guī)程進行生產(chǎn)、檢查、 檢驗和復核；每批產(chǎn)品經(jīng)質(zhì)量受權人批準后 方可放行；無菌制劑GMP實施指南2.質(zhì)量管理（九） 在貯存、發(fā)運和隨后的各種操作過程中有保證藥品質(zhì)量的適當措施；（十） 按自檢操作規(guī)程，定期檢查評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。第十條 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求：（一）制定生產(chǎn)工藝，系統(tǒng)地回顧并證明其可持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)岀符合要求的產(chǎn)品；（二）生產(chǎn)工藝及其重大變更均經(jīng)過驗證；（三）配備所需的資

39、源，至少包括：1.具有適當?shù)馁Y質(zhì)并經(jīng)培訓合格的人員；2.足夠的廠房和空間；3.適用的設備和維修保障；4.正確的原輔料、包裝材料和標簽；5.經(jīng)批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程；6.適當?shù)馁A運條件。（四）應使用準確、易懂的語言制定操作規(guī)程；（五）操作人員經(jīng)過培訓，能按操作規(guī)程正確操作；（六）生產(chǎn)全過程應有記錄，偏差均經(jīng)過調(diào)查并記錄；（七）批記錄和發(fā)運記錄應能追溯批產(chǎn)品的完整歷史，并妥善保存、便于查閱；（八）降低藥品發(fā)運過程中的質(zhì)量風險；（九）建立藥品召回系統(tǒng)，確保召回任何一批已發(fā)運銷售的產(chǎn)品；（十）調(diào)查導致藥品投訴和質(zhì)量缺陷的原因，并采取措施，防止類似質(zhì)量缺陷再次發(fā)生。第十一條質(zhì)量控制包括相應的組織機構、

40、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要的檢驗，確認其質(zhì)量符合要求。第十二條 質(zhì)量控制的基本要求：（一） 應配備適當?shù)脑O施、設備、儀器和經(jīng)過培訓的人員，有效、可靠地完成所有質(zhì)量控 制的相關活動；（二） 應有批準的操作規(guī)程，用于原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的取 樣、檢查、檢驗以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，必要時進行環(huán)境監(jiān)測，以確保符合本規(guī)范的要求；（三） 由經(jīng)授權的人員按規(guī)定的方法對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品 取樣；（四）檢驗方法應經(jīng)過驗證或確認；（五）取樣、檢查、檢驗應有記錄，偏差應經(jīng)過調(diào)查并記錄；2.質(zhì)量管理無菌制劑GMP實施指南（六）物料、中間產(chǎn)品

41、、待包裝產(chǎn)品和成品必須按照質(zhì)量標準進行檢查和檢驗，并有記錄；（七）物料和最終包裝的成品應有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗；除最終包裝容器 過大的成品外，成品的留樣包裝應與最終包裝相同。第十三條 質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行 評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條 應根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條 質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應與存在風險的級別 相適應。【背景介紹】建立、實施并維護一個有效的質(zhì)量管理系統(tǒng)是為了持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)岀符合質(zhì)量要求的產(chǎn) 品，從而實現(xiàn)公眾和個人的共同目標，即：為患者提供高質(zhì)

42、量的藥品，具體表現(xiàn)在以下方面：為生產(chǎn)符合法規(guī)要求、注冊標準，并滿足內(nèi)外部客戶的需求的產(chǎn)品提供保證； 能夠減少或防止產(chǎn)品召回、退貨或損毀、以及有缺陷的產(chǎn)品進入市場；為一系列新的概念和方法提供了實施的架構，比如：質(zhì)量源于設計（指將質(zhì)量管理 貫穿于從產(chǎn)品開發(fā)開始的整個生命周期）、持續(xù)改進，以及藥品生產(chǎn)工藝中的風險 管理等；企業(yè)可以根據(jù)自身的規(guī)模、工藝復雜程度和有限的資源等特定的條件，量身制定相 應的質(zhì)量系統(tǒng)；使系統(tǒng)始終處于受控狀態(tài)，即，通過對工藝運行和產(chǎn)品質(zhì)量的有效監(jiān)控，為工藝能 力及其穩(wěn)定性提供保障；推動持續(xù)改進，包括：產(chǎn)品質(zhì)量改進、工藝改進、降低不穩(wěn)定性、技術創(chuàng)新、加強 企業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)管理等，增

43、強企業(yè)不斷地滿足自身質(zhì)量需求的能力。另外，建立并實施一個有效的質(zhì)量系統(tǒng)，同時深入理解生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品知識，并運用風 險管理方法，在這些措施的基礎上對設施、設備和工藝進行變更，有可能因此減少藥監(jiān)部門 對企業(yè)的檢查次數(shù)或縮短檢查時間。本章重點討論無菌產(chǎn)品不同于其他產(chǎn)品的特點和要求，或需著重強調(diào)的部分，更多內(nèi)容，請參考本系列指南公共系統(tǒng)質(zhì)量體系部分?！炯夹g要求】下面簡介質(zhì)量管理體系的主要方面，詳細內(nèi)容參見本系列指南質(zhì)量體系指南:A.風險管理一套有效的質(zhì)量風險管理方法可以在開發(fā)和生產(chǎn)過程中提供一主動的方法以對可能的 質(zhì)量問題進行標識和控制，以進一步確保患者所用藥品的高質(zhì)量。此外，運用質(zhì)量風險管理可以在岀

44、現(xiàn)質(zhì)量問題時促進決策。有效的質(zhì)量風險管理可以促進更好和更富有知識的決策,無菌制劑GMP實施指南2.質(zhì)量管理和水平。質(zhì)量風險管理的兩大主要原則是：質(zhì)量風險的評估最終都需要和保護患者聯(lián)系起來； 質(zhì)量風險管理程序的努力，手續(xù)和文件化水平應當要和風險的水平相當，并要以科學知識為 基礎。B. 年度質(zhì)量回顧在藥品生產(chǎn)企業(yè)開展產(chǎn)品質(zhì)量回顧的目的，是通過每年定期對藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的所有 藥品按品種進行分類后，開展產(chǎn)品質(zhì)量匯總和回顧分析，以確認其工藝和流程穩(wěn)定可靠程度， 以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)岀現(xiàn)的不良趨勢，從而確定岀對產(chǎn)品及 工藝、控制過程進行改進的必要性和改進的方法。通常，產(chǎn)品質(zhì)量回

45、顧的范圍包括藥品生產(chǎn)企業(yè)及附屬機構每年度生產(chǎn)的所有醫(yī)藥產(chǎn)品以 及合同生產(chǎn)所有醫(yī)藥產(chǎn)品。包括由本公司生產(chǎn)或為本公司生產(chǎn)的所有上市的（國內(nèi)銷售或岀 口的）原料藥、藥品以及醫(yī)療器械，涉及隔離和暫存、拒收的所有批次。同時藥品生產(chǎn)企業(yè) 也要結合以前的質(zhì)量回顧結果，確認本年度藥品生產(chǎn)的各種趨勢，并最終形成一份書面的報 告。企業(yè)的質(zhì)量回顧可以根據(jù)產(chǎn)品類型進行分類，如固體制劑、液體制劑、無菌制劑等。原則上產(chǎn)品質(zhì)量回顧應覆蓋一年的時間，但不必與日歷的一年相一致。但如果產(chǎn)品每年 生產(chǎn)的批次少于 3 批，則年度回顧可以延期至有2-3 批產(chǎn)品生產(chǎn)后再進行，除非法規(guī)部門對此有特殊要求。企業(yè)應記錄需要開展糾正措施的原因，

46、并保證批準的糾正和預防性措施能夠及時有效地 完成。企業(yè)應該建立相應的管理程序，對這些措施的有效性進行審核和管理，在企業(yè)的自檢 過程中還應該對該程序的有效性進行回顧。C. 審計按照 GMP 要求實施內(nèi)部審計是制藥企業(yè)的強制性義務，同時，制藥企業(yè)必須對物料供 應商進行質(zhì)量審計或評估以確認供應商資質(zhì)。接受并通過相關監(jiān)管機構的注冊檢查和GMP 檢查是藥品獲得上市銷售許可的前提條件，另外，由于公司業(yè)務的需要，企業(yè)可能需要進行各種非強制性的質(zhì)量認證（例如ISO 9001認證等），并因此接受相關的審計。企業(yè)應建立兩類審計系統(tǒng)：主動開展內(nèi)外部審計的系統(tǒng)，其中包括自檢（內(nèi)部審計）系統(tǒng)和供應商審計系統(tǒng)；支持本企業(yè)

47、接受、通過外部審計/檢查（監(jiān)管當局，認證機構，客戶等）的外部審計管理系統(tǒng)，其中包括計劃內(nèi)外來審計管理系統(tǒng)和計劃外外來檢查管理系統(tǒng)（應 急預案）。針對每個審計系統(tǒng)，企業(yè)應建立程序、標準（例如內(nèi)審員資質(zhì)標準、自檢檢查標準等） 和相應的記錄表格，運行該系統(tǒng)，生成和保存相應的計劃、詳細記錄和報告，及時向公司管 理層報告和在企業(yè)內(nèi)部溝通審計 /檢查的結果，推動公司質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進。2.質(zhì)量管理無菌制劑GMP實施指南8D. 偏差有效的偏差管理建立在有效的、足以控制生產(chǎn)過程和藥品質(zhì)量的程序（指導文件）或標 準的基礎之上。在企業(yè)的程序（指導文件）和標準不足以控制產(chǎn)品質(zhì)量的情況下，即使制藥 企業(yè)已經(jīng)建立了

48、一個很完整的偏差程序，也不能認為該偏差系統(tǒng)能有效地保證產(chǎn)品質(zhì)量。制藥企業(yè)應建立合理的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、檢驗方法和操作規(guī)程，作為實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量 的基本條件和偏差系統(tǒng)的基礎；各部門負責人應確保所有人員嚴格、正確執(zhí)行預定的生產(chǎn)工 藝、質(zhì)量標準、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。預防偏差的產(chǎn)生比在偏差發(fā)生后處 理偏差更為重要。E. 變更革新創(chuàng)造，持續(xù)改進，工序能力和產(chǎn)品質(zhì)量檢測及改進預防行動促進了變更。為了更好 地評估，批準和執(zhí)行這些變更，企業(yè)應建立有效的變更管理系統(tǒng)。通常首次提交注冊文件之 前和提交注冊文件之后的變更管理程序會有所不同，對已注冊文件的變更，可能需要遵守地 區(qū)法規(guī)的要求。變更管理系統(tǒng)

49、應能確保及時有效地進行持續(xù)改進，同時確保不會產(chǎn)生不良的后果。變更 管理系統(tǒng)應包括下列內(nèi)容，并與產(chǎn)品生命周期的不同階段相適應：應使用質(zhì)量風險管理的方法對變更進行評估。評估的水平和形式應與風險水平相適 應。應按照地區(qū)法規(guī)的要求，評估并確定變更是否影響注冊。所有變更應進行適當?shù)脑u估。應評估變更對上市許可的影響，包括設計空間，已建 立的，和/或基于目前對產(chǎn)品和工藝的理解。正如ICH Q8 中所指岀的，在設計空間范圍內(nèi)的變動不認為是變更（從注冊文件角度）。但是從制藥質(zhì)量體系的觀點看， 所有變更都應經(jīng)過企業(yè)變更管理系統(tǒng)的評估。變更應由不同領域（如，藥物研發(fā)，生產(chǎn)，質(zhì)量，注冊事務和醫(yī)學領域）的具有足 夠經(jīng)驗

50、和知識的專家組進行評估，以確保變更在技術上的合理性，并應建立預期的 可接受標準。執(zhí)行變更后，應評估變更是否已達到預期的目的，是否對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。 對于已上市產(chǎn)品的變更應評估對注冊申請/批準的影響。F. 產(chǎn)品放行產(chǎn)品質(zhì)量是產(chǎn)品放行步驟的中心，所有有關質(zhì)量受權人和相關部門人員的職責和工作， 質(zhì)量標準和測試結果的比較，生產(chǎn)、測試過程文件檢查，以及其它同生產(chǎn)、測試相關的GMP支持性文件檢查，包括偏差調(diào)查，變更執(zhí)行等等活動都圍繞確保產(chǎn)品質(zhì)量展開。建立產(chǎn)品放行系統(tǒng)（包括文件，人員，工作流程）應注意：工廠術，生產(chǎn)要求，注冊標準，GMP 或層面其它法規(guī)要求等等)；參照相關涉及計算機功能軟件或固定的EX

51、CEL 計算/統(tǒng)計計算表格應經(jīng)過驗證，參見法規(guī)要求建立書面程序來確定如何實施產(chǎn)品放行；按照SOP和法規(guī)的要求實施，并保持良好記錄規(guī)范，內(nèi)部審計中進行檢查；涉及到的人員經(jīng)過相應培訓(SOP，數(shù)據(jù)643無菌制劑GMP實施指南2.質(zhì)量管理處理技計算機驗證；需要關注實驗室，稱量系統(tǒng)，物料管理系統(tǒng)，生產(chǎn)工藝參數(shù)控制系統(tǒng)等； 建議針對物料和產(chǎn)品放行盡可能采用相同系統(tǒng)，注意兩者在內(nèi)部程序中的定義； 應建立岀現(xiàn)錯誤放行時的應急處理程序。G.文檔和記錄為確保質(zhì)量管理系統(tǒng)的有效性，能夠全面體現(xiàn)質(zhì)量管理系統(tǒng)組織結構的文件系統(tǒng)是十分重要的。為了方便有效的管理藥廠數(shù)量龐大的文件，可以將文件分為圖2-1 的四個層次管理:

52、圖2-1文件管理的層次H 驗證及再驗證GMP 2010 修訂版對驗證進行了重新的定義，并將確認作為一個獨立的概念從驗證中分 離岀來。其中規(guī)定：驗證是有文件證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達到預期結果的一 系列活動。確認是有文件證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結果的一系列活動。由此可看岀確認于驗證已不僅僅是被包含的關系，而驗證的范圍也從單純針對生產(chǎn)工藝 擴展為包含所有的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法，并且新增加了清潔程序驗證的內(nèi)容。GMP 2010 修訂版引入了設計確認的概念，從而貫徹了“質(zhì)量應通過設計實現(xiàn)而不僅僅 是最終測試”這一“質(zhì)量源于設計”的理念，并且規(guī)定確認或驗證的

53、范圍和程度應由風險評 估來確定從而將“質(zhì)量風險管理”與確認和驗證活動結合在一起。I 超標（Out Of Specification, 00S）企業(yè)應建立檢驗結果超標調(diào)查程序及相關記錄表格（如OOS 調(diào)查表，糾正預防措施追蹤表等）；企業(yè)應運行該系統(tǒng)，切實對適用范圍內(nèi)的所有檢驗超標結果進行調(diào)查和處理、生成和保 存相應的記錄和報告；2.質(zhì)量管理無菌制劑GMP實施指南企業(yè)應進行檢驗結果超標（ 00S）調(diào)查和相應改進措施的有效性評估和趨勢分析，并及 時向公司管理層報告和在企業(yè)內(nèi)部進行溝通，推動公司質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進。J 投訴應當建立書面規(guī)程，描述如何處理書面或口頭收到的投訴，并遵照執(zhí)行。程序應當明確投訴的接收登記部