醫(yī)學免疫學：適應(yīng)性免疫應(yīng)答

1、適應(yīng)性免疫應(yīng)答 (Adaptive immune response)免疫：免疫：免除疫病、免除瘟疫、抵抗疫病免除疫病、免除瘟疫、抵抗疫病 Immunity：immunis ( (免除免除) ) 免疫學傳染病免疫學傳染病用疫苗主動免疫徹底消滅了天花用疫苗主動免疫徹底消滅了天花 瘟疫幸存者獲得了更強的生命力瘟疫幸存者獲得了更強的生命力 WHY?HOW?免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答 引 言適應(yīng)性免疫應(yīng)答(adaptive immune response) T T和和B B淋巴細胞因?qū)乖奶禺愖R別而淋巴細胞因?qū)乖奶禺愖R別而活化、增殖、分化，最終形成效應(yīng)細胞，活化、增殖、分化，最終形成效應(yīng)細胞，并通過其所分泌

2、的抗體或細胞因子表現(xiàn)并通過其所分泌的抗體或細胞因子表現(xiàn)出一定生物學效應(yīng)的過程。出一定生物學效應(yīng)的過程。 抗原刺激機體免疫應(yīng)答的過程T淋巴細胞因?qū)乖奶禺愖R別淋巴細胞因?qū)乖奶禺愖R別而活化、增殖、分化，而活化、增殖、分化，最終形成效應(yīng)細胞表現(xiàn)出一定生物學效最終形成效應(yīng)細胞表現(xiàn)出一定生物學效應(yīng)的過程。應(yīng)的過程。 適應(yīng)性細胞免疫應(yīng)答(Adaptive cellular immune response) CD4CD4效應(yīng)效應(yīng)T T細胞：調(diào)節(jié)免疫功能細胞：調(diào)節(jié)免疫功能CD8CD8效應(yīng)效應(yīng)T T細胞：殺傷被感染的靶細胞細胞：殺傷被感染的靶細胞 T T細胞受雙信號模式激活開始迅速擴增細胞受雙信號模式激活

3、開始迅速擴增并分化為效應(yīng)細胞并分化為效應(yīng)細胞免疫應(yīng)答的啟動免疫應(yīng)答的啟動外來抗原被抗原呈遞細胞呈遞給抗原特異性外來抗原被抗原呈遞細胞呈遞給抗原特異性T T細胞細胞 一一 感應(yīng)：感應(yīng)：二二 活化增殖分化：活化增殖分化：三三 效應(yīng)：效應(yīng)：細胞免疫應(yīng)答的過程病原體進入機體病原體進入機體 被被APCAPC捕獲、處理捕獲、處理 表達表達MHC/MHC/抗原復(fù)合物抗原復(fù)合物 轉(zhuǎn)運至外周淋巴器官轉(zhuǎn)運至外周淋巴器官 （脾臟或淋巴結(jié)） 將抗原提呈給將抗原提呈給T T細胞細胞 細胞免疫應(yīng)答細胞免疫應(yīng)答感應(yīng)：免疫應(yīng)答的啟動 活化增殖分化階段T T細胞與細胞與APCAPC相互黏附及相互黏附及 TCRTCR掃描掃描AP

4、CAPC表面表面TCRTCR識別識別MHC/MHC/抗原肽抗原肽共刺激分子為共刺激分子為T T細胞提供第二活化信號細胞提供第二活化信號活化信號在胞內(nèi)的整合與傳遞活化信號在胞內(nèi)的整合與傳遞T T細胞接觸并掃描細胞接觸并掃描APCAPC表面表面 觸發(fā)第一觸發(fā)第一 信號信號觸發(fā)第二觸發(fā)第二 信號信號活化信號傳導(dǎo)活化信號傳導(dǎo) T細胞接觸并掃描APC表面 T細胞活化的雙信號要求v活化信號1 (抗原特異性信號) Th細胞表面TCR特異性識別抗原肽/MHC復(fù)合物產(chǎn)生的信號(由CD3分子傳導(dǎo))。 v活化信號2 (協(xié)同刺激信號) APC表面粘附分子與T細胞表面相應(yīng)配體(如B7-CD28分子等)結(jié)合，促進APC與

5、T細胞直接接觸，產(chǎn)生T細胞活化的協(xié)同刺激信號。傳遞T細胞活化的第一信號T細胞識別MHC/抗原肽 T T細胞在識別細胞在識別APCAPC提呈的抗原時，不僅識提呈的抗原時，不僅識別抗原肽別抗原肽 , ,還須識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)還須識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的合物的MHCMHC分子。分子。 ab abTCR APCTCR APC表面的抗原肽表面的抗原肽(T(T細胞表位細胞表位) ) 同時識別同時識別 APCAPC表面的表面的MHCMHC分子分子(MHC(MHC限制性限制性) )TCR的MHC限制性識別(MHC restriction of T cell recognition)TCR的MHC限制性識別

6、示意圖TCRTCR的的MHCMHC限制限制性識別產(chǎn)生性識別產(chǎn)生T T細細胞活化所需的胞活化所需的第一信號（抗第一信號（抗原特異性信號）原特異性信號）T T細胞活化還需細胞活化還需第二信號（協(xié)第二信號（協(xié)同刺激信號同刺激信號共刺激分子為T細胞提供第二活化信號 TCR TCR表達水平降低表達水平降低 CD4CD4或或CD8CD8下調(diào)下調(diào) 不再對特異性抗原反應(yīng)不再對特異性抗原反應(yīng) 存活時間縮短存活時間縮短 不再能產(chǎn)生效應(yīng)分子不再能產(chǎn)生效應(yīng)分子IL-2 IL-2 雙信號模型是T細胞活化的必要條件免疫封閉 anergyTCRTCR識別抗原肽識別抗原肽啟動胞內(nèi)活化信號傳遞啟動胞內(nèi)活化信號傳遞激活胞內(nèi)一系列

7、酪氨酸激酶（激活胞內(nèi)一系列酪氨酸激酶（PTKsPTKs）活化）活化 推動細胞進入分裂周期推動細胞進入分裂周期克隆擴增并分化為效應(yīng)細胞克隆擴增并分化為效應(yīng)細胞活化信號在胞內(nèi)的整合與傳遞活化信號在胞內(nèi)的整合與傳遞活化增殖分化階段T T細胞與細胞與APCAPC相互黏附及相互黏附及 TCRTCR掃描掃描APCAPC表面表面TCRTCR識別識別MHC/MHC/抗原肽抗原肽共刺激分子為共刺激分子為T T細胞提供第二活化信號細胞提供第二活化信號活化信號在胞內(nèi)的整合與傳遞活化信號在胞內(nèi)的整合與傳遞T T細胞接觸并掃描細胞接觸并掃描APCAPC表面表面 觸發(fā)第一觸發(fā)第一 信號信號觸發(fā)第二觸發(fā)第二 信號信號活化信

8、號傳導(dǎo)活化信號傳導(dǎo) 三 細胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段 CD4+CD4+細胞細胞Th1Th1細胞細胞分泌分泌IL-2 IFN-IL-2 IFN-g g TNF- TNF-b b等等加強吞噬細胞的功能加強吞噬細胞的功能 促進細胞免疫應(yīng)答促進細胞免疫應(yīng)答幫助幫助B B細胞活化與產(chǎn)生抗體細胞活化與產(chǎn)生抗體分泌分泌IL-4,5,6,10,13IL-4,5,6,10,13等等輔助體液免疫應(yīng)答輔助體液免疫應(yīng)答 Th2Th2細胞細胞CD8CD8+ +細胞細胞殺傷被病毒及其他胞殺傷被病毒及其他胞內(nèi)寄生微生物感染的內(nèi)寄生微生物感染的靶細胞靶細胞 ( (一一) CD8) CD8+ +CTLCTL介導(dǎo)的細胞毒介導(dǎo)的細胞毒效

9、應(yīng)效應(yīng)( (二二) CD4) CD4+ +Th1Th1細胞介導(dǎo)細胞介導(dǎo)DTHDTH( (三三)CD4)CD4+ +Th2Th2細細胞輔助胞輔助B B細胞產(chǎn)細胞產(chǎn)生抗體生抗體T細胞活化后產(chǎn)生的免疫效應(yīng)* 遲發(fā)型超敏反應(yīng)(delayed type hypersensitivity, DTH)：由特異性細胞免疫應(yīng)答所引起、以淋巴細胞(主要是Th1細胞)和單核吞噬細胞浸潤為主的慢性滲出性炎癥。 由于免疫細胞激活、增殖、分化及炎癥細胞的聚集需較長時間,炎癥反應(yīng)發(fā)生較遲, 持續(xù)時間較長,故稱為DTH。CD4+Th1細胞介導(dǎo)DTH活化的活化的Th1Th1細胞激活細胞激活巨噬細胞巨噬細胞淋巴細胞和單核淋巴細胞

10、和單核/巨噬細胞聚集巨噬細胞聚集1 活化CD4+Th1釋放多種淋巴因子，此乃導(dǎo)致DTH性炎癥反應(yīng)的主要分子基礎(chǔ)。* IL-2：T細胞增殖，產(chǎn)生多種細胞因子* IFN-：促進表達MHC-II，活化M；* TNF、LT：促進內(nèi)皮細胞表達AM，產(chǎn)生IL-8等；2 活化Th1表達 CD40L， 活化M 活化Th1細胞的效應(yīng)Th1細胞活化后產(chǎn)生多種淋巴因子活化M殺傷病原體（靶細胞）、炎癥反應(yīng)和提呈抗原 釋放穿孔素及絲氨酸蛋白酶釋放穿孔素及絲氨酸蛋白酶 CTLCTL上上FasLFasL與靶細胞上與靶細胞上FasFas分子結(jié)合導(dǎo)致后者凋亡分子結(jié)合導(dǎo)致后者凋亡 CTLCTL釋放釋放TNF-TNF-a a及及I

11、FN-IFN-b b使靶細胞死亡使靶細胞死亡 CD8+T細胞介導(dǎo)對被感染靶細胞的殺傷 殺傷機制：殺傷機制：CD8+T細胞介導(dǎo)對被感染靶細胞的殺傷CD8+T細胞介導(dǎo)對被感染靶細胞的殺傷免疫記憶與免疫增強免疫記憶與免疫增強 細胞免疫應(yīng)答效應(yīng)階段 CD8CD8+ +細胞細胞CD4CD4+ +細胞細胞再次免疫應(yīng)答的延遲相大為縮短，而且反應(yīng)也強烈的多再次免疫應(yīng)答的延遲相大為縮短，而且反應(yīng)也強烈的多 三、細胞免疫參與的主要免疫學效應(yīng) ( (一一) )遲發(fā)型超敏反應(yīng)遲發(fā)型超敏反應(yīng); ; ( (二二) )殺傷胞內(nèi)寄生微生物殺傷胞內(nèi)寄生微生物 抗感染免疫抗感染免疫; ; ( (三三) )殺傷瘤細胞殺傷瘤細胞 抗

12、瘤免疫效應(yīng)抗瘤免疫效應(yīng); ; ( (四四) )殺傷移植物細胞殺傷移植物細胞 移植排斥反應(yīng)移植排斥反應(yīng); ; ( (五五) )殺傷自身組織細胞殺傷自身組織細胞 自身免疫病。自身免疫病?？偪?結(jié)結(jié)B細胞應(yīng)答一、一、B B細胞對細胞對TDTD抗原的免疫應(yīng)答抗原的免疫應(yīng)答二、二、B B細胞對細胞對TITI抗原的免疫應(yīng)答抗原的免疫應(yīng)答三、體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律三、體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律一、一、B B細胞對細胞對TDTD抗原的免疫應(yīng)答抗原的免疫應(yīng)答（一）B細胞對TD抗原的識別（二）Th細胞對B細胞應(yīng)答的輔助作用（三）BCR的信號傳導(dǎo)途徑 （四）B細胞在生發(fā)中心的分化、成熟（五）B細胞增殖、分化及轉(zhuǎn)歸（六）

13、B細胞應(yīng)答的效應(yīng)一、B細胞對TD抗原的免疫應(yīng)答（一）B細胞對TD抗原的識別 * BCR直接識別抗原的B細胞決定基，由Ig和Ig傳遞特異性識別信號(活化信號1) * CD19/CD21/CD81/Leu13輔助受體使B細胞對抗原刺激的敏感性提高CD19/CD21/CD81/CD19/CD21/CD81/Leu13Leu13復(fù)合物復(fù)合物T、B細胞分別識別TD抗原的T細胞表位和B細胞表位，使T細胞對抗原特異性B細胞予以輔助1 Th1 Th細胞的激活細胞的激活 * 初次免疫應(yīng)答：DC與M * 再次免疫應(yīng)答： B細胞 2 2 活化活化ThTh與與B B細胞間協(xié)同刺激分子作用細胞間協(xié)同刺激分子作用(如CD

14、40L/CD40) 提供提供B B細胞活化信號細胞活化信號2 23 3 活化活化ThTh細胞分泌細胞因子細胞分泌細胞因子(IL-4、IL-5、IL-6等) 參與參與B B細細胞的分化和激活胞的分化和激活（二）（二）ThTh細胞對細胞對B B細胞應(yīng)答的輔助作用細胞應(yīng)答的輔助作用作為APC向Th細胞提呈抗原Th細胞對B細胞輔助作用的發(fā)生機制 TD TD抗原抗原 被被APCAPC捕獲捕獲 （抗原被加工處理，部分抗原保留在（抗原被加工處理，部分抗原保留在APCAPC表面）表面） 特異性特異性B B細胞細胞BCRBCR識別識別 特異性特異性T T細胞細胞TCRTCR識別識別 APCAPC表面的表面的Ag

15、 APCAg APC表面的肽表面的肽/MHC-II/MHC-II T T細胞與細胞與B B細胞直接接觸并輔助細胞直接接觸并輔助B B細胞激活細胞激活 BCR BCR交聯(lián)交聯(lián) Ig/IgIg/Ig胞漿區(qū)的酪氨酸激酶激活胞漿區(qū)的酪氨酸激酶激活 Ig/IgIg/Ig胞漿區(qū)胞漿區(qū)ITAMITAM磷酸化磷酸化 激活激活PLCPLC磷脂酰肌醇系統(tǒng)磷脂酰肌醇系統(tǒng)( (三三)BCR)BCR的信號傳導(dǎo)途徑的信號傳導(dǎo)途徑B B細胞活化信號的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞活化信號的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)導(dǎo)1 1抗原受體的編輯抗原受體的編輯* 周圍淋巴器官的B細胞Ig基因二次重排BCR被修正清除自身反應(yīng)性B細胞2 2體細胞高頻突變，親和力成熟體細

16、胞高頻突變，親和力成熟* 生發(fā)中心母細胞每次分裂中，其BCR的V區(qū)基因發(fā)生1/1000堿基對突變(高頻突變)，形成高親和力BCR3 3IgIg類別轉(zhuǎn)換類別轉(zhuǎn)換* B細胞Ig V區(qū)基因重排完成后，其子代細胞的Ig均具有相同V區(qū)，在增殖分化的過程中，其Ig C區(qū)基因可發(fā)生類別轉(zhuǎn)換。 （四）（四）B B細胞在生發(fā)中心的分化、成熟細胞在生發(fā)中心的分化、成熟B B細胞增殖分化細胞增殖分化漿細胞漿細胞分泌分泌IgM( (初次反應(yīng)初次反應(yīng)) ) 再次抗原刺激 B B記憶細胞記憶細胞漿細胞漿細胞分泌分泌IgA、G、E（五）（五）B B細胞增殖、分化及轉(zhuǎn)歸細胞增殖、分化及轉(zhuǎn)歸（六）B細胞應(yīng)答的效應(yīng)v對細菌毒素和

17、病毒的中和作用v調(diào)理作用v抗體依賴的細胞毒作用v參與免疫病理損傷二、B細胞對TI抗原的免疫應(yīng)答無須Th輔助，無再次應(yīng)答，發(fā)生時間早 1TI-1抗原激活B細胞 （1）高濃度TI-1多克隆激活B細胞 （2）低濃度TI-1特異性激活B細胞 * TI-Ag部分決定基直接與BCR結(jié)合； * TI-Ag絲裂原結(jié)構(gòu)與相應(yīng)受體結(jié)合；2TI-2抗原直接激活B細胞 * 其重復(fù)決定基與多個BCR結(jié)合BCR交聯(lián)胸腺非依賴性抗原激活B細胞的機制三、體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律（針對TD抗原）( (一一) )初次免疫應(yīng)答初次免疫應(yīng)答* * 特定抗原首次刺激機體特定抗原首次刺激機體, ,須經(jīng)一定的潛伏期才能須經(jīng)一定的潛伏期才能在

18、血液中出現(xiàn)抗體在血液中出現(xiàn)抗體, ,且產(chǎn)量低且產(chǎn)量低, ,維持時間短維持時間短, ,很快下降，很快下降，產(chǎn)生抗體以產(chǎn)生抗體以IgMIgM類為主，親和力低，特異性低。類為主，親和力低，特異性低。( (二二) )再次免疫應(yīng)答再次免疫應(yīng)答( (回憶應(yīng)答回憶應(yīng)答) )* * 初次應(yīng)答后，再次給予相同抗原刺激初次應(yīng)答后，再次給予相同抗原刺激, ,則抗體出則抗體出現(xiàn)的潛伏期明顯縮短現(xiàn)的潛伏期明顯縮短, ,抗體產(chǎn)量高抗體產(chǎn)量高, ,維持時間長，產(chǎn)生抗維持時間長，產(chǎn)生抗體以體以IgGIgG類為主，親和力高，特異性高。類為主，親和力高，特異性高?？贵w產(chǎn)生的初次應(yīng)答和再次應(yīng)答抗體產(chǎn)生的初次應(yīng)答和再次應(yīng)答示意圖B細胞對TD抗原的初次應(yīng)答 TD抗原 APC攝取、處理、提呈抗原 BCR識別抗原 B/Th間 Th細胞活化，分泌細胞因子 B細胞表位 協(xié)同刺激分子作用 IL-2、IL-4、IL-5、IL-6 （活化信號1） （活化信號2） B細胞活化、增殖、分化 漿細胞 記憶B細胞 IgM類抗體B細胞對TD抗原的再次應(yīng)答 TD抗原 （活化信號1） 記憶B細胞BCR結(jié)合抗原B細胞表位，攝取處理抗原 (MHC-II提呈) （活化信號2） (IL-2、4、5、6) Th活化，表達CD40L，分泌細胞因子 記憶B細胞活化、增殖、