ACEI真實(shí)世界研究

1、ACEI的現(xiàn)實(shí)世界研究療效、依從、咳嗽汪芳汪芳 教授教授衛(wèi)生部北京醫(yī)院衛(wèi)生部北京醫(yī)院 2PPersonal + PracticeRCTRandom ControlledStudyRWSReal World StudyThe Vision for Real World Data Harnessing the Opportunities in the UK選擇偏倚觀察偏倚混雜因素選擇人群觀察時(shí)間短人群樣本小效力效果RCT之后，回歸真實(shí)世界臨床常用ACEI的研發(fā)歷程卡托普利BMS福辛普利BMS依那普利Merck貝那普利Novartis賴諾普利Merck培哚普利Servier雷米普利Aventis19

2、81年1985年1991年1990年1987年1988年1989年卡托普利以卡托普利以巰基巰基與與Zn2+絡(luò)合絡(luò)合依那普利等以依那普利等以羧基羧基與與Zn2+絡(luò)合絡(luò)合福辛普利以福辛普利以磷酰基磷?；c與Zn2+絡(luò)合絡(luò)合磷?；杷饔没鶊F(tuán)福辛普利（蒙諾）1991年上市蒙諾作為第三代ACE抑制劑的進(jìn)化起效慢、降壓持續(xù)時(shí)間長、耐受性好肝/腎雙清除、血藥蓄積濃度低磷?；拇嬖谟欣谠鰪?qiáng)心臟功能降低患者因服用其他ACEI引起的咳嗽疏水作用基團(tuán)Randall M. Zusman, Am J Cardiol 1993; 72: 25H-36HHenry A. Punzi, Am J Cardiol 1993

3、; 72: 45H-48HRobert Guthrie, Am J Cardiol 1993; 72: 22H-24HFACETPREVEND-IT 以及后10年隨訪FOPSPHYLLISFAMISFESTLombardoFLIGHT幾種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對(duì)心力衰竭患者死亡率幾種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對(duì)心力衰竭患者死亡率的影響的影響ACEIs和和ARBs的依從性、堅(jiān)持率及換藥模式的依從性、堅(jiān)持率及換藥模式ACEI所致相關(guān)咳嗽：醫(yī)師案頭手冊(cè)不準(zhǔn)確的信息所致相關(guān)咳嗽：醫(yī)師案頭手冊(cè)不準(zhǔn)確的信息Chitnis AS et al. Res Social Adm Pharm. 2012 Mar;8(2

4、):145-56. 真實(shí)世界研究1:幾種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對(duì)心力衰竭患者死亡率的影響一項(xiàng)多重傾向性分析不同ACEIs: ACEIs: 療效不同還是存在類效應(yīng)？療效療效不同？不同？類類效應(yīng)？效應(yīng)？結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不盡相同半衰期、代謝途徑、生物利用度和親脂性有差異組織穿透力可能受血液水平影響一些頭對(duì)頭試驗(yàn)、薈萃分析和觀察性研究提示，在HF治療中，各種ACEI具有類效應(yīng)Brown NJ et al, Circulation 1998;97:14111420.SicaDA. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:597601.Giles TD et al. J Am

5、 Coll Cardiol 1989;13:12401247.等試驗(yàn)方案目的：在一個(gè)大型現(xiàn)實(shí)人群中，使用多重傾向性評(píng)分分析的方法，評(píng)估不同ACEIs治療對(duì)患者死亡率的影響設(shè)計(jì)：回顧性、縱向、全國范圍的隊(duì)列研究對(duì)象：1996年10月1日至2000年9月30日期間退伍軍人衛(wèi)生署的心力衰竭患者統(tǒng)計(jì)分析：以卡托普利為參照，比較不同ACEIs治療的粗略死亡率Chitnis AS et al. Res Social Adm Pharm. 2012 Mar;8(2):145-56. 入選患者流程入選患者流程HF隊(duì)列中包括140 372例使用不同ACEIs的患者排除297例服用另外3種ACEIs的患者，小于總

6、ACEIs的1%排除81例變量數(shù)據(jù)缺失患者140 291例患者接受7種不同的ACEIs治療139 994例患者接受4種不同的ACEIs治療11 775例患者接受卡托普利治療423例患者接受依那普利治療97 293例患者接受賴諾普利治療30 503例患者接受福辛普利治療Chitnis AS et al. Res Social Adm Pharm. 2012 Mar;8(2):145-56. 因無因無FDAFDA心衰治療適應(yīng)癥，心衰治療適應(yīng)癥，使用頻率很低的使用頻率很低的3 3種種ACEIACEI被排除分析被排除分析HF隊(duì)列中包括140 372例使用不同ACEIs的患者排除297例服用另外3種AC

7、EIs的患者，小于總ACEIs的1%140 291例患者接受7種不同的ACEIs治療139 994例患者接受4種不同的ACEIs治療Chitnis AS et al. Res Social Adm Pharm. 2012 Mar;8(2):145-56. 貝那普利貝那普利N=127喹那普利喹那普利N=118雷米普利雷米普利N=52現(xiàn)實(shí)世界研究顯示：蒙諾(福辛普利)降低HF患者死亡率在幾種ACEI中最優(yōu)Chitnis AS et al. Res Social Adm Pharm. 2012 Mar;8(2):145-56.蒙諾蒙諾 ( (福辛普利福辛普利) )使心衰死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低使心衰死亡風(fēng)險(xiǎn)

8、顯著降低26%26%蒙諾(福辛普利)賴諾普利依那普利*均為與ACEI卡托普利相對(duì)照一項(xiàng)納入139,994例心衰患者診療記錄的回顧性分析證實(shí)，與卡托普利相比，蒙諾(福辛普利)顯著降低心衰患者死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)26%（P0.0001），依那普利與卡托普利在此方面無顯著差異（P=0.7349）樣本量大樣本量大多重傾向性評(píng)分多重傾向性評(píng)分真實(shí)臨床實(shí)踐環(huán)境真實(shí)臨床實(shí)踐環(huán)境l從全國范圍的從全國范圍的VA HFVA HF患者隊(duì)列中納入了非常大的接患者隊(duì)列中納入了非常大的接受受ACEIsACEIs治療的患者樣本治療的患者樣本l這些患者可代表不同地區(qū)和有關(guān)相對(duì)處方藥物及這些患者可代表不同地區(qū)和有關(guān)相對(duì)處方藥物及共存疾病

9、的綜合數(shù)據(jù)共存疾病的綜合數(shù)據(jù)本研究的優(yōu)勢(shì)本研究的優(yōu)勢(shì)l采用多重傾向性評(píng)分方法，平衡各組患者基線特采用多重傾向性評(píng)分方法，平衡各組患者基線特征，對(duì)征，對(duì)2 2個(gè)以上的治療組進(jìn)行比較。個(gè)以上的治療組進(jìn)行比較。l這使得結(jié)果得出的很直接，也易于解釋。這使得結(jié)果得出的很直接，也易于解釋。l研究樣本代表了真實(shí)臨床實(shí)踐的環(huán)境，這在前瞻研究樣本代表了真實(shí)臨床實(shí)踐的環(huán)境，這在前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中不可能做到。性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中不可能做到。Chitnis AS et al. Res Social Adm Pharm. 2012 Mar;8(2):145-56. 研究結(jié)論研究結(jié)論123賴諾普利和福辛普利治療相關(guān)死亡率顯

10、著低于卡托普利需要在非VA人群中進(jìn)行更多研究以確定不同ACEIs的相對(duì)療效，并關(guān)注其劑量效應(yīng)未來的研究需要對(duì)組織滲透性ACEIs和非組織滲透性ACEIs的療效進(jìn)行比較本研究的意義本研究的意義123首次在現(xiàn)實(shí)世界的人群證實(shí)了不同ACEI對(duì)于HF患者預(yù)后會(huì)產(chǎn)生不同的影響對(duì)未來ACEI的治療及研究提供了新的參考思路，可以使更多患者受益于更好ACEI的治療多重傾向性分析方法的應(yīng)用，為現(xiàn)實(shí)世界治療數(shù)據(jù)分析提供了有效的方法和思路ACEIs和ARBs的依從性、堅(jiān)持率及換藥模式（Switching Pattern）Stefan Vegter, et al. Am J Manag Care. 2011;17:6

11、09-616.真實(shí)世界研究真實(shí)世界研究2:研究背景p比較性研究目前仍無法證明比較性研究目前仍無法證明ACEIs與與ARBs之間有臨之間有臨床相關(guān)性差異。床相關(guān)性差異。pACEIs和和ARBs的組間療效差異尚無定論。的組間療效差異尚無定論。Stefan Vegter, et al. Am J Manag Care. 2011;17:609-616.研究設(shè)計(jì) 研究所納入的ACEIs： 卡托普利、依那普利、賴諾普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利。 研究所納入的ARBs： 氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦。 藥物使用模式（Drug-Utilization Patterns） 劑量、依從性、

12、堅(jiān)持率、換藥Stefan Vegter, et al. Am J Manag Care. 2011;17:609-616.主要研究結(jié)果依從性P 0.05Stefan Vegter, et al. Am J Manag Care. 2011;17:609-616.ACEIs堅(jiān)持率差異福辛普利的堅(jiān)持率高于培哚普利（83.4% vs 81.8%）Stefan Vegter, et al. Am J Manag Care. 2011;17:609-616.ACEI所致相關(guān)咳嗽：醫(yī)師案頭手冊(cè)不準(zhǔn)確的信息The American Journal of Medicine, Vol 123, No 11, N

13、ovember 2010真實(shí)世界研究真實(shí)世界研究3:研究背景及目的 研究背景 干咳是已知的干咳是已知的ACEI常見的不良反應(yīng)常見的不良反應(yīng) 目前從各種文獻(xiàn)報(bào)道的目前從各種文獻(xiàn)報(bào)道的ACEI導(dǎo)致的咳嗽率并不一致導(dǎo)致的咳嗽率并不一致 鑒于絕大多數(shù)鑒于絕大多數(shù)ACEI上市時(shí)間已經(jīng)超過上市時(shí)間已經(jīng)超過15年，其最初上市時(shí)說明書上標(biāo)示的咳年，其最初上市時(shí)說明書上標(biāo)示的咳嗽的發(fā)生率未得到更新嗽的發(fā)生率未得到更新 目前，美國的臨床醫(yī)生常參考目前，美國的臨床醫(yī)生常參考PDR（醫(yī)師案頭手冊(cè)）（醫(yī)師案頭手冊(cè)） 研究目的 通過比較近通過比較近20年發(fā)表的研究文獻(xiàn)中關(guān)于年發(fā)表的研究文獻(xiàn)中關(guān)于ACEI的咳嗽發(fā)生率數(shù)據(jù)，

14、給予醫(yī)生一的咳嗽發(fā)生率數(shù)據(jù)，給予醫(yī)生一個(gè)全面的、更新的關(guān)于個(gè)全面的、更新的關(guān)于ACEI咳嗽的參考數(shù)據(jù)咳嗽的參考數(shù)據(jù)The American Journal of Medicine, Vol 123, No 11, November 2010研究方法 數(shù)據(jù)收集策略及入選標(biāo)準(zhǔn) 從從PUBMED/EMBASE/CENTRAL收集收集1990至至2010年年ACEI所致的咳嗽及所致的咳嗽及停藥的相關(guān)文獻(xiàn)停藥的相關(guān)文獻(xiàn) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、基于ACEI治療對(duì)比、治療對(duì)比、ACEI組病人數(shù)不少于組病人數(shù)不少于100、隨、隨訪時(shí)間不短于訪時(shí)間不短于3個(gè)月、有咳嗽率報(bào)道個(gè)月、有咳嗽率報(bào)道 提取提取

15、PDR（Physician Deck Reference）1990至至2009年年ACEI所致的咳所致的咳嗽及停藥的報(bào)告嗽及停藥的報(bào)告 從從FDA網(wǎng)站收集相關(guān)藥物的注冊(cè)批件、最終批準(zhǔn)的藥物標(biāo)簽等信息網(wǎng)站收集相關(guān)藥物的注冊(cè)批件、最終批準(zhǔn)的藥物標(biāo)簽等信息The American Journal of Medicine, Vol 123, No 11, November 2010研究方法 數(shù)據(jù)處理 與與PDR中的數(shù)據(jù)及中的數(shù)據(jù)及ACEI說明書的描述相比對(duì)，了解不同說明書的描述相比對(duì)，了解不同ACEI的的真實(shí)咳嗽的發(fā)生情況的差異真實(shí)咳嗽的發(fā)生情況的差異 咳嗽信息通過隨訪時(shí)與病人的交談或者通過問卷調(diào)查獲

16、知咳嗽信息通過隨訪時(shí)與病人的交談或者通過問卷調(diào)查獲知 運(yùn)用薈萃分析法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析運(yùn)用薈萃分析法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析 安慰劑校正咳嗽率：ACEI組的咳嗽率與安慰劑組的咳嗽率之差組的咳嗽率與安慰劑組的咳嗽率之差The American Journal of Medicine, Vol 123, No 11, November 2010薈萃分析納入研究The American Journal of Medicine, Vol 123, No 11, November 2010結(jié)果 咳嗽率及因咳嗽所致停藥率 本薈萃分析共納入本薈萃分析共納入125項(xiàng)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究，其中共項(xiàng)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究，其

17、中共111,798例患例患者使用者使用ACEI進(jìn)行治療，進(jìn)行治療，86,437例患者使用其他藥物治療（含安慰劑）例患者使用其他藥物治療（含安慰劑） 絕大多數(shù)情況下，文獻(xiàn)報(bào)道絕大多數(shù)情況下，文獻(xiàn)報(bào)道ACEI的咳嗽發(fā)生率均顯著高于的咳嗽發(fā)生率均顯著高于PDR中的相應(yīng)中的相應(yīng)數(shù)據(jù)數(shù)據(jù) 絕大多數(shù)情況下，文獻(xiàn)報(bào)道絕大多數(shù)情況下，文獻(xiàn)報(bào)道ACEI所致咳嗽的停藥率均顯著高于所致咳嗽的停藥率均顯著高于PDR中的中的相應(yīng)數(shù)據(jù)相應(yīng)數(shù)據(jù) 考慮到考慮到ACEI這一大類藥物具備的明確的未被超越的心腦腎保護(hù)作用，選這一大類藥物具備的明確的未被超越的心腦腎保護(hù)作用，選擇咳嗽率及停藥率低的擇咳嗽率及停藥率低的ACEI很重要很

18、重要The American Journal of Medicine, Vol 123, No 11, November 2010圖3. 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中報(bào)道的各ACEI所致咳嗽發(fā)生率與PDR中相應(yīng)數(shù)據(jù)比較未經(jīng)安慰劑校正時(shí)，在文獻(xiàn)中報(bào)道的ACEI的咳嗽發(fā)生率通常都高于10%The American Journal of Medicine, Vol 123, No 11, November 2010圖4. 文獻(xiàn)報(bào)道的各ACEI所致咳嗽的停藥率與PDR中相應(yīng)數(shù)據(jù)比較未經(jīng)安慰劑校正時(shí)，基于不同國家使用未經(jīng)安慰劑校正時(shí)，基于不同國家使用ACEI的偏好及數(shù)量的不同，的偏好及數(shù)量的不同，ACEI因咳嗽所致停藥率平均為因咳嗽所致停藥率平均為2.5%The American Journal of Medicine, Vol 123, No 11, November 2010表2. 各ACEI的安慰劑校正咳嗽率及停藥率 近2