《藥物性黃疸》PPT課件

1、藥物相關(guān)性肝損害飛兒(一)藥物性黃疸提提 要要1 1 黃疸的定義及概述黃疸的定義及概述2 2 膽紅素代謝膽紅素代謝3 3 引起黃疸的藥物引起黃疸的藥物4 4 藥物性黃疸的發(fā)活力制藥物性黃疸的發(fā)活力制5 5 藥物性黃疸的診斷藥物性黃疸的診斷6 6 藥物性黃疸的治療藥物性黃疸的治療一一 黃疸的定義及概述黃疸的定義及概述黃疸的定義 黃疸黃疸(Jaundice or Icterus) 由于膽紅素代謝妨礙致血液中膽紅素濃度由于膽紅素代謝妨礙致血液中膽紅素濃度增高而使鞏膜、皮膚、粘膜及體液呈現(xiàn)黃染增高而使鞏膜、皮膚、粘膜及體液呈現(xiàn)黃染的臨床病癥和體征。的臨床病癥和體征。 膽紅素的來源(Source of

2、bilirubin)衰老的紅細胞衰老的紅細胞: :體內(nèi)的膽紅素主要來源于血紅蛋白紅細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)。體內(nèi)的膽紅素主要來源于血紅蛋白紅細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)。 正常紅細胞的壽命為正常紅細胞的壽命為120120天，衰老的紅細胞經(jīng)單核天，衰老的紅細胞經(jīng)單核- -巨噬細胞系統(tǒng)的破巨噬細胞系統(tǒng)的破壞和分解，生成膽紅素、鐵和珠蛋白。壞和分解，生成膽紅素、鐵和珠蛋白。 正常人每日有正常人每日有1 1衰老紅細胞裂解，每日釋放衰老紅細胞裂解，每日釋放7.5g7.5g血紅蛋白，血紅蛋白，1g1g血紅血紅蛋白生成約蛋白生成約35mg35mg膽紅素，即每日約有膽紅素，即每日約有250mg250mg膽紅素來自衰老紅細胞，約占總膽

3、紅素來自衰老紅細胞，約占總膽紅素的膽紅素的80%80%8585。另外另外10-30mg10-30mg來源于骨髓幼稚紅細胞的血紅蛋白和肝內(nèi)含有亞鐵血紅來源于骨髓幼稚紅細胞的血紅蛋白和肝內(nèi)含有亞鐵血紅素的蛋白質(zhì)素的蛋白質(zhì), ,其生成的膽紅素為旁路膽紅素其生成的膽紅素為旁路膽紅素(bypass bilirubin)(bypass bilirubin)。約占總膽。約占總膽紅素的紅素的15%-20%15%-20%。上述構(gòu)成的膽紅素稱為游離膽紅素或非結(jié)合膽紅素或間接膽紅素上述構(gòu)成的膽紅素稱為游離膽紅素或非結(jié)合膽紅素或間接膽紅素UCBUCB血清膽紅素組成 非結(jié)合膽紅素非結(jié)合膽紅素(unconjugated

4、bilirubin),(unconjugated bilirubin),占占80808585 結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素(conjugated bilirubin)(conjugated bilirubin)， 占占15152020 兩者之和為總膽紅素兩者之和為總膽紅素(total bilirubin)(total bilirubin)。非結(jié)合膽紅素的理化特性 與血清清蛋白結(jié)合而保送，是一種不溶于水的脂溶性物質(zhì)；與血清清蛋白結(jié)合而保送，是一種不溶于水的脂溶性物質(zhì)； 溶于有機溶劑及脂類中；溶于有機溶劑及脂類中； 不能從腎小球濾過，故尿中不出現(xiàn)非結(jié)合膽紅素；不能從腎小球濾過，故尿中不出現(xiàn)非結(jié)合膽紅素；

5、能經(jīng)過血腦屏障。正常腦脊液中含有少量的非結(jié)合膽紅素，能經(jīng)過血腦屏障。正常腦脊液中含有少量的非結(jié)合膽紅素，其濃度為血清中的其濃度為血清中的1/101/101/1001/100，當(dāng)過量時可引起腦核黃疸，當(dāng)過量時可引起腦核黃疸(kernicterus)(kernicterus)或稱膽紅素腦病或稱膽紅素腦病(bilirubin (bilirubin encephalopathy)encephalopathy)。核黃疸發(fā)生在嬰幼兒，因其血漿中被白。核黃疸發(fā)生在嬰幼兒，因其血漿中被白蛋白所攜帶的膽紅素已到達飽和，一旦膽紅素增多，不能被蛋白所攜帶的膽紅素已到達飽和，一旦膽紅素增多，不能被攜帶，就易進入血腦屏

6、障，發(fā)生核黃疸攜帶，就易進入血腦屏障，發(fā)生核黃疸; ; 凡登白實驗呈間接反響凡登白實驗呈間接反響(called the indirect Van den (called the indirect Van den Bergh fraction)Bergh fraction)，故也稱間接膽紅素。，故也稱間接膽紅素。值得留意的幾種類型的黃疸值得留意的幾種類型的黃疸1、亞臨床型黃疸、亞臨床型黃疸 血清膽紅素正常范圍為血清膽紅素正常范圍為5 17 mol/L)。 當(dāng)膽紅素超越正常范圍，無黃疸所見時，為亞臨床型黃疸，也稱隱性或化學(xué)性黃當(dāng)膽紅素超越正常范圍，無黃疸所見時，為亞臨床型黃疸，也稱隱性或化學(xué)性黃疸

7、。疸。 血清膽紅素程度超越血清膽紅素程度超越34.251.3mol/L (嬰幼兒嬰幼兒 68.4mol/L)，黃疸的體征才顯，黃疸的體征才顯見，且最易在鞏膜首先發(fā)現(xiàn)。見，且最易在鞏膜首先發(fā)現(xiàn)。細微的黃疸要在日光下察看鞏膜。細微的黃疸要在日光下察看鞏膜。2、假性黃疸 當(dāng)黃染僅累及手掌、足底和皮脂腺豐富的前額和鼻當(dāng)黃染僅累及手掌、足底和皮脂腺豐富的前額和鼻背時，不要誤為黃疸。如胡蘿卜素可使血清變黃；抗瘧背時，不要誤為黃疸。如胡蘿卜素可使血清變黃；抗瘧藥阿的平也可使皮膚黃染；還有苦味酸等。這種黃染稱藥阿的平也可使皮膚黃染；還有苦味酸等。這種黃染稱假性黃疸。假性黃疸。 黃染尚需與球結(jié)膜下脂肪積聚相區(qū)別

8、，后者多見于老年黃染尚需與球結(jié)膜下脂肪積聚相區(qū)別，后者多見于老年人，其黃色僅在眼的內(nèi)眥部。人，其黃色僅在眼的內(nèi)眥部。3、小兒黃疸的特點 剛出生的嬰兒膽紅素生成過多，但肝臟對膽紅素的攝剛出生的嬰兒膽紅素生成過多，但肝臟對膽紅素的攝取、結(jié)合、排泌功能不健全，尤其是結(jié)合功能，那么易發(fā)取、結(jié)合、排泌功能不健全，尤其是結(jié)合功能，那么易發(fā)生新生兒生理性黃疸生新生兒生理性黃疸(Physiological jaundice of (Physiological jaundice of newborn)newborn)。 由于新生兒皮膚與膽紅素親和力低，故需血清膽紅素由于新生兒皮膚與膽紅素親和力低，故需血清膽紅素

9、68.4mol/L68.4mol/L，才呈現(xiàn)黃疸。，才呈現(xiàn)黃疸。 新生兒眼結(jié)合膜組織較緊，淋巴空隙小，彈力纖維少新生兒眼結(jié)合膜組織較緊，淋巴空隙小，彈力纖維少，那么影響膽紅素在該處的冷靜，因此鞏膜黃染反而出如，那么影響膽紅素在該處的冷靜，因此鞏膜黃染反而出如今皮膚黃染之后。今皮膚黃染之后。新生兒生理性黃疸的特點：新生兒生理性黃疸的特點： 由于葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶在新生兒生由于葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶在新生兒生后的后的36h內(nèi)尚內(nèi)尚“未成熟，其活力僅為未成熟，其活力僅為成人的成人的5%，約于出生，約于出生2周內(nèi)才接近正常周內(nèi)才接近正常程度。加之新生兒肝細胞內(nèi)非結(jié)合膽紅程度。加之新生兒肝細胞內(nèi)非結(jié)合膽紅素的負(fù)

10、荷添加以及肝細胞從血漿中攝取素的負(fù)荷添加以及肝細胞從血漿中攝取膽紅素的才干缺乏膽紅素的才干缺乏Y、Z蛋白尚未完蛋白尚未完全發(fā)育，以致全發(fā)育，以致90%新生兒在出生后第新生兒在出生后第一周內(nèi)，血膽紅素大于一周內(nèi)，血膽紅素大于34.2mol/L，生后生后2-4d可達可達85.5-102.6mol/L,隨后隨后降至降至34.2mol/L以下。以下。 產(chǎn)前慢性窒息、產(chǎn)傷引起顱內(nèi)血腫、饑產(chǎn)前慢性窒息、產(chǎn)傷引起顱內(nèi)血腫、饑餓、感染、低溫及酸中毒等均可使新生餓、感染、低溫及酸中毒等均可使新生兒黃疸更為嚴(yán)重。兒黃疸更為嚴(yán)重。 出生后第出生后第23天才出現(xiàn)黃疸，足月嬰天才出現(xiàn)黃疸，足月嬰兒膽紅素最高兒膽紅素最高

11、85.5mol/L ，1周降至正周降至正常；早產(chǎn)兒膽紅素最高可到常；早產(chǎn)兒膽紅素最高可到205mol/L ，10天后降至正常。天后降至正常。新生兒病理性黃疸(Pathological jaundice of newborn) 診斷新生兒生理性黃疸應(yīng)排除各種病理性黃疸，有以下情況者不思索為診斷新生兒生理性黃疸應(yīng)排除各種病理性黃疸，有以下情況者不思索為生理性黃疸：生理性黃疸：生后第一天出現(xiàn)黃疸；生后第一天出現(xiàn)黃疸；血清膽紅素的添加每天超越血清膽紅素的添加每天超越85.5 mol/L 85.5 mol/L ；足月新生兒血膽紅素超越足月新生兒血膽紅素超越205 mol/L 205 mol/L ，或未成

12、熟兒超越，或未成熟兒超越225 mol/L225 mol/L；黃疸繼續(xù)黃疸繼續(xù)1 1周以上；周以上；血漿結(jié)合膽紅素濃度大于血漿結(jié)合膽紅素濃度大于17 mol/L17 mol/L。 新生兒黃疸加重或延伸的緣由新生兒能否母乳喂養(yǎng)，因在乳汁新生兒能否母乳喂養(yǎng)，因在乳汁(breast milk)中有孕二醇中有孕二醇(pregnane 3,20-diol)和游離脂肪酸和游離脂肪酸(free fatty acid)，其能夠作為葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)，其能夠作為葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的抑制劑移酶的抑制劑(glucuronosyl transferase inhibitor)抑制該酶的活性。抑制該酶的活性。此類黃疸稱為哺乳性

13、黃疸。如停頓藥物或哺乳，黃疸再衰退；此類黃疸稱為哺乳性黃疸。如停頓藥物或哺乳，黃疸再衰退；新生兒期間有無用藥史，如氯霉素、新生霉素、維生素新生兒期間有無用藥史，如氯霉素、新生霉素、維生素K等；等；生下的嬰兒患呆小病者，因有甲狀腺功能低下，正常葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移生下的嬰兒患呆小病者，因有甲狀腺功能低下，正常葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的成熟延遲，使出生后的生理性黃疸延伸數(shù)周甚至數(shù)月。酶的成熟延遲，使出生后的生理性黃疸延伸數(shù)周甚至數(shù)月。以上緣由誘發(fā)的黃疸與該酶獲得性缺陷以上緣由誘發(fā)的黃疸與該酶獲得性缺陷(Acquired deficiency of the transferase)有關(guān)。有關(guān)。肝細胞受損肝細胞受損

14、新生兒病理性黃疸的治療 治療上過去采用換血療法和蛋白輸注?，F(xiàn)多采用光照治療即以治療上過去采用換血療法和蛋白輸注。現(xiàn)多采用光照治療即以強白色或強藍色對患兒進展照射，使膽紅素經(jīng)過光照構(gòu)成同分異構(gòu)強白色或強藍色對患兒進展照射，使膽紅素經(jīng)過光照構(gòu)成同分異構(gòu)體，它不需求先進展結(jié)合即能迅速排泄于膽汁中。體，它不需求先進展結(jié)合即能迅速排泄于膽汁中。二二 膽紅素的代謝膽紅素的代謝膽紅素代謝膽紅素代謝(bilirubin metabolism)(bilirubin metabolism)包括包括7 7個步驟，幾個環(huán)節(jié)，指個步驟，幾個環(huán)節(jié)，指: : 膽紅素的生成、運輸、肝臟對膽紅素的膽紅素的生成、運輸、肝臟對膽紅

15、素的攝取、結(jié)合、排泌，以及在腸道的轉(zhuǎn)化、排攝取、結(jié)合、排泌，以及在腸道的轉(zhuǎn)化、排出。出。膽紅素的生成(bilirubin production) 見膽紅素的來源#6. 膽紅素的來源(Source of bilirubin)膽紅素在肝細胞內(nèi)的代謝(Bilirubin Metabolism in Hepatocyte)是非結(jié)合膽紅素在肝細胞竇膜面上，先脫離白蛋白，是非結(jié)合膽紅素在肝細胞竇膜面上，先脫離白蛋白，然后由竇膜的微絨毛所攝取，靠膜的親和力，經(jīng)過被動分然后由竇膜的微絨毛所攝取，靠膜的親和力，經(jīng)過被動分散，細胞內(nèi)外膽紅素梯度差，進入細胞漿內(nèi)，被胞液結(jié)合散，細胞內(nèi)外膽紅素梯度差，進入細胞漿內(nèi)，被

16、胞液結(jié)合蛋白蛋白(Cytosolic binding proteins)(Cytosolic binding proteins)(原稱載體蛋白原稱載體蛋白Y Y和和Z Z，Carrier protein Y and Z) Carrier protein Y and Z) 所接納，攜帶到滑面內(nèi)質(zhì)所接納，攜帶到滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)網(wǎng)(Smooth endoplamic reticulum)(Smooth endoplamic reticulum)，從而完成了肝細胞，從而完成了肝細胞的攝取過程。的攝取過程。這一步驟取決于這一步驟取決于3 3個環(huán)節(jié)：攝取前非結(jié)合膽紅素需脫個環(huán)節(jié)：攝取前非結(jié)合膽紅素需脫離白蛋白；

17、竇膜面對非結(jié)合膽紅素的親和力；胞液結(jié)離白蛋白；竇膜面對非結(jié)合膽紅素的親和力；胞液結(jié)合蛋白的濃度及活力。合蛋白的濃度及活力。結(jié)合(conjugation)這一步驟有這一步驟有3 3個環(huán)節(jié)：微粒體的功能；催化酶個環(huán)節(jié)：微粒體的功能；催化酶(UGT)(UGT)有或無及活性；底物的來源充足否。有或無及活性；底物的來源充足否。是非結(jié)合膽紅素在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)微粒體是非結(jié)合膽紅素在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)微粒體(microsome)(microsome)內(nèi)內(nèi)進展，以脲嘧啶核苷二磷酸葡萄糖醛酸進展，以脲嘧啶核苷二磷酸葡萄糖醛酸Uridine Uridine diphosphate(UDP) glucuronic acid, U

18、DPGAdiphosphate(UDP) glucuronic acid, UDPGA作為底物作為底物，由膽紅素，由膽紅素UDPUDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(Bilirubin UDP-(Bilirubin UDP-glucuronyl transferase, UGT)glucuronyl transferase, UGT)催化，生成雙和單葡萄催化，生成雙和單葡萄糖醛酸酯糖醛酸酯(bilirubin diglucuronides (bilirubin diglucuronides 和和 monoglucuronides)monoglucuronides)，前者占，前者占85%85%

19、。尚有。尚有15%15%非結(jié)合膽紅非結(jié)合膽紅素與硫酸、木糖、甘氨酸結(jié)合，構(gòu)成膽紅素硫酸酯素與硫酸、木糖、甘氨酸結(jié)合，構(gòu)成膽紅素硫酸酯(bilirubin sulfate)(bilirubin sulfate)等。均稱為結(jié)合膽紅素。等。均稱為結(jié)合膽紅素。結(jié)合膽紅素的理化性質(zhì) 分子大，而且離子化，可溶于水，成為極性很強的水溶分子大，而且離子化，可溶于水，成為極性很強的水溶性化合物。性化合物。 不能透過肝細胞的血竇膜不能透過肝細胞的血竇膜(Disse(Disse腔膜腔膜) )，而只能透過肝，而只能透過肝細胞的毛細膽管膜。細胞的毛細膽管膜。 可從腎臟排出，血中總膽紅素可從腎臟排出，血中總膽紅素2mg/

20、dl2mg/dl34.2mol/L34.2mol/L時，尿中可出現(xiàn)膽紅素尿時，尿中可出現(xiàn)膽紅素尿(bilirubinuria)(bilirubinuria)。 凡登白實驗呈直接反響凡登白實驗呈直接反響(Direct Van den Bergh (Direct Van den Bergh fraction)fraction)，故又稱直接膽紅素。，故又稱直接膽紅素。排泌(excretion)由肝細胞經(jīng)毛細膽管由肝細胞經(jīng)毛細膽管(canalculus)(canalculus)排入小膽管排入小膽管(ductule)(ductule)。結(jié)合膽紅素再由小膽管經(jīng)肝內(nèi)膽管至肝外膽管，再經(jīng)總膽結(jié)合膽紅素再由小膽

21、管經(jīng)肝內(nèi)膽管至肝外膽管，再經(jīng)總膽管排入十二指腸。管排入十二指腸。后者多因炎癥、痙攣、狹窄，甚至堵塞致排泌不暢。后者多因炎癥、痙攣、狹窄，甚至堵塞致排泌不暢。排泌方式有膽鹽依賴性和膽鹽非依賴性。前者是自動耗能排泌方式有膽鹽依賴性和膽鹽非依賴性。前者是自動耗能過程，后者是依賴電解質(zhì)過程，后者是依賴電解質(zhì)(K+(K+、Na+)Na+)的轉(zhuǎn)運。的轉(zhuǎn)運。小膽管膜上有小膽管膜上有Na-K-ATPNa-K-ATP酶，使鈉離子自動輸入膽管內(nèi)。小酶，使鈉離子自動輸入膽管內(nèi)。小膽管上皮還分泌碳酸氫鹽、氯離子和水，使膽流通暢。膽管上皮還分泌碳酸氫鹽、氯離子和水，使膽流通暢。結(jié)合膽紅素在腸道的轉(zhuǎn)化及排出結(jié)合膽紅素在腸

22、道的轉(zhuǎn)化及排出(Conversion and Ejection of conjugated (Conversion and Ejection of conjugated bilirubin in the Gut)bilirubin in the Gut) 系指在小腸仍堅持原狀的結(jié)合膽紅素到達回腸末端系指在小腸仍堅持原狀的結(jié)合膽紅素到達回腸末端及結(jié)腸后，在腸道菌叢的作用下，脫去葡萄糖醛?；敖Y(jié)腸后，在腸道菌叢的作用下，脫去葡萄糖醛?；?，轉(zhuǎn)化成尿膽原轉(zhuǎn)化成尿膽原(urobilinogen)或糞膽原或糞膽原(stercobilirogen)。 其轉(zhuǎn)歸有三條途徑：大部分由糞便排出，成為糞其轉(zhuǎn)歸有三條

23、途徑：大部分由糞便排出，成為糞便中主要色素，排出量為每日便中主要色素，排出量為每日40-250mg，假設(shè)排出減，假設(shè)排出減少或無，呈現(xiàn)白陶土少或無，呈現(xiàn)白陶土(bolus alba)樣便；約樣便；約20%被腸被腸壁重吸收，經(jīng)過腸肝循環(huán)壁重吸收，經(jīng)過腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation)，再轉(zhuǎn)變?yōu)槟懠t素；被吸收的一部分經(jīng)體循環(huán)到腎經(jīng)，再轉(zhuǎn)變?yōu)槟懠t素；被吸收的一部分經(jīng)體循環(huán)到腎經(jīng)尿排出，每日排出量尿排出，每日排出量1-4mg。轉(zhuǎn)化和排出的量除與生成過多有關(guān)外，還與腸腔的菌量轉(zhuǎn)化和排出的量除與生成過多有關(guān)外，還與腸腔的菌量及腸壁充血形狀有關(guān)。及腸壁充血形狀有關(guān)。附：黃疸的分類

24、附：黃疸的分類黃疸的發(fā)生是由于膽紅素代謝紊亂所致，目前除按病因分類外，主要黃疸的發(fā)生是由于膽紅素代謝紊亂所致，目前除按病因分類外，主要是根據(jù)膽紅素的性質(zhì)進展分類。是根據(jù)膽紅素的性質(zhì)進展分類。以膽紅素在肝細胞內(nèi)結(jié)合部位而分為微粒體前、微粒體、微粒體后性以膽紅素在肝細胞內(nèi)結(jié)合部位而分為微粒體前、微粒體、微粒體后性黃疸；黃疸；按治療角度分為內(nèi)科性和外科性黃疸；按治療角度分為內(nèi)科性和外科性黃疸；以解剖部位而分為肝前性、肝性和肝后性黃疸。以解剖部位而分為肝前性、肝性和肝后性黃疸。詳見藥物相關(guān)性肝損害二詳見藥物相關(guān)性肝損害二三三 引起黃疸的藥物引起黃疸的藥物1 1 導(dǎo)致肝細胞型黃疸的藥物導(dǎo)致肝細胞型黃疸的

25、藥物 長期大量運用可損害肝細胞功能異常和黃疸的藥物有：長期大量運用可損害肝細胞功能異常和黃疸的藥物有：乙醚、氯乙烷、巴比妥、苯巴比妥、水合氯醛、嗎啡、乙醚、氯乙烷、巴比妥、苯巴比妥、水合氯醛、嗎啡、哌替啶、非那西丁、氨基比林、對乙酰氨基酚、保泰松哌替啶、非那西丁、氨基比林、對乙酰氨基酚、保泰松、羥基保泰松、吲哚美辛、布洛芬、水楊酸、苯妥英鈉、羥基保泰松、吲哚美辛、布洛芬、水楊酸、苯妥英鈉、苯琥胺、心可定、氯貝丁酯、煙酸、甲基多巴、雙克、苯琥胺、心可定、氯貝丁酯、煙酸、甲基多巴、雙克、酚酞、次碳酸鉍、天花粉、四環(huán)素、兩性霉素、酚酞、次碳酸鉍、天花粉、四環(huán)素、兩性霉素B B、磺、磺胺類、異煙肼、利

26、福平、對氨水楊酸、吡嗪酰胺、胺硫胺類、異煙肼、利福平、對氨水楊酸、吡嗪酰胺、胺硫脲、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、卡巴坤、巰嘌呤、新生脲、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、卡巴坤、巰嘌呤、新生霉素、雙醋酚丁、丙基硫氨嘧啶、呋喃妥因等。臨床上霉素、雙醋酚丁、丙基硫氨嘧啶、呋喃妥因等。臨床上以異煙肼、利福平、磺胺類、水楊酸類、巰嘌呤、苯妥以異煙肼、利福平、磺胺類、水楊酸類、巰嘌呤、苯妥英鈉等引起的肝細胞型黃疸最為多見。英鈉等引起的肝細胞型黃疸最為多見。2 2、 導(dǎo)致肝內(nèi)淤膽型黃疸的藥物導(dǎo)致肝內(nèi)淤膽型黃疸的藥物 氯丙嗪、磺胺類、氯丙嗪、磺胺類、RFPRFP、呋喃妥因、紅霉素、睪酮、呋喃妥因、紅霉素、睪酮、PZAPZ

27、A、煙酸、卡托普利、甲苯磺丁脲、地西泮、他巴唑、苯丙酸煙酸、卡托普利、甲苯磺丁脲、地西泮、他巴唑、苯丙酸諾龍、雙克、普魯卡因酰胺、對氨基水楊酸等。其中以氯諾龍、雙克、普魯卡因酰胺、對氨基水楊酸等。其中以氯丙嗪、丙嗪、 RFP RFP、紅霉素、磺胺類、紅霉素、磺胺類、 PZA PZA等藥物常見。等藥物常見。磺胺類、水楊酸類、奎寧、伯氨喹啉、維生素K、非那西丁、大劑量芐星青霉素每日用量在1000萬U以上者等。其中以磺胺類、伯氨喹啉等常見。必需指出的是：某些藥物如磺胺類除可以引起肝細胞型黃疸外，還可引起肝內(nèi)淤膽型黃疸和溶血性黃疸。3、導(dǎo)致溶血性黃疸的藥物、導(dǎo)致溶血性黃疸的藥物四藥物性黃疸的發(fā)活力制四

28、藥物性黃疸的發(fā)活力制、血清非結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)達運妨礙、血清非結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)達運妨礙 血清中非結(jié)合膽紅素不溶于水，不能直接溶解于血液血清中非結(jié)合膽紅素不溶于水，不能直接溶解于血液而運輸，須附著于血漿白蛋白白蛋白作為一種載體而運輸，須附著于血漿白蛋白白蛋白作為一種載體，而后轉(zhuǎn)運到肝臟，再由肝細胞攝取，在肝細胞內(nèi)，而后轉(zhuǎn)運到肝臟，再由肝細胞攝取，在肝細胞內(nèi)進展結(jié)合，如水楊酸鹽類、磺胺類等在血清中競爭性進展結(jié)合，如水楊酸鹽類、磺胺類等在血清中競爭性結(jié)合白蛋白，從而使非結(jié)合膽紅素的載體蛋白減少，結(jié)合白蛋白，從而使非結(jié)合膽紅素的載體蛋白減少，導(dǎo)致血清中非結(jié)合膽紅素濃度增高而引起黃疸，通常導(dǎo)致血清中非結(jié)合膽紅

29、素濃度增高而引起黃疸，通常成人黃疸較輕，新生兒那么較嚴(yán)重，可導(dǎo)致腦核黃疸成人黃疸較輕，新生兒那么較嚴(yán)重，可導(dǎo)致腦核黃疸，患者預(yù)后不良。，患者預(yù)后不良。、肝細胞攝取膽紅素妨礙、肝細胞攝取膽紅素妨礙肝細胞漿內(nèi)有兩種低分子可溶性受體蛋白即配位蛋白和。肝細胞漿內(nèi)有兩種低分子可溶性受體蛋白即配位蛋白和。蛋白和蛋白在肝細胞內(nèi)與膽紅素和其他有機陰離子有較大的親蛋白和蛋白在肝細胞內(nèi)與膽紅素和其他有機陰離子有較大的親和力，當(dāng)非結(jié)合膽紅素被轉(zhuǎn)運至肝細胞后，這兩種蛋白那迅速將其和力，當(dāng)非結(jié)合膽紅素被轉(zhuǎn)運至肝細胞后，這兩種蛋白那迅速將其攜帶到肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進展結(jié)合，構(gòu)成結(jié)合膽紅素，然后由肝細胞攜帶到肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進展

30、結(jié)合，構(gòu)成結(jié)合膽紅素，然后由肝細胞分泌入毛細膽管內(nèi)，假設(shè)這兩種蛋白被某種藥物如膽囊造影劑膽影分泌入毛細膽管內(nèi)，假設(shè)這兩種蛋白被某種藥物如膽囊造影劑膽影葡胺等競爭性結(jié)合而豐對缺乏時，血清中非結(jié)合膽紅素濃度亦增高葡胺等競爭性結(jié)合而豐對缺乏時，血清中非結(jié)合膽紅素濃度亦增高，而引起黃疸。，而引起黃疸。、肝細胞內(nèi)膽紅素結(jié)合妨礙、肝細胞內(nèi)膽紅素結(jié)合妨礙非結(jié)合膽紅素在肝細胞微粒體內(nèi)，在葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用非結(jié)合膽紅素在肝細胞微粒體內(nèi)，在葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用下與葡萄糖醛酸結(jié)合，成為結(jié)合膽紅素。某些藥物如新生霉素等能下與葡萄糖醛酸結(jié)合，成為結(jié)合膽紅素。某些藥物如新生霉素等能抑制葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，使上述過程不

31、能進展，非結(jié)合膽紅素濃度抑制葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，使上述過程不能進展，非結(jié)合膽紅素濃度增高，而引起黃疸。增高，而引起黃疸。利福平也可在肝細胞微粒中干擾膽紅素代謝，并能干擾肝細胞利福平也可在肝細胞微粒中干擾膽紅素代謝，并能干擾肝細胞自血中攝取攝取膽紅素，使血液中非結(jié)合膽紅素濃度增高而引起黃自血中攝取攝取膽紅素，使血液中非結(jié)合膽紅素濃度增高而引起黃疸。黃疸多發(fā)生用藥后天，不一定伴有轉(zhuǎn)氮酶的升高。疸。黃疸多發(fā)生用藥后天，不一定伴有轉(zhuǎn)氮酶的升高。、肝細胞排泌結(jié)合膽紅素代謝、肝細胞排泌結(jié)合膽紅素代謝某些藥物，如甲睪酮、乙基去甲睪酮、炔諾酮、炔某些藥物，如甲睪酮、乙基去甲睪酮、炔諾酮、炔雌烯醇、大力補等藥物均

32、能干擾給合膽紅素從微粒體中雌烯醇、大力補等藥物均能干擾給合膽紅素從微粒體中排泌入毛細膽管，使血液中結(jié)合膽紅素濃度增高而引起排泌入毛細膽管，使血液中結(jié)合膽紅素濃度增高而引起黃疸。黃疸。、溶血反響、溶血反響溶血反響也可引起藥物性黃疸，某些藥物如磺胺溶血反響也可引起藥物性黃疸，某些藥物如磺胺類、水楊酸類、奎寧、伯氨喹啉、維生素類、水楊酸類、奎寧、伯氨喹啉、維生素K K、非那西丁、非那西丁、大劑量芐星青霉素每日用量在、大劑量芐星青霉素每日用量在10001000萬萬U U以上者等以上者等均可導(dǎo)致溶血反響，大量紅細胞被破壞，使血清中非均可導(dǎo)致溶血反響，大量紅細胞被破壞，使血清中非結(jié)合膽紅素添加，而引起溶血

33、性黃疸。結(jié)合膽紅素添加，而引起溶血性黃疸。五藥物性黃疸的診斷五藥物性黃疸的診斷 黃疸是膽紅素代謝紊亂所致。其紊亂包括4個方面： 膽紅素生成過多； 肝臟對膽紅素的攝取減少； 肝臟結(jié)合膽紅素的功能受損； 膽紅素從肝臟到膽管的排泌降低。 前三種類型的紊亂呈現(xiàn)以非結(jié)合膽紅素增高為主的高膽紅素血癥。 第四種類型的紊亂引起結(jié)合膽紅素增高為主的高膽紅素血癥和膽紅素尿。診斷要點診斷要點發(fā)病前數(shù)天或數(shù)月有延續(xù)或延續(xù)性運用過某種可引起肝功能損害或膽紅素發(fā)病前數(shù)天或數(shù)月有延續(xù)或延續(xù)性運用過某種可引起肝功能損害或膽紅素代謝妨礙的藥物史；代謝妨礙的藥物史；黃疸是藥物性黃疸的主要病癥，其他病癥根據(jù)結(jié)合或非結(jié)合膽紅素增高而黃疸是藥物性黃疸的主要病癥，其他病癥根據(jù)結(jié)合或非結(jié)合膽紅素增高而異。如系肝內(nèi)膽淤性黃疸結(jié)合膽紅素排泌妨礙，那么可出現(xiàn)皮膚瘙癢，大異。