第44章_抗病毒藥和抗真菌藥_1

1、第四十四章第四十四章抗病毒藥和抗真菌藥抗病毒藥和抗真菌藥第四十四章第四十四章 抗病毒藥和抗真菌藥抗病毒藥和抗真菌藥目標要求目標要求:1.掌握灰黃霉素、制霉菌素、兩性霉素掌握灰黃霉素、制霉菌素、兩性霉素B的作用機制、臨的作用機制、臨床應用床應用 (適應證、禁忌證適應證、禁忌證)及主要不良反應。及主要不良反應。2.熟悉抗真菌藥的分類、所包括的藥物及其藥名。熟悉熟悉抗真菌藥的分類、所包括的藥物及其藥名。熟悉唑類抗真菌藥（克霉唑及阿昔洛韋）的藥理作用及其唑類抗真菌藥（克霉唑及阿昔洛韋）的藥理作用及其臨床用藥特點。臨床用藥特點。3.了解抗病毒藥的概念、所包括的藥物及其藥名、作用了解抗病毒藥的概念、所包括

2、的藥物及其藥名、作用機制和臨床用途。機制和臨床用途。 第一節(jié)第一節(jié) 抗病毒藥抗病毒藥 自自40年代抗生素問世以來，許多細菌性疾病得年代抗生素問世以來，許多細菌性疾病得到了有效控制，而防治病毒性疾病則比治療細菌性到了有效控制，而防治病毒性疾病則比治療細菌性疾病要困難得多。疾病要困難得多。 病毒是一群結構簡單、以核酸為中心、病毒是一群結構簡單、以核酸為中心、 沒有沒有細菌結構的顆粒，并在細胞內寄生的微生物。病毒細菌結構的顆粒，并在細胞內寄生的微生物。病毒缺乏自身繁殖的酶系統(tǒng)，必須寄生在宿主細胞內，缺乏自身繁殖的酶系統(tǒng)，必須寄生在宿主細胞內，利用宿主細胞各種生化機制進行增殖復制，導致人利用宿主細胞各

3、種生化機制進行增殖復制，導致人類致病性病毒達類致病性病毒達150多種以上，多種以上， 分為分為DNA病毒病毒 RNA病毒病毒 抗病毒藥物研究進展十分緩慢?？共《舅幬镅芯窟M展十分緩慢。1959年發(fā)現(xiàn)了年發(fā)現(xiàn)了第一個抗皰疹病毒藥物第一個抗皰疹病毒藥物碘苷碘苷，由于毒性大，禁止全，由于毒性大，禁止全身應用，身應用， 1962年外用滴眼治療皰疹性角膜炎獲得成年外用滴眼治療皰疹性角膜炎獲得成功。功。 隨著醫(yī)學分子病毒學及生物工程技術的迅速發(fā)隨著醫(yī)學分子病毒學及生物工程技術的迅速發(fā)展，展，70年代末第一個安全有效的抗病毒藥阿昔洛韋年代末第一個安全有效的抗病毒藥阿昔洛韋問世，被認為是抗病毒治療的一大發(fā)展，尤

4、其是問世，被認為是抗病毒治療的一大發(fā)展，尤其是90年年代初，艾滋病在全球廣泛傳播，極大地推動了抗病毒代初，艾滋病在全球廣泛傳播，極大地推動了抗病毒藥的發(fā)展，如齊多夫定等相繼出現(xiàn)。藥的發(fā)展，如齊多夫定等相繼出現(xiàn)。 一、一、 抗艾滋病病毒藥抗艾滋病病毒藥 艾滋病稱為艾滋病稱為“獲得性免疫缺陷綜合征獲得性免疫缺陷綜合征”（AIDS），是），是20世紀最難控制性傳播疾病，艾滋病是感染世紀最難控制性傳播疾病，艾滋病是感染了人類免疫缺陷病毒，又稱艾滋病病毒（了人類免疫缺陷病毒，又稱艾滋病病毒（HIV）。）。 1985年年6月月4日我國發(fā)現(xiàn)第一例日我國發(fā)現(xiàn)第一例AIDS患者，患者，1999年超過年超過40萬

5、，發(fā)展迅猛。萬，發(fā)展迅猛。 當當HIV進入人體血液后，經(jīng)過幾年時間攻擊、吞進入人體血液后，經(jīng)過幾年時間攻擊、吞噬掉保護人體的白細胞，是人類疾病的噬掉保護人體的白細胞，是人類疾病的“防御體系防御體系”遭到破壞，與艾滋病相關的感染（病毒、結核、真菌遭到破壞，與艾滋病相關的感染（病毒、結核、真菌、腫瘤）便隨之而至，并很快將人體免疫系統(tǒng)摧毀。、腫瘤）便隨之而至，并很快將人體免疫系統(tǒng)摧毀。 * HIV感染的四種途徑感染的四種途徑 （1）性交）性交 （2）使用已感染的針頭吸毒）使用已感染的針頭吸毒 （3）輸血（輸入感染的血漿和血漿制品）輸血（輸入感染的血漿和血漿制品） （4）通過妊娠、生育，以及已感染病毒

6、的母親）通過妊娠、生育，以及已感染病毒的母親 母乳喂養(yǎng)。母乳喂養(yǎng)。* 抗艾滋病藥物的作用與分類抗艾滋病藥物的作用與分類 HIV是一種反轉錄病毒，目前抗是一種反轉錄病毒，目前抗HIV藥主要通過藥主要通過 抑制反轉錄酶或抑制反轉錄酶或HIV蛋白酶發(fā)揮作用，包括：蛋白酶發(fā)揮作用，包括： 核苷反轉錄酶抑制劑（核苷反轉錄酶抑制劑（NRTIs） 非核苷反轉錄酶抑制劑（非核苷反轉錄酶抑制劑（NNRTIs） 蛋白酶抑制劑（蛋白酶抑制劑（PIs）（一）核苷反轉錄酶抑制劑（一）核苷反轉錄酶抑制劑 藥物進入宿主細胞，競爭反轉錄酶，并插入藥物進入宿主細胞，競爭反轉錄酶，并插入 病毒病毒DNA，使，使DNA鏈中止增長而

7、阻礙病毒繁鏈中止增長而阻礙病毒繁 殖，使體內殖，使體內HIV數(shù)量下降。也可抑制宿主細數(shù)量下降。也可抑制宿主細 胞胞 DNA多聚酶而表現(xiàn)毒性作用。多聚酶而表現(xiàn)毒性作用。 齊多夫定（齊多夫定（zidovudine）1. 由美國第一個研制成功的抗由美國第一個研制成功的抗HIV藥，是治療藥，是治療AIDS的首選藥。的首選藥。 可降低可降低HIV感染患者的發(fā)病率，延長存活率。感染患者的發(fā)病率，延長存活率。2. 主要不良反應主要不良反應骨髓抑制骨髓抑制 另外可引起貧血，頭痛，消化道癥狀等。另外可引起貧血，頭痛，消化道癥狀等。 扎西他賓（扎西他賓（zalcitabine）1. 抗抗HIV作用不及齊多夫定，與

8、其他抗作用不及齊多夫定，與其他抗HIV藥合用藥合用 有協(xié)同作用。有協(xié)同作用。2. 主要用于治療艾滋病和艾滋病相關綜合征。主要用于治療艾滋病和艾滋病相關綜合征。3. 不良反應不良反應 周圍神經(jīng)炎周圍神經(jīng)炎 司他夫定（司他夫定（stavudine） 1. 主要用于不能耐受齊多夫定或齊多夫定治療無主要用于不能耐受齊多夫定或齊多夫定治療無 效的病人，但不與齊多夫定合用。效的病人，但不與齊多夫定合用。 2. 主要不良反應主要不良反應 周圍神經(jīng)炎周圍神經(jīng)炎 去羥肌苷（去羥肌苷（didanosine）1. 是嚴重是嚴重HIV感染的首選藥，特別使用于不感染的首選藥，特別使用于不能耐受齊多夫定或齊多夫定治療無效

9、者。能耐受齊多夫定或齊多夫定治療無效者。如與其他類抗如與其他類抗HIV藥物合用療效更好。藥物合用療效更好。2. 食物影響吸收，應食物影響吸收，應空腹服藥空腹服藥3. 不良反應多不良反應多，發(fā)生率高，發(fā)生率高 胰腺炎胰腺炎 周圍神經(jīng)炎周圍神經(jīng)炎 頭痛，腹瀉等。頭痛，腹瀉等。（二）非核苷反轉錄酶抑制劑（二）非核苷反轉錄酶抑制劑 1. 該類藥物可直接與反轉錄酶結合，并抑制該類藥物可直接與反轉錄酶結合，并抑制 其功能；同時也可抑制其功能；同時也可抑制RNA或或DNA依賴性依賴性 多聚酶，但不插入病毒多聚酶，但不插入病毒RNA 2. 單獨應用單獨應用 HIV 可迅速產生耐藥性，必須聯(lián)可迅速產生耐藥性，必

10、須聯(lián) 合用藥。合用藥。 3. 代表藥：代表藥： 地拉韋定（地拉韋定（delavirdine） 奈韋拉平（奈韋拉平（nevirapine） 依法韋恩茨（依法韋恩茨（efavirenz）（三）（三） 蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑 1. 該類藥物通過抑制蛋白酶，阻止該類藥物通過抑制蛋白酶，阻止HIV蛋白蛋白 前體裂解，導致未成熟的非感染性病毒前體裂解，導致未成熟的非感染性病毒 顆粒堆積，產生抗病毒作用。顆粒堆積，產生抗病毒作用。 2. 代表藥代表藥 利托那韋（利托那韋（ritonavir） 奈非那韋（奈非那韋（nelfinavir） 沙奎那韋（沙奎那韋（saguinavir） 英地那韋（英地那韋（ind

11、inavir） 安普那韋（安普那韋（amprenavir） 二、其他抗病毒藥二、其他抗病毒藥（一）分類（一）分類 核苷類抗病毒藥核苷類抗病毒藥 非核苷類抗病毒藥非核苷類抗病毒藥 免疫增強劑免疫增強劑 或分為或分為 抗抗DNA病毒類病毒類 抗抗RNA病毒類病毒類 廣譜或其他抗病毒類廣譜或其他抗病毒類（二）抗病毒藥作用機制（二）抗病毒藥作用機制 1. 與病毒競爭細胞表面的受體，阻止病毒的吸與病毒競爭細胞表面的受體，阻止病毒的吸 附。如肝素或帶陰電荷的多糖。附。如肝素或帶陰電荷的多糖。 2. 阻礙病毒穿入和脫殼阻礙病毒穿入和脫殼 如：金剛烷胺抑制如：金剛烷胺抑制A型流感病毒脫殼而預防型流感病毒脫殼而

12、預防 流感流感 3. 阻礙病毒生物合成阻礙病毒生物合成 如：阿糖胞苷阻礙如：阿糖胞苷阻礙DNA合成合成 4. 增強宿主抗病能力增強宿主抗病能力 如：干擾素激活宿主細胞的某些酶，降解病如：干擾素激活宿主細胞的某些酶，降解病 毒的毒的RNA，阻礙蛋白質合成等等。，阻礙蛋白質合成等等。（三）常用藥物（三）常用藥物 阿昔洛韋（阿昔洛韋（aciclovir）1. 單純皰疹病毒的首選藥：單純皰疹病毒的首選藥： 皰疹性角膜炎，單純皰疹，帶狀皰疹，皰疹性角膜炎，單純皰疹，帶狀皰疹， 單純皰疹腦炎，生殖器皰疹等。單純皰疹腦炎，生殖器皰疹等。2. 主要抑制主要抑制DNA多聚酶阻滯病毒多聚酶阻滯病毒DNA合成。合成

13、。3. 不良反應不良反應 胃腸功能紊亂、頭痛、斑疹。胃腸功能紊亂、頭痛、斑疹。 伐昔洛韋伐昔洛韋1. 在體內轉化為阿昔洛韋，故作用和作用機制在體內轉化為阿昔洛韋，故作用和作用機制同阿昔洛韋。同阿昔洛韋。2. 服藥次數(shù)比阿昔洛韋少。服藥次數(shù)比阿昔洛韋少。 碘苷（碘苷（idoxuridine） 又稱皰疹凈，是第一個應用臨床的抗病毒藥。又稱皰疹凈，是第一個應用臨床的抗病毒藥。1.抑制抑制DNA病毒。病毒。2.全身應用毒性大，主要局部用藥：全身應用毒性大，主要局部用藥： 主要用于急性上皮型皰疹性角膜炎。主要用于急性上皮型皰疹性角膜炎。3.長期用藥影響角膜正常代謝，用藥不超過長期用藥影響角膜正常代謝，用

14、藥不超過 2 3 周。周。 利巴韋林（利巴韋林（yibavirin，病毒唑病毒唑 ）1. 廣譜抗病毒藥廣譜抗病毒藥 2. 主要用于：主要用于： （1）滴鼻或氣霧吸入治療流感。）滴鼻或氣霧吸入治療流感。 （2）靜滴治療：流行性出血熱。）靜滴治療：流行性出血熱。 （3）甲乙型肝炎。）甲乙型肝炎。 （4）其他：單純性皰疹，帶狀皰疹，艾滋病。）其他：單純性皰疹，帶狀皰疹，艾滋病。3. 不良反應及用藥注意不良反應及用藥注意 （1）可逆性貧血）可逆性貧血 （2）腹瀉，白細胞減少等。）腹瀉，白細胞減少等。 （3）早期治療效果好，注意查血，孕婦不用。）早期治療效果好，注意查血，孕婦不用。 金剛乙胺和金剛烷胺金

15、剛乙胺和金剛烷胺 1. 主要用于甲型流感病毒。主要用于甲型流感病毒。 （1）主要用于治療甲型流感病毒的感染主要用于治療甲型流感病毒的感染。預防。預防 用藥可使用藥可使50%以上病人免于此病毒感染，以上病人免于此病毒感染， 應用后可縮短病程，減輕癥狀。應用后可縮短病程，減輕癥狀。 （2）金剛烷胺還可治療帕金森氏病）金剛烷胺還可治療帕金森氏病 2. 不良反應：主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（可能與不良反應：主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（可能與 增加腦內增加腦內 DA有關）。有關）。 興奮，焦慮，失眠，思想不集中等。興奮，焦慮，失眠，思想不集中等。 駕駛員及精細工作者注意。駕駛員及精細工作者注意。 干擾素（干擾素

16、（interferon） 干擾素是機體細胞在病毒感染或其他刺激后，干擾素是機體細胞在病毒感染或其他刺激后，體內產生的一類抗病毒糖蛋白物質。在病毒感染的體內產生的一類抗病毒糖蛋白物質。在病毒感染的各個階段都發(fā)揮一定作用，在防止再感染和持續(xù)性各個階段都發(fā)揮一定作用，在防止再感染和持續(xù)性病毒感染中也有一定作用。病毒感染中也有一定作用。1. 作用作用 （1） 抗病毒作用：抗病毒作用： 干擾素可使宿主細胞產生一種抗病毒蛋白，干擾素可使宿主細胞產生一種抗病毒蛋白， 從細胞釋放出后，促使其它細胞抗病毒感染。從細胞釋放出后，促使其它細胞抗病毒感染。 （2） 抗腫瘤作用抗腫瘤作用 （3） 調節(jié)機體免疫功能調節(jié)機

17、體免疫功能 2. 應用應用 （1） 防治病毒性疾病：防治病毒性疾?。?流感，病毒性心肌炎，乙型肝炎，流感，病毒性心肌炎，乙型肝炎， 慢性活動性肝炎等。慢性活動性肝炎等。 （2） 腫瘤：防止轉移腫瘤：防止轉移3. 不良反應不良反應 （1） 骨髓抑制骨髓抑制 （2） 一過性發(fā)熱，惡心，嘔吐，肢體麻木等。一過性發(fā)熱，惡心，嘔吐，肢體麻木等。 第二節(jié)第二節(jié) 抗真菌藥抗真菌藥 淺部真菌感染淺部真菌感染 （1） 致病菌：各種癬菌致病菌：各種癬菌 （2）主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指（趾）甲、口）主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指（趾）甲、口 腔或陰道黏膜等。腔或陰道黏膜等。 如：手癬，足癬，頭癬，體癬，花斑癬等如：手癬，足癬

18、，頭癬，體癬，花斑癬等 （3）危險性：危險性小，發(fā)病率高。）危險性：危險性小，發(fā)病率高。 深部真菌感染深部真菌感染 （1）致病菌：白色念珠菌、新型隱球菌。）致病菌：白色念珠菌、新型隱球菌。 （2）主要侵犯內臟器官和深部組織，引起炎癥、）主要侵犯內臟器官和深部組織，引起炎癥、壞死及膿瘍。壞死及膿瘍。 （3）危險性：發(fā)病率低，危險性大，死亡率高）危險性：發(fā)病率低，危險性大，死亡率高 一、抗生素類抗真菌藥一、抗生素類抗真菌藥 兩性霉素兩性霉素B（amphotericinB） 1. 因本品結構中含有一個氨基和一個羧基，兼有因本品結構中含有一個氨基和一個羧基，兼有 酸性和堿性，故稱為兩性霉素酸性和堿性，

19、故稱為兩性霉素B。2. 對多種深部真菌有強大抑菌作用，這是由于它可對多種深部真菌有強大抑菌作用，這是由于它可 選擇性地與真菌細胞膜的類固醇結合，使細胞膜選擇性地與真菌細胞膜的類固醇結合，使細胞膜 通透性增加，導致細胞內重要物質外漏，使真菌通透性增加，導致細胞內重要物質外漏，使真菌 死亡。死亡。 由于細菌胞漿膜不含類固醇由于細菌胞漿膜不含類固醇 ，所以對細菌無效。，所以對細菌無效。 3. 靜脈給藥，因口服、肌注不吸收。靜脈給藥，因口服、肌注不吸收。 4. 主要用于治療全身深部真菌感染（首選藥）主要用于治療全身深部真菌感染（首選藥）5. 不良反應：毒性較大。不良反應：毒性較大。 （1）寒顫、高熱、

20、頭疼、惡心、嘔吐等。）寒顫、高熱、頭疼、惡心、嘔吐等。 （2）腎毒性：尿中出現(xiàn)紅細胞、蛋白、管型，）腎毒性：尿中出現(xiàn)紅細胞、蛋白、管型，這是由于腎小動脈痙攣性收縮引起腎缺血，以及這是由于腎小動脈痙攣性收縮引起腎缺血，以及藥物對腎小管直接產生的毒性。藥物對腎小管直接產生的毒性。 （3）靜滴過快可引起心律失常，心跳驟停，）靜滴過快可引起心律失常，心跳驟停， 驚厥。驚厥。 （4）其它：神經(jīng)系統(tǒng)，過敏反應等也應重視。）其它：神經(jīng)系統(tǒng)，過敏反應等也應重視。 制霉菌素（制霉菌素（nystatin） 1. 抗真菌作用與兩性霉素抗真菌作用與兩性霉素B相似，但毒性大。相似，但毒性大。 2. 由于毒性大，主要用于

21、：由于毒性大，主要用于： （1）口服防治腸道念珠菌感染（口服不吸）口服防治腸道念珠菌感染（口服不吸收）。收）。 （2）局部治療皮膚、黏膜淺表真菌感染。）局部治療皮膚、黏膜淺表真菌感染。 灰黃霉素（灰黃霉素（griseofulvin）1. 口服易吸收，分布廣，口服易吸收，分布廣，其中以皮膚、脂肪、毛發(fā)其中以皮膚、脂肪、毛發(fā) 等組織中含量較多，能滲入皮膚角質層和毛發(fā)，等組織中含量較多，能滲入皮膚角質層和毛發(fā)， 阻礙癬菌繼續(xù)侵入，所以可治療各種皮膚癬菌引阻礙癬菌繼續(xù)侵入，所以可治療各種皮膚癬菌引 起的癬病。起的癬病。2. 應用應用（1）頭癬、體癬、手足癬效果好。頭癬、體癬、手足癬效果好。 （2）對指

22、（趾）甲癬療效差：由于藥物較難對指（趾）甲癬療效差：由于藥物較難 達到指（趾）甲處。達到指（趾）甲處。 （3）療程長：）療程長：由于灰黃霉素不直接殺菌，必由于灰黃霉素不直接殺菌，必 須連續(xù)用藥，直到被感染的毛發(fā)、皮膚須連續(xù)用藥，直到被感染的毛發(fā)、皮膚 或指甲脫落，病變才能消除，所以治療或指甲脫落，病變才能消除，所以治療 時間較長。時間較長。 3. 外用無效，因不易透過表皮角質層。外用無效，因不易透過表皮角質層。4. 不良反應不良反應 （1）消化道反應）消化道反應 （2）神經(jīng)系統(tǒng)：）神經(jīng)系統(tǒng)： 頭疼、嗜睡、乏力等精神癥狀，一般頭疼、嗜睡、乏力等精神癥狀，一般 不嚴重。不嚴重。 （3）個別病人可出

23、現(xiàn)白細胞減少，黃疸，）個別病人可出現(xiàn)白細胞減少，黃疸， 所以要定期查血及肝功能。所以要定期查血及肝功能。 孕婦不用（動物實驗有致畸作用）。孕婦不用（動物實驗有致畸作用）。 二、唑類抗真菌藥二、唑類抗真菌藥 克霉唑（克霉唑（clotrimazole)1. 廣譜抗真菌藥：（廣譜抗真菌藥：（1）對皮膚真菌療效好）對皮膚真菌療效好 （2）對深部真菌作用差）對深部真菌作用差3. 外用治療外用治療： 各種各種淺部真菌感染淺部真菌感染 咪康唑（咪康唑（miconazole，達克寧），達克寧） 1. 廣譜抗真菌藥，抗真菌作用與克霉唑相似廣譜抗真菌藥，抗真菌作用與克霉唑相似 2. 主要局部用藥治療：主要局部用藥治療： 皮膚、陰道、和指甲真菌感染。皮膚、陰道、和指甲真菌感染。 酮康唑（酮康唑（ketoconazole） 1. 高效、廣譜抗真菌藥高效、廣譜抗真菌藥 口服用藥：治療深部、皮膚和淺表真菌感染口服用藥：治療深部、皮膚和淺表真菌感染 局部用藥：表淺真菌感染局部用藥：表淺真菌感染 2. 不與抗酸藥、抗膽堿藥、不與抗酸藥、抗膽堿藥、H2受體阻斷藥合用。受體阻斷藥合用。