NSAIDs相關(guān)性潰瘍的防治策略

1、 NSAIDs NSAIDs相關(guān)性潰瘍的防治策略相關(guān)性潰瘍的防治策略 甘肅省第二人民醫(yī)院甘肅省第二人民醫(yī)院 張?chǎng)螐場(chǎng)螕p害因素保護(hù)因素保護(hù)因素保護(hù)因素粘膜屏障粘膜屏障粘液粘液HCOHCO3 3 屏障屏障細(xì)胞更新細(xì)胞更新粘膜粘膜血流血流前列腺素前列腺素表皮生長(zhǎng)因子表皮生長(zhǎng)因子損害因素?fù)p害因素胃酸胃酸- -胃蛋白酶胃蛋白酶HpHp感染感染藥物藥物煙酒煙酒膽鹽胰酶膽鹽胰酶其他其他 消消化性潰瘍化性潰瘍的發(fā)病機(jī)制的發(fā)病機(jī)制 常見(jiàn)病因常見(jiàn)病因 幽門(mén)螺桿菌幽門(mén)螺桿菌(Hp)(Hp)感染感染 非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥(NSAIDs)(NSAIDs) 胃酸、胃蛋白酶胃酸、胃蛋白酶 其他因素其他因素 NSAIDs

2、 的應(yīng)用的應(yīng)用 全世界每天全世界每天33千萬(wàn)人千萬(wàn)人278278張?zhí)幏綇執(zhí)幏? /10001000人人國(guó)內(nèi)，銷(xiāo)量?jī)H次于抗感染藥，位居第二國(guó)內(nèi)，銷(xiāo)量?jī)H次于抗感染藥，位居第二 NSAIDsNSAIDs胃腸道損害：胃腸道損害： 一個(gè)世界性的醫(yī)學(xué)問(wèn)題一個(gè)世界性的醫(yī)學(xué)問(wèn)題 NSAIDs致消化道損傷機(jī)制致消化道損傷機(jī)制抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)組. 中華內(nèi)科雜志 2013; 52(3):264-270.NSAIDs 對(duì)黏膜的保護(hù)作用 血流量，黏液和HCO3-合成/分泌 前列腺素（PG）合成 環(huán)氧合酶 (COX )活性白三烯等細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放 直接刺激GI黏膜 其他因素：如Hp感染等消化

3、道黏膜損傷 局部作用局部作用全身作用全身作用 臨床明顯損害臨床明顯損害 Geis, et al. J Rheumatol 18 (suppl 28):11-14,1991 潰瘍形成潰瘍形成長(zhǎng)期服用長(zhǎng)期服用NSAIDs病人胃、十二指腸損傷發(fā)生率病人胃、十二指腸損傷發(fā)生率010203040506070其他(109)1 NSAID(170)非諾洛酚鈣(41)雙氯酚酸(461)奈普生(247)舒林酸(43)優(yōu)布洛芬(173)消炎痛(180)炎痛喜康(226)氟比洛芬(35)酮洛酸(25)酮洛酚(59)阿司匹林(57)阿司匹林的適應(yīng)癥阿司匹林的適應(yīng)癥 肌-骨骼疾病 冠心病 腦血管疾病 痛經(jīng) 預(yù)防癌癥 感

4、冒抗抗血血小小板板治治療療 抗血小板治療抗血小板治療 心肌梗死心肌梗死每每3 3例減少例減少1 1例例每天每天1片片阿司匹林阿司匹林 腦梗死腦梗死每每4 4例減少例減少1 1例例Baskin et al 1976 阿司匹林局部刺激作用阿司匹林局部刺激作用Arachidonic acidCOX-1(constitutive)COX-2(induced by inflammatory stimuli)AspirinGastrointestinal cytoprotectionPlatelet activityInflammationPainFeverProstaglandinsProstaglan

5、dins COX-2 selective NSAIDsVane & Botting 1995 阿司匹林導(dǎo)致消化性潰瘍的系統(tǒng)性作用阿司匹林導(dǎo)致消化性潰瘍的系統(tǒng)性作用 消化性潰瘍的癥狀消化性潰瘍的癥狀上消化道癥狀上消化道癥狀 腹痛、燒心、惡心、嘔吐、消化不良腹痛、燒心、惡心、嘔吐、消化不良粘膜病損粘膜病損 內(nèi)鏡或內(nèi)鏡或X X線線所見(jiàn)所見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥嚴(yán)重并發(fā)癥 出血、穿孔和梗阻出血、穿孔和梗阻Ann Intern Med 1995 楊兆忠等. 中華糖尿病雜志 2011; 3(1):22-26.普通潰瘍特點(diǎn)：以疼痛為首發(fā)癥狀普通潰瘍特點(diǎn)：以疼痛為首發(fā)癥狀 （慢性、周期性、節(jié)律性）（慢性、周期性、

6、節(jié)律性）NSAIDsNSAIDs相關(guān)性潰瘍特點(diǎn)：疼痛缺如或無(wú)明顯節(jié)律性，相關(guān)性潰瘍特點(diǎn)：疼痛缺如或無(wú)明顯節(jié)律性，首發(fā)癥狀多為出血首發(fā)癥狀多為出血VS死亡率死亡率5-10% Rostom A, et al. Cochrane Database Syst Rev 2002;(4):CD002296Lanas A, et al. BMC Med 2011; 9:38.長(zhǎng)期長(zhǎng)期NSAIDsNSAIDs治療患者內(nèi)鏡下潰瘍率為治療患者內(nèi)鏡下潰瘍率為40%40%，其中無(wú)癥狀率高達(dá)其中無(wú)癥狀率高達(dá)85%85%內(nèi)鏡下潰瘍者40%1NSAIDs相關(guān)性潰瘍無(wú)癥狀率高達(dá)85%1* 93.4%患者存在一項(xiàng)以上消化道風(fēng)險(xiǎn)

7、因素患者存在一項(xiàng)以上消化道風(fēng)險(xiǎn)因素2 * 60.3%患者被定義為高風(fēng)險(xiǎn)患者患者被定義為高風(fēng)險(xiǎn)患者2大潰瘍大潰瘍 多發(fā)性多發(fā)性 GU DU GU DU 易出血易出血Am J Med 1998 NSAIDs相關(guān)性潰瘍的危險(xiǎn)因素相關(guān)性潰瘍的危險(xiǎn)因素相關(guān)既往史相關(guān)既往史年齡年齡同時(shí)使用抗凝劑、糖皮質(zhì)激素或其他同時(shí)使用抗凝劑、糖皮質(zhì)激素或其他NSAIDsNSAIDs類(lèi)藥物類(lèi)藥物慢性基礎(chǔ)疾病史（伴心血管病或腎?。┞曰A(chǔ)疾病史（伴心血管病或腎?。┌橛拈T(mén)螺桿菌感染伴幽門(mén)螺桿菌感染不良生活習(xí)慣：酗酒、吸煙不良生活習(xí)慣：酗酒、吸煙 老老年患者更易感年患者更易感O.R.年齡（歲）年齡（歲）Henry D, Gas

8、troenterol 19932.03.04.2Women O.R. 5.4 Men O.R. 1.9老年人更具危險(xiǎn)性老年人更具危險(xiǎn)性患患關(guān)節(jié)炎的可能性大關(guān)節(jié)炎的可能性大患其他內(nèi)科疾病的可能性大患其他內(nèi)科疾病的可能性大使用多種藥物可能性大使用多種藥物可能性大 在西方國(guó)家在西方國(guó)家6565歲以上人群歲以上人群 1010 20%20%服用抗血小板藥物服用抗血小板藥物 NSAIDs相關(guān)性潰瘍的危險(xiǎn)因素相關(guān)性潰瘍的危險(xiǎn)因素相關(guān)既往史相關(guān)既往史年齡年齡同時(shí)使用抗凝劑、糖皮質(zhì)激素或其他同時(shí)使用抗凝劑、糖皮質(zhì)激素或其他NSAIDsNSAIDs類(lèi)藥物類(lèi)藥物慢性基礎(chǔ)疾病史（伴心血管病或腎?。┞曰A(chǔ)疾病史（伴心

9、血管病或腎?。┌橛拈T(mén)螺桿菌感染伴幽門(mén)螺桿菌感染不良生活習(xí)慣：酗酒、吸煙不良生活習(xí)慣：酗酒、吸煙 多種多種NSAIDsNSAIDs藥物同時(shí)使用顯著增加上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)藥物同時(shí)使用顯著增加上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)單用昔布類(lèi)單用低劑量阿司匹林低劑量阿司匹林+昔布類(lèi)上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)Lanas A. Gut 2006; 55:17311738. NSAIDs相關(guān)性潰瘍的危險(xiǎn)因素相關(guān)性潰瘍的危險(xiǎn)因素相關(guān)既往史相關(guān)既往史年齡年齡同時(shí)使用抗凝劑、糖皮質(zhì)激素或其他同時(shí)使用抗凝劑、糖皮質(zhì)激素或其他NSAIDsNSAIDs類(lèi)藥物類(lèi)藥物慢性基礎(chǔ)疾病史（伴心血管病或腎病）慢性基礎(chǔ)疾病史（伴心血管病或腎?。┌橛拈T(mén)螺桿菌感染伴幽門(mén)

10、螺桿菌感染不良生活習(xí)慣：酗酒、吸煙不良生活習(xí)慣：酗酒、吸煙Hp感染增加潰瘍危險(xiǎn)性感染增加潰瘍危險(xiǎn)性% 潰瘍病人潰瘍病人NSAID+Hp+NSAID+Hp-NSAID-Hp+NSAID-Hp-Huang et al. Lancet 2001Meta-analysis of 12 studies consistingof 1901 patients1. Garca Rodrguez LA, et al. Lancet 1994;343(8900):769-72. 2. 耿貫一等，耿貫一等，流行病學(xué)流行病學(xué)第四版，第四版，1997:56.3. Rodrguez LAG, et al. Arthrit

11、is Res 2001;3(2): 98-101. 4. Bardou M, et al. Joint Bone Spine 2010;77(1):6-12. NSAIDs相關(guān)胃腸道危險(xiǎn)因素人群：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相關(guān)胃腸道危險(xiǎn)因素人群：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2 阿司匹林給藥方案與潰瘍的相關(guān)性阿司匹林給藥方案與潰瘍的相關(guān)性用藥劑量用藥劑量用藥時(shí)間用藥時(shí)間劑型劑型Weil et al 1995 用藥劑量的影響用藥劑量的影響Relative risk Aspirin,75 mgonce dailyAspirin,150 mgonce dailyAspirin,300 mgonce dailyNSAIDsAspirin +

12、 otherNSAIDs012345678 服藥后服藥后1212個(gè)月內(nèi)為消化道損傷的多發(fā)個(gè)月內(nèi)為消化道損傷的多發(fā)階段，階段，3 3個(gè)月時(shí)達(dá)高峰個(gè)月時(shí)達(dá)高峰 用藥時(shí)間的影響用藥時(shí)間的影響 劑型的影響劑型的影響阿司匹林局部作用直接刺激并損傷胃腸黏膜全身作用抑制COX環(huán)氧化酶活性，減少前列腺素合成消化道黏膜損傷阿司匹林普通片阿司匹林腸溶片對(duì)阿司匹林消化道損傷貢獻(xiàn)較大 阿司匹林腸溶片雖然減少了藥片在胃酸環(huán)境中的分解，減弱了對(duì)胃腸黏膜的局部直接刺激作用。但阿司匹林致消化道損傷主要通過(guò)抑制COX減少前列腺素合成這一途徑，故局部作用的減弱并不足以影響阿司匹林相關(guān)消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)Abajo FJ, et al.

13、 BMC Clin Pharm 2001; 1:1.阿司匹林普通片和腸溶片阿司匹林普通片和腸溶片均會(huì)增加上消化道出血和穿孔風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)增加上消化道出血和穿孔風(fēng)險(xiǎn)Abajo FJ, et al. BMC Clin Pharm 2001; 1:1.穿孔穿孔出血出血RR=2.4 (95%CI 1.1-5.0)RR=1.6 (95%CI 1.1-2.5)RR=2.2 (95%CI 1.5-3.2)RR=2 (95%CI 1.6-2.4)0 0.5 1 2 3 4 5 6腸溶片腸溶片普通片普通片腸溶片腸溶片普通片普通片上消化道潰瘍出血風(fēng)險(xiǎn)增高 阿司匹林所致消化道損傷的特點(diǎn)阿司匹林所致消化道損傷的特點(diǎn)抗血小板

14、藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)組. 中華內(nèi)科雜志 2013; 52(3):264-270.發(fā)生時(shí)間：服藥后12個(gè)月內(nèi)為消化道損傷的多發(fā)階段，3個(gè)月時(shí)達(dá)高峰劑量： - 阿司匹林的抗血栓作用并不隨劑量增加而增加 - 消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)隨劑量增大而明顯增加 - 建議長(zhǎng)期使用阿司匹林時(shí)應(yīng)選擇最低有效劑量(75-100mg/d)劑型：不同劑型阿司匹林發(fā)生消化性潰瘍及消化道出血危險(xiǎn)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義年齡： 老年患者是抗血小板藥物消化道損傷的高危人群，年齡越大，危險(xiǎn)越大Hp感染： - Hp感染可加重阿司匹林的消化道損傷作用 - 在開(kāi)始長(zhǎng)期抗血小板治療之前，建議有條件患者應(yīng)檢測(cè)并根除Hp聯(lián)合用藥：阿司匹林

15、與其他NSAIDs藥物、抗血小板或抗凝藥物聯(lián)用明顯增加嚴(yán)重出血發(fā)生的危險(xiǎn)，主要以消化道出血為主 減少減少NSAIDs相關(guān)潰瘍的策略相關(guān)潰瘍的策略用非用非NSAIDsNSAIDs止痛藥止痛藥, ,選用選擇性選用選擇性COX-2COX-2抑制劑抑制劑停用抗血小板藥物，換用其他抗血小板藥物停用抗血小板藥物，換用其他抗血小板藥物盡可能小劑量盡可能小劑量根除幽門(mén)螺桿菌根除幽門(mén)螺桿菌聯(lián)合抗?jié)兯幬锫?lián)合抗?jié)兯幬镔|(zhì)子泵阻滯劑質(zhì)子泵阻滯劑米索前列醇米索前列醇36413402318028061073533N=4047N=402936443389316327961071513# at Risk:Rofecoxib

16、Naproxen羅非希布萘普生隨訪月數(shù)隨訪月數(shù)00.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.024681012出現(xiàn)胃腸潰瘍的時(shí)間出現(xiàn)胃腸潰瘍的時(shí)間 All Patients Randomized累計(jì)發(fā)病率累計(jì)發(fā)病率 (%)Bombardier et al. N Engl J Med. 2000.VIGOR研究研究 COX-2抑制劑致潰瘍作用明顯下抑制劑致潰瘍作用明顯下降降 減少減少NSAIDs相關(guān)潰瘍的策略相關(guān)潰瘍的策略止痛治療：用非止痛治療：用非NSAIDsNSAIDs止痛藥止痛藥, ,選用選擇性選用選擇性COX-2COX-2抑抑制劑制劑停用抗血小板藥物，換用其他抗血小板

17、藥物停用抗血小板藥物，換用其他抗血小板藥物盡可能小劑量盡可能小劑量根除幽門(mén)螺桿菌根除幽門(mén)螺桿菌聯(lián)合抗?jié)兯幬锫?lián)合抗?jié)兯幬镔|(zhì)子泵阻滯劑質(zhì)子泵阻滯劑米索前列醇米索前列醇氯吡格雷氯吡格雷 氯吡格雷氯吡格雷75mg75mg與阿司匹林與阿司匹林325mg325mg相比相比 氯吡格雷組胃腸道出血的發(fā)生率低于阿司匹林組氯吡格雷組胃腸道出血的發(fā)生率低于阿司匹林組 氯吡格雷組胃腸道出血患者住院率低于阿司匹林組氯吡格雷組胃腸道出血患者住院率低于阿司匹林組氯比格雷是否存在自己獨(dú)立的胃腸道損傷作用是否通過(guò)抗血小板作用只引起已損傷粘膜的出血？PPIPPI制劑降低氯吡格雷的抗血小板活性制劑降低氯吡格雷的抗血小板活性 氯

18、吡格雷合用氯吡格雷合用PPI制劑使氯吡格雷的作用降低制劑使氯吡格雷的作用降低 PPIPPI制劑抑制氯吡格雷代謝酶制劑抑制氯吡格雷代謝酶CYP2C19CYP2C19Gilard M et al. J Am Coll Cardiol 2008奧美拉唑奧美拉唑泮托拉唑、雷貝拉唑泮托拉唑、雷貝拉唑Jolanta M.et al. Am Heart Journal， 2009 減少減少NSAIDs相關(guān)潰瘍的策略相關(guān)潰瘍的策略止痛治療：用非止痛治療：用非NSAIDsNSAIDs止痛藥止痛藥, ,選用選擇性選用選擇性COX-2COX-2抑抑制劑制劑停用抗血小板藥物，換用其他抗血小板藥物停用抗血小板藥物，換用

19、其他抗血小板藥物盡可能小劑量盡可能小劑量根除幽門(mén)螺桿菌根除幽門(mén)螺桿菌聯(lián)合抗?jié)兯幬锫?lián)合抗?jié)兯幬镔|(zhì)子泵阻滯劑質(zhì)子泵阻滯劑米索前列醇米索前列醇Plachetka et al. American Gastroenterological Association Meeting 2003.胃酸與胃酸與NSAIDsNSAIDs所致上消化道損害具有相關(guān)性所致上消化道損害具有相關(guān)性020406080100500004000300020001000總體胃酸酸度 (mmolhour/L)無(wú)病理改變的可能性 (%) 國(guó)內(nèi)外共識(shí)和指南強(qiáng)烈推薦國(guó)內(nèi)外共識(shí)和指南強(qiáng)烈推薦PPIPPI是防治是防治 阿司匹林相關(guān)消化道損傷的

20、首選藥物阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物1. Bhatt DL, et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52(18):1502-15172. Abraham NS, et al. Am J Gastroenterol 2010; 105(12):2533-49.3. 抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)組. 中華內(nèi)科雜志 2013; 2(3):264-252. 2008 ACCF/ACG/AHA降低抗血小板治療和應(yīng)用降低抗血小板治療和應(yīng)用NSAID的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)2010 ACCF/ACG/AHA專(zhuān)家共識(shí)更新專(zhuān)家共識(shí)更新 2012抗血小板藥物消化抗血小

21、板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí) PPIPPI抑酸能力在抑酸能力在NSAIDsNSAIDs相關(guān)潰瘍防治中的作用相關(guān)潰瘍防治中的作用1. Lazzaroni M, Porro GB. Drugs 2009; 69(1):51-69.2. 2008 消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議 (黃山) 強(qiáng)效持久抑酸，有效防治NSAIDs相關(guān)潰瘍 PPI是目前阻斷NSAID相關(guān)酸性損傷機(jī)制的最優(yōu)選擇抑制胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH，提高胃黏膜對(duì)NSAID的耐受性，降低潛在的NSAID相關(guān)損傷 胃內(nèi)酸度降低與潰瘍愈合有直接的關(guān)系如果抑制胃酸分泌，使胃內(nèi)pH值升高3，每天維持18-20h，則可使幾乎所有十二指腸潰瘍?cè)?周內(nèi)愈合 PPI對(duì)NSAID胃病高危人群的預(yù)防作用顯著降低用NSAIDs 6月