病例二分子機(jī)制

1、1會(huì)計(jì)學(xué)病例二分子機(jī)制病例二分子機(jī)制。 。 。 。 。 。首先，讓我們來回顧一下病例二首先，讓我們來回顧一下病例二唐同學(xué)，男，唐同學(xué)，男，1515歲，身高歲，身高1.69m1.69m，體重，體重48kg48kg。三個(gè)月前受涼感冒，之后常感覺口渴、總想喝水、三個(gè)月前受涼感冒，之后常感覺口渴、總想喝水、感覺沒有力氣，體重減輕感覺沒有力氣，體重減輕5 5斤。以為是感冒還沒完全斤。以為是感冒還沒完全好，沒有在意，口渴時(shí)就喝可樂等甜飲。好，沒有在意，口渴時(shí)就喝可樂等甜飲。兩天前明顯感覺沒力氣，并出現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹兩天前明顯感覺沒力氣，并出現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹不適。不適。到醫(yī)院查空腹血糖到醫(yī)院查空腹血糖2

2、2.7mmol/L22.7mmol/L；尿常規(guī)：葡萄糖；尿常規(guī)：葡萄糖(+)(+)，酮體酮體(+)(+)，蛋白，蛋白(-)(-)。血常規(guī)：。血常規(guī)：WBC13.6WBC13.610109 9/L/L（4.010.04.010.010109 9）；肝功、腎功、血脂、尿酸、血尿淀粉酶）；肝功、腎功、血脂、尿酸、血尿淀粉酶正常；血?dú)夥治觯赫＃谎獨(dú)夥治觯簆HpH值值7.057.05（7.357.457.357.45）；尿微量白蛋白）；尿微量白蛋白正常；心電圖：竇性心動(dòng)過速；肝膽脾雙腎正常；心電圖：竇性心動(dòng)過速；肝膽脾雙腎B B超：脂肪肝。超：脂肪肝。體檢：血壓體檢：血壓90/60mmHg90/60m

3、mHg，身高，身高169cm169cm，體重，體重48kg48kg，皮膚粘膜較，皮膚粘膜較干燥，雙肺呼吸音稍粗，心率干燥，雙肺呼吸音稍粗，心率110110次次/ /分，律齊，心界無擴(kuò)大，分，律齊，心界無擴(kuò)大，心音正常，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，雙下肢無水腫。心音正常，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，雙下肢無水腫。主要內(nèi)容主要內(nèi)容血糖（血糖（blood sugarblood sugar）指血中的葡萄糖。）指血中的葡萄糖。血糖正常水平：血糖正常水平：3.896.11mmol/L3.896.11mmol/L血糖水平的平衡受激素調(diào)節(jié)：血糖水平的平衡受激素調(diào)節(jié)：升高血糖：胰高血糖素、腎上腺素、糖皮質(zhì)（激）素升高血

4、糖：胰高血糖素、腎上腺素、糖皮質(zhì)（激）素降低血糖：胰島素降低血糖：胰島素胰島素合成胰島素作用胰島素分泌 胰島素是由胰島素是由胰島胰島B B細(xì)胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)的刺細(xì)胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)的刺激而分泌的一種蛋白質(zhì)激素。激而分泌的一種蛋白質(zhì)激素。含有含有1616種種5151個(gè)個(gè)氨基酸氨基酸，是一種小分子，是一種小分子蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)，分子，分子量為量為57005700，有，有A A和和B B兩條兩條多肽鏈多肽鏈，A A、B B鏈間有兩個(gè)二硫鏈間有兩個(gè)二硫鍵相連。鍵相連。A A鏈有鏈有1111種種 2121個(gè)氨基酸殘基，內(nèi)部還有一個(gè)二硫鍵，個(gè)氨基酸殘基，內(nèi)部還有一個(gè)二硫鍵，連接第連接第6 6與第與第

5、1111個(gè)氨基酸殘基；個(gè)氨基酸殘基；B B鏈有鏈有1515種種 3030個(gè)氨基個(gè)氨基酸殘基。酸殘基。胰島素一級(jí)結(jié)構(gòu)示意圖 人胰島素基因：位于11p15.5，全長約1.75 kb 其結(jié)構(gòu)基因組成：3 3個(gè)外顯子個(gè)外顯子和2 2個(gè)內(nèi)含子個(gè)內(nèi)含子，約1.25 kb 編碼一個(gè)信號(hào)肽，信號(hào)肽，A A鏈、鏈、B B鏈及鏈及C C肽肽組成的前胰島素前胰島素原原，經(jīng)翻譯后加工成為成熟的胰島素胰島素分子。 該基因5側(cè)翼的調(diào)控序列山轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子、增強(qiáng)子及負(fù)性調(diào)控元件組成，約0.5 kb胰島素基因主要在胰島B細(xì)胞中表達(dá)，其次在腦垂體、視網(wǎng)膜、人胎盤和小鼠精麥等也有少量表達(dá)。轉(zhuǎn)錄過程轉(zhuǎn)錄過程 胰島素基因的轉(zhuǎn)錄：網(wǎng)絡(luò)式調(diào)

6、控過程網(wǎng)絡(luò)式調(diào)控過程。 這種網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)需要40余種核蛋白的參與，他們與胰島素基因啟動(dòng)子上游的調(diào)控序列共同構(gòu)成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，調(diào)節(jié)胰島素基因的表達(dá)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞質(zhì)SRP受體受體信號(hào)識(shí)別顆粒信號(hào)識(shí)別顆粒(SRP) tRNAAP核糖體核糖體mRNA信號(hào)肽信號(hào)肽A信號(hào)密碼信號(hào)密碼內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基復(fù)合體高爾基復(fù)合體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)前胰島素原的激活前胰島素原的激活在使用外源胰島素治療的情況下，血液里胰島素的含量不能準(zhǔn)在使用外源胰島素治療的情況下，血液里胰島素的含量不能準(zhǔn)確的反映確的反映B細(xì)胞的功能，因此，測(cè)量細(xì)胞的功能，因此，測(cè)量C肽的水平就是一個(gè)準(zhǔn)確肽的水平就是一個(gè)準(zhǔn)確的方法的方法 主要為血糖

7、水平主要為血糖水平 血液中氨基酸和脂肪酸的水平 多種激素 自主神經(jīng) 第一高峰主要來源B細(xì)胞內(nèi)側(cè)成熟分泌顆粒內(nèi)的胰島素 第二高峰主要由葡萄糖刺激B細(xì)胞新合成的胰島素和在細(xì)胞膜遠(yuǎn)側(cè)的成熟胰島素釋放 葡萄糖(G)通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2（GLUT2）進(jìn)入B細(xì)胞 G-G-6-P-代謝氧化-ATP上升-ATP/ADP上升-B細(xì)胞ATP敏感性K+通道關(guān)閉去極化-激活電壓門控L-型鈣通道- 鈣離子內(nèi)流興奮-分泌偶聯(lián)機(jī)制釋放胰島素胰島素的作用胰島素的作用1型糖尿病特殊型 2型糖尿病1 1型糖尿?。盒吞悄虿。築 B細(xì)胞破壞細(xì)胞破壞1型糖尿病1型糖尿?。?1A 型糖尿病 免疫介導(dǎo)型 1B 型糖尿病 特發(fā)型 1型糖尿病1

8、A 型糖尿?。?在基因遺傳，環(huán)境因素和自身免疫機(jī)制的共同作用基礎(chǔ)上發(fā)生和發(fā)展的結(jié)果，其特點(diǎn)：炎癥選炎癥選擇性破壞擇性破壞細(xì)胞細(xì)胞。1.表達(dá)于激活的CD8+ T淋巴細(xì)胞的FASFAS配體配體（FASL）和表達(dá)于胰島細(xì)胞的FAS受體，激活凋亡激活凋亡的死亡受體途徑；2.激活的 CD8+ T淋巴細(xì)胞釋放穿孔素和顆粒酶穿孔素和顆粒酶，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡凋亡；3.浸潤于胰島細(xì)胞的各種免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子細(xì)胞因子，包括白介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF-）和干擾素-（IFN-），促進(jìn)細(xì)胞凋亡；4.巨噬細(xì)胞、樹狀突細(xì)胞和細(xì)胞釋放活性氧元件活性氧元件，如一氧化氮（NO），調(diào)控細(xì)胞凋亡。 1型糖尿病特殊型

9、2型糖尿病2型糖尿病 2型糖尿病2型糖尿病的主要發(fā)生機(jī)制:1)細(xì)胞功能受損2)胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素抵抗即靶組織或細(xì)胞對(duì)胰島素的即靶組織或細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低或喪失敏感性降低或喪失 2型糖尿病受體前水平受體前水平受體水平受體水平受體后水平受體后水平在三個(gè)水平上影響在三個(gè)水平上影響1）受體前水平受體前水平 由于編碼胰島素或胰島素原基因的突變引制胰島素一引制胰島素一級(jí)結(jié)構(gòu)改變和胰島素生物活性降低級(jí)結(jié)構(gòu)改變和胰島素生物活性降低，造成的胰島素抵抗。目前至少發(fā)現(xiàn)了六種，如圖 2）受體水平受體水平 胰島素受體基因的突變受體基因的突變以及胰島素受體抗體胰島素受體抗體的產(chǎn)生導(dǎo)致胰島素抗體 基因突變對(duì)受

10、體功能的影響： 受體合成時(shí)mRNA提前終止 受體合成率，數(shù)目 胰島素受體蛋白合成受阻 細(xì)胞膜受體數(shù)量 受體降解加速 受體酪氨酸酶活性降低 受體再利用障礙 受體與胰島素的親和力下降 胰島素受體基因突變，引發(fā)胰島素受體缺陷，胰島素受體基因突變，引發(fā)胰島素受體缺陷，從而導(dǎo)致胰島素抵抗，此時(shí)胰島素從而導(dǎo)致胰島素抵抗，此時(shí)胰島素B B細(xì)胞代償性分泌大細(xì)胞代償性分泌大量胰島素，形成高胰島素血癥，持續(xù)高胰島素血癥進(jìn)一量胰島素，形成高胰島素血癥，持續(xù)高胰島素血癥進(jìn)一步降低胰島素的生物效應(yīng)，由此惡性循環(huán)。步降低胰島素的生物效應(yīng)，由此惡性循環(huán)。20003 3）受體后水平）受體后水平 胰島素受體底物（IRS），葡萄

11、糖運(yùn)載體（Glut），以及葡萄糖激酶，糖原合成酶等共同引發(fā)胞內(nèi)事件。 Glut 對(duì)葡萄糖攝取及代謝速率的影響 （一組結(jié)構(gòu)相似的蛋白質(zhì)，具有組織特異性，已發(fā)現(xiàn)5種) Glut2 基因突變 致胰島素分泌障礙，肝臟胰島素抵抗 Glut4 基因突變 外周胰島素抵抗 IRS （一組胰島素敏感組織中與胰島素各種生物效應(yīng)調(diào)節(jié)密切相關(guān)的 信號(hào)蛋白，包括IRS14） IRS1基因突變 外周胰島素抵抗和糖脂代謝異常 IRS2基因突變 外周胰島素抵抗和胰島素缺乏 葡萄糖激酶 對(duì)葡萄糖攝取與代謝的影響 葡萄糖激酶 G 6-P-G 促進(jìn)肝細(xì)胞對(duì)其攝取 興奮B細(xì)胞分泌胰島素 基因突變 葡萄糖激酶結(jié)構(gòu)或功能改變 肝臟胰島素

12、抵抗 胰島素分泌障礙 此外，己糖胺/葡糖胺代謝途徑，游離脂肪酸，瘦素，TNF-a以及脂聯(lián)素都會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗。二二 細(xì)胞功能受損細(xì)胞功能受損 主要表現(xiàn)： 胰島素分泌量的缺陷分泌量的缺陷 胰島素分泌模式異常分泌模式異常細(xì)胞功能障礙的原因尚不明確可能因素有： 繼發(fā)性高血糖的毒性作用 先天性因素 脂毒性作用 胰島淀粉樣多肽沉積 炎癥應(yīng)激繼發(fā)性高血糖的毒性作用繼發(fā)性高血糖的毒性作用 （1)長期高血糖可能影響參與凋亡的基因表達(dá)長期高血糖可能影響參與凋亡的基因表達(dá)，通過改變Bcl蛋白家族之間的 平衡來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡水平20 。Federici等發(fā)現(xiàn)在高葡萄糖（16.7mmol/L） 條件下，高血糖能夠持續(xù)增

13、加促凋亡基因Bad、Bid、Bik的表達(dá)，減少Bcl-xl抗凋亡基因的表達(dá)，而對(duì)Bcl-2抗凋亡基因的表達(dá)沒有影響。高血糖打破了促凋亡和抗凋亡之間的平衡，并向著凋亡的方向發(fā)展，促進(jìn)胰島細(xì)胞凋亡。 （2）糖毒性的生物化學(xué)機(jī)制可能是由慢性氧化應(yīng)激引起。氧化和抗氧化作用失衡所致的氧化應(yīng)激引起胰氧化應(yīng)激引起胰島島細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡21 。 炎癥應(yīng)激 炎癥因子 促進(jìn)脂肪分解 FFA 一氧化氮合酶 B細(xì)胞產(chǎn)生IgG FFA流入胰島 表達(dá) B細(xì)胞 損傷線粒體 iNOS，NO 殺傷性T細(xì)胞 葡萄糖激酶， 過度激化 Glut2 胰島素合成分泌 胰島細(xì)胞凋亡脂毒性作用: FFA可通過增加合成鞘髓磷脂醇產(chǎn)物一酰基鞘氨

14、醇（一個(gè)細(xì)胞凋亡信息分子）導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，?；拾贝伎缮险{(diào)NF-B的表達(dá)，而后者又可上調(diào)NO合酶的表達(dá)，使NO產(chǎn)生增加；FFA可以通過一氧化氮獨(dú)立機(jī)制的影響使正常的胰島細(xì)胞凋亡。 胰島淀粉樣多肽 lAPP為37氨基酸多肽，又稱為胰淀素，是胰島細(xì)胞的正常分泌產(chǎn)物，與胰島素合成及分泌并行，其中第2029位氨基酸序列是lAPP形成淀粉樣纖維蛋白沉積的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。IAPP容易積存在細(xì)胞之間，或細(xì)胞和其他內(nèi)分泌細(xì)胞之間，從而減少了有功能的細(xì)胞數(shù)目和分泌區(qū)域。糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥2000概概述述機(jī)機(jī)制制生生理理病病理理分分期期 糖尿病最常見的急性并發(fā)癥之一最常見的急性并發(fā)癥之一。 是體內(nèi)胰島素嚴(yán)重缺乏胰島

15、素嚴(yán)重缺乏引起的高血糖、高血酮、酸中毒高血糖、高血酮、酸中毒的一組臨床綜合征。 最常發(fā)常發(fā)生于1 1型型糖尿病患者，2 2型型糖尿病患者在某些情況某些情況下亦可發(fā)生。 臨床表現(xiàn)特點(diǎn) 發(fā)病急 病情重 變化快。誘因：心肌梗死，卒中，胰腺炎，過量飲酒。使用影響糖代謝的藥物，其中感染占19%-56%（本案例中三個(gè)月前的感冒）表現(xiàn)：三多加重，惡心，嘔吐，腹痛，意識(shí)模糊，反應(yīng)遲鈍至昏迷，呼出的氣體帶爛蘋果味（與本案例病情幾乎一致）糖尿病酮癥酸中毒糖尿病酮癥酸中毒 糖代謝紊亂糖代謝紊亂 血糖升高血糖升高 高血糖高血糖 血液胰島素下降血液胰島素下降 HCO3- HCO3-濃度減濃度減 酸中毒酸中毒 脂肪動(dòng)員加

16、快脂肪動(dòng)員加快 酮體產(chǎn)生過多酮體產(chǎn)生過多 高血酮高血酮 脂肪酸在分解代謝過程中生的脂肪酸在分解代謝過程中生的乙酰乙酸乙酰乙酸、-羥丁酸羥丁酸及及丙丙酮酮，三者統(tǒng)稱，三者統(tǒng)稱酮體酮體。 酮癥酮癥：早期血酮升高，尿酮增加 代償性酸中毒代償性酸中毒：酸性酮體消耗體內(nèi)儲(chǔ)備堿，PH仍常 失代償性酸中毒失代償性酸中毒：晚期血PH下降 糖尿病酮癥酸中毒昏迷糖尿病酮癥酸中毒昏迷：病情加重，出現(xiàn)神志障礙 酸中毒酸中毒 嚴(yán)重失水嚴(yán)重失水 電解質(zhì)平衡紊亂電解質(zhì)平衡紊亂 攜帶氧系統(tǒng)失常攜帶氧系統(tǒng)失常 周圍循環(huán)衰竭和腎功能障礙周圍循環(huán)衰竭和腎功能障礙 中樞神經(jīng)功能障礙中樞神經(jīng)功能障礙 內(nèi)科學(xué)第七版 人民衛(wèi)生出版社 臨床

17、糖尿病學(xué)第二版 安徽科學(xué)技術(shù)出版社 糖尿病并發(fā)癥 生物化學(xué)與分子生物學(xué)細(xì)胞生物學(xué) 組織與胚胎學(xué)病理生理學(xué)內(nèi)科理論與實(shí)踐 生命的化學(xué)2005年25卷2期 中西醫(yī)結(jié)合研究2009年10月第一卷第五期 醫(yī)學(xué)綜述2009年2月第15卷第三期感謝病例二感謝病例二分子機(jī)制小組分子機(jī)制小組蔡金贊蔡金贊 陳凱倫陳凱倫胡鶴立胡鶴立 周周 堅(jiān)堅(jiān)陳文秀陳文秀 顧顧 佳佳賈桂禎賈桂禎 李李 娜娜 please give some questionsAny more information Thank you!主要內(nèi)容主要內(nèi)容血糖（血糖（blood sugarblood sugar）指血中的葡萄糖。）指血中的葡萄糖。血糖正常水平：血糖正常水平：3.896.11mmol/L3.896.11mmol/L血糖水平的平衡受激素調(diào)節(jié)：血糖水平的平衡受激素調(diào)節(jié)：升高血糖：胰高血糖素、腎上腺素、糖皮質(zhì)（激）素升高血糖：胰高血糖素、腎上腺素、糖皮質(zhì)（激）素降低血糖：胰島素降低血糖：胰島素 葡萄糖(G)通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2（GLUT2）進(jìn)入B細(xì)胞 G-G-6-P-代謝氧化-ATP上升-ATP/ADP上升-B細(xì)胞ATP敏感性K+通道關(guān)閉去極化-激活電壓門控L-型鈣通道-