動脈粥樣硬化的發(fā)病機制

1、動脈粥樣硬化的發(fā)病機制動脈粥樣硬化的發(fā)病機制動脈粥樣硬化是一種慢性動脈疾病， 可引起冠心 病和腦梗塞。對動脈粥樣硬化的病因和發(fā)病機制 的了解， 進展仍然較慢。 其主要原因是動脈粥樣 硬化的病因復雜，病變發(fā)展緩慢且在早期無癥 狀。故研究中所能得到的人體數據多是橫斷面 的，難以肯定其因果關系； 多種動物模型的動脈 粥樣硬化病變又都是 “速成”的。盡管近年來 有了遺傳性高脂血兔的模型，但在動物模型中， 仍難觀察到類似人的多年來自然形成病變時那 種細微而重要的變化。 近年來， 雖然很多實驗室 用了細胞培養(yǎng)等技術， 但也與在體的情況有一定 差距。臨床和流行病學多年來隨訪觀察所用的指 標為急性心肌梗塞或猝

2、死發(fā)生率， 這類指標的影 響因素極為復雜， 不易確切地推測到動脈粥樣硬 化的程度。 目前尚缺乏無創(chuàng)地、 能比較準確地重 復測量動脈壁 （ 特別是冠狀動脈及腦動脈 ）粥樣 硬化病變程度的可靠方法， 因而對諸多危險因子 的確定也是根據其并發(fā)病的癥狀或體征， 而不是 根據粥樣硬化的程度。在動脈粥樣硬化的研究 中，過去多是對危險因子 （ 特別是高脂血癥、高 血壓） 、人體尸檢材料或動物模型動脈粥樣硬化的形態(tài)以及生物化學等進行研究，后來才逐漸轉 向對動脈壁的有關細胞成分（內皮、平滑肌及單 核/巨噬細胞）和細胞因子、生長因子及其受體 的細胞和分子生物學方面的研究。近年來這方面 的研究發(fā)展迅速。為便于理解，

3、下面簡要復習一下正常動脈壁 的基本結構、功能、動脈粥樣硬化病變分類，然 后簡述動脈粥樣硬化的病因學說和病變形成的 機制。一、正常動脈壁的主要結構與功能正常動脈（肌型和彈力型）壁從形態(tài)上可清楚地分為三層，即內膜、中膜及外膜。（一）內簇內膜位于動脈腔面，包括一連續(xù)的單層內皮 細胞（EC）與其下一層斷續(xù)的彈力纖維稱內彈力 膜。在內皮與內彈力膜之間，有結締組織（膠原、 彈性蛋白、細胞外基質）和平滑肌細胞（SMC,小 兒偶有）。隨著年齡的增長，其基質和SMC漸增, 內膜變厚。內膜并非僅為循環(huán)血液與動脈壁之間 的屏障。EC的代謝十分活躍，它參與血液-血管 壁的許多重要生理功能，包括凝血、纖溶、血小板粘附和

4、聚集、 白細胞粘附和遷移， 以及通過其 合成與分泌的多肽、 糖蛋白或直接的細胞間信息 交流，調控動脈壁平滑肌細胞的功能 ( 如增殖， 舒張和收縮 ) ?，F將其與動脈粥樣硬化密切有關 者簡述如下。1在動脈腔面形成“非血栓表面”。已知主要 由于內膜上的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖 (HSPG)和 前列環(huán)素 (PGI 2 ) 能抑制血小板的粘附和聚集。 前者還能加速抗凝血酶對凝血酶的滅活作用 以及 EC表面的 thrombospondin 與凝血酶結合 后，激活 C蛋白；后者再與 EC合成的 S 蛋白， 形成復合物， 滅活血液中某些凝血因子， 從而防 止血小板、單核細胞等在血管腔面粘附和血栓的 形成；2合成

5、和分泌與凝血有關的因子。如因子復 合物，介導血小板粘附于內膜損傷處， 參與止血 作用。3. 合成和分泌纖溶酶激活劑如組織型纖溶酶激 活劑(t-PA )?？膳c纖溶酶特異地結合，產生纖 溶酶激活劑的抑制劑 (PAI) 。4調節(jié)血液和組織間物質的運轉或交換。 5對某些血管活性物質的激活與滅活。6合成與分泌血管舒張因子如前列環(huán)素 (PGI 2 ) 、血管舒張因子 (EDRF)以及收縮因子如內皮 素(ET) 、血管緊張素 (Ang) 等，以調節(jié) SMC的舒 縮功能從而維持動脈的張力。7合成細胞生長的刺激因子如血小板源生長因 子 (PDGF)樣物質和抑制因子如 HSPG等。8有多種物質的受體可介導多種血管

6、活性物質 的作用。某些血管活性物質的作用， 有賴于內皮的完 整性。物理的、化學的以及激素刺激，可使 EC 活化而分泌血管活性物質。 EC參與凝血 - 抗凝血、 纖溶 - 抗纖溶、促生長 - 抑制生長以及血管收縮 - 舒張的多種作用。 在機體的生理情況下， 這些介 質的作用平衡， 并偏向于抑制因子占優(yōu)勢， EDRF 和 PGI 2 對血管有重要的保護作用，即抑制 SMC 的收縮和增殖、 抑制血小板聚集以及血小板和單 核細胞粘附于內膜表面， 從而防止血小板脫顆粒 和釋放強力的生長因子如 PDGF、中和有細胞毒 性的自由基。在動脈粥樣硬化好發(fā)部位的 EC， 其保護作用下降。 大量研究指出， 在人和其

7、他動 物早期動脈粥樣硬化處， EC的 EDRF釋放功能低， 并伴有內皮源性收縮因子 （EDCF）以及生長因子 釋放增加， 從而引起血管痙攣、 局部血栓及動脈 粥樣硬化。因此，內膜既為靶器官，又為某些激素、血 管活性物質、 止血物質以及氧自由基的來源。 故 EC在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。（二）中膜中膜位于動脈壁中層。肌型動脈由 SMC和 結締組織以及與外膜分界的斷續(xù)彈力纖維形成 的外彈力膜所組成； 彈力型動脈則除 SMC外，尚 有大量彈性蛋白和膠原。 中膜的形態(tài)隨年齡增長 的變化較小。 SMC通過其中收縮蛋白 （ 主要為肌 動蛋白和肌球蛋白 ） 的舒縮以維持動脈的張力。 除神經體液

8、的調節(jié)外， 動脈的收縮性也受控于局部因素，包括 PGI 2 、心房肽（ ANF）等舒張因子以及 ET、Ang等收縮因子，合成結締組織以 維持動脈壁的完整性。 動脈壁 SMC有收縮和合成 兩種表型，前者為成年人正常動脈壁 SMC的主要 表型，含有較多肌絲和較少的細胞器， 主要功能 為控制血壓；后者則存在于胚胎的正在生長或受 損后的動脈，主要功能為增殖和合成細胞外基 質。SMC增殖時需先由收縮轉變?yōu)楹铣杀硇停?細胞分裂因子僅能作用于后者。 這兩種表型在眾 多因子 （來自血液、粘附血小板及單核細胞以至 SMC本身 ） 的作用下可互相轉變。巨噬細胞能促 使培養(yǎng)的血管 SMC由收縮表型轉變?yōu)楹铣杀硇停?/p>

9、可能由于巨噬細胞 （m ? ）分泌的內切糖苷酶降解 SMC基底膜中 HSPG而促進這一轉變。 血小板和 T淋巴細胞也能分泌這種酶。 SMC在人的受損動脈可合成 PDGF樣因子及其受體，并通過自分泌作 用而刺激其自身的增殖而合成大量細胞外基質。在冠狀動脈移植術患者的主動脈曾分離出單純 皰疹病毒的 mRN，A 提示 SMC的增殖可能與病毒 感染有關。（三）外膜外膜為動脈壁的最外層。 有成纖維細胞和 SMC 疏松地散存于膠原與基質中。(四) 結締組織動脈壁的結締組織包括彈性蛋白、 膠原及基 質 ( 蛋白聚糖及其他糖蛋白 ) 。動脈壁 SMC和 EC 都可合成其基底膜部分。 蛋白聚糖 (PG)和其他糖

10、 蛋白如纖粘連蛋白 (FN)，層粘連蛋白( LN)等均 有重要的生物活性，如 HSPG帶有較多負電荷能 控制離子的通透性，低密度脂蛋白 (LDL) 與動脈 壁某些 PG結合后， 可影響其結構， 從而促進 m? 及 SMC攝取以至脂質沉積，另外還可使 LDL 對 過氧化的敏感性增高。過氧化 LDL易為 m ? 攝 取。細胞外基質通過復雜的相互作用能調控以及 受控于血管修復過程中的一些重要細胞反應， 如 在增殖方面， HSPG的核心蛋白和 LN中，均有 上皮生長因子 (EGF)樣的重復片斷、 HSPG與堿性 成纖維細胞生長因子 (bFGF)結合以儲存 bFGF。 另外， HSPG還可調控細胞粘附。

11、動脈粥樣硬化 病變時， 蛋白聚糖的合成與正常不同， 如病變中 硫酸皮膚素蛋白聚糖 (DSPG)含量增加。、動脈粥樣硬化病變簡介動脈粥樣硬化可發(fā)生于彈力型動脈和大、 中等肌型動脈如冠狀和腦動脈。 患者多因并發(fā)冠心 病或腦卒中而發(fā)病或致死。 動脈粥樣硬化病變特 點主要為以下幾項。1局灶性病變常發(fā)生于動脈分叉處。 2病變始發(fā)于內皮細胞功能性的改變。 3病變的最重要細胞為 SMC。SMC由中膜遷移到 內膜并增殖及合成較多的細胞外結締組織。 4病灶隨嚴重程度不同在細胞內外有不同脂質， 其中主要為膽固醇。 細胞內有大量脂質的稱泡沫 細胞，后者主要來自 m ? ，可來自 SMC。動脈粥樣硬化的經典分型為脂紋

12、， 纖維斑塊 及復合病變 3 種。這種分型未包括脂紋前期的病 變，因而有的作者又增加了彌漫性內膜增厚和局 灶性內膜水腫 （膠樣病變 ）兩種。胎兒期主動脈 EC緊貼在內彈力膜上，幾乎無內皮下間隙，出 生前后，中膜的 SMC通過內彈力膜上的小孔或斷 裂口進入內膜并增生，同時合成并分泌結締組 織，細胞內偶有脂質。此種增生雖呈彌漫性，但 鄰近動脈分叉處增厚更明顯， 該處為動脈粥樣硬 化好發(fā)部位，故有作者認為內膜增厚為動脈粥樣 硬化病變發(fā)生的早期過程之一， 也有人認為屬年 齡性改變，即隨年齡增長， 血壓漸升等導致動脈 內膜損傷所引起的。 局灶性內膜水腫僅波及內膜 表面或深至內彈力膜，細胞外及 SMC中可

13、有脂 滴。有作者認為此種病變?yōu)槔w維斑塊的前身。 脂 紋多見于內膜腔面，內膜中有少量 SMC或 m ? ， 胞內外可有脂質。 脂紋可消退、 維持不變或發(fā)展 為纖維斑塊。一般認為脂紋為纖維斑塊的前身， 但也發(fā)現在主動脈二者的發(fā)生部位不同， 少年脂 紋多在升主動脈， 隨年齡增長可消失， 而斑塊則 多見于腹主動脈。纖維斑塊已涉及動脈壁的三 層，除內膜增厚外，緊挨斑塊的中膜變薄，可能 由于較硬斑塊的 “夾板作用”以及其中 SMC遷 移到內膜有關。 在外膜有新生血管形成和淋巴細 胞浸潤，后者可能由于斑塊中脂質過氧化物的免 疫刺激作用。纖維斑塊可發(fā)展為不同程度鈣化的 復合病變，如出血、栓塞、潰瘍。中膜可全部

14、纖 維化。上述病變中的脂質主要來自血漿， 為膽固醇 及其酯 （以油酸酯為多 ） ，血漿脂質進入細胞后， 先水解然后再酯化而堆積此外，隨著對 EC在動脈粥樣硬化發(fā)生中重 要作用的認識，有作者將動脈粥樣硬化分為 3 型。 I 型為 EC，僅有功能性而無形態(tài)上的改變； 型有內膜剝脫和損傷 但未損及內彈力膜； 型則內膜剝脫， 損傷波及中膜。 近來 Stary 又將 動脈粥樣硬化分為 5 型，著重早期病變。三、動脈粥樣硬化的病因與發(fā)病機制 動脈粥樣硬化為動脈壁的細胞、細胞外基 質、血液成分 （ 特別是單核細胞、血小板及 LDL）、局部血液動力學、 環(huán)境及遺傳諸因素間一 系列復雜作用的結果，因而不可能有單

15、一的病 因。主動脈、冠狀動脈及腦動脈動脈粥樣硬化的 嚴重程度并不平行， 病變所在動脈及其位置與臨 床發(fā)病密切相關。血栓形成、脂質浸潤等假說曾在特定時間內 成為動脈粥樣硬化的 “病因”，但它們都各自 強調病因的某一側面。 目前認為病因是多種復雜 因素相互作用的結果。 近年來的損傷反應假說已 為人們所公認， 亦即動脈粥樣硬化病變始于內皮 損傷。但有實驗指出損傷如僅限于內膜， 即使面 積較大，也不會引起 SMC增殖及隨后一系列變化。故有作者認為開始時 EC為功能性 （ 如通透性 及分泌功能等 ） 的改變，繼而形態(tài)的改變 （以至脫 失）以及血液中某些細胞的粘附。單核細胞可粘 附于形態(tài)上完整的 EC表面

16、或通過 EC間隙進入內 皮下，而血小板僅能粘附于 EC 受損內皮下組織 裸露處。單核細胞粘附后和血小板粘附及聚集后 均可釋放多種細胞因子 （如 PDGF，EDGF等）。m? 吞噬大量脂質而轉變?yōu)榕菽毎?，中?SMC遷 移至內膜并增殖， 同時合成和分泌結締組織中的 多種成分， 還有淋巴細胞浸潤。 最終結果為內膜 增厚、脂質沉積而形成動脈粥樣硬化病變。 以下 將發(fā)病過程中的不同階段加以說明。（ 一 ） 始動因素有作者將內膜損傷分為三級， 一級僅有輕度 功能損傷 （ 如由于長期高膽固醇血癥、高血壓或 病毒感染等 ） ；二級有內皮脫失及 EC形態(tài)學的改 變，但未損及內彈力膜 （ 如球囊導管損傷、免疫

17、 介導的損傷等 ） ；三級則損傷已波及內彈力膜及 中膜（ 如血管球囊成形術，冠狀動脈旋切等，也 可自然發(fā)生于復合動脈粥樣硬化病變 ） 。在實驗 動物根據對伊文蘭的攝取， 可確定其主動脈有自 發(fā)性或膳食誘發(fā)動脈粥樣硬化的好發(fā)部位 （ 為血 流的低應力區(qū)伴有擺動應力 ） ，該處 EC的鋪路石 子樣形態(tài)更明顯，表面糖萼變薄 （ 約為非好發(fā)處 的 1/3） ，較多血液單核細胞進入內皮下間隙， 膳食誘導的高脂血癥可促進此種粘附增加。 好發(fā) 部位至少有兩種變化， 即內皮局限性的血漿蛋 白（ 包括 LDL）的穿胞作用 （transcytosis） 增加， 導致 LDL在變厚的富含蛋白聚糖的內皮下間隙 中堆積

18、。 在正常家兔動脈內膜慢性損傷處， 可見 到類似人的病變，脂質沉積好發(fā)于再內皮化區(qū)， 因而脂質沉積可能繼發(fā)于動脈壁的損傷及修復。 修復過程中細胞外基質的改變可“捕獲”脂質； 血液單核細胞在貌似正常但功能異常的 EC上 粘附并進入內皮下間隙， 會始動動脈粥樣硬化發(fā) 生過程。至于 LDL如何進入內皮下間隙， 可能是通過 EC的泡吞小泡 （endocytic vesicle） 的活化，而 穿過泡漿，LDL（BE）受體是否起作用尚不清楚。 對于單核細胞的進入，可能由于化學趨化物質 （chemoattractants） 的作用。輕度修飾 （ 氧化 ） 的 LDL（Ox-LDL） 除能刺激 EC和 SMC

19、分泌單核細 胞化學趨化因子 （SMC-CF或稱單核細胞趨化因子。MCP-1，為一種帶陽離子的多肽 ) 外，其本身 也有化學趨化作用。 m ? ， EC 及 SMC均可產生氧自由基使 LDL氧化，首先 LDL中的多雙鍵不飽 和脂肪酸被氧化。 在動脈粥樣硬化病變中發(fā)現有 Ox-LDL。體外實驗發(fā)現 Ox-LDL有強的細胞毒性， 可能會改變 EC功能及導致內膜損傷。也有作者 認為病毒感染能誘導某些癌基因突變或激活， 可 能是動脈粥樣硬化始動因素之一。 在膳食性動脈 粥樣硬化兔主動脈的脂紋出現前。即有局部 LDL增加，高脂或膽固醇血癥可加速上述兩種變化。 近來還有作者認為動脈營養(yǎng)血管 (vasa va

20、sorum) 的血液供應與免疫 - 炎性反應也與動脈粥樣硬化 病變形成有關。( 二 ) 泡沫細胞在動脈粥樣硬化病變好發(fā)部位， 血中單核細 胞粘附于“活化”的 EC后，可產生若干種細胞 粘附因子如選擇素 (selectins) ，整合素 (integrin) ，白細胞介素 -I(IL-1) 等，內皮下間 隙中最重要的化學趨化物質為對單核細胞特異 的 MCP-1，可導致單核細胞進入內皮下間隙后，即活化為 m ? 。 m ? 很少穿過內彈力膜進入中 膜。 Ox-LDL 還有遷移抑制因子 （MIF） 的作用， 即使 m ? 在內膜中停留時間增加， m ? 的胞飲 （pinocytosis） 和飽吞作用

21、 （endocytosis） 以及 分泌酶的能力均增強， 能產生超氧陰離子及表達 清道夫受體。眾多物質，如細菌，免疫復合物， 淋巴細胞因子 （如干擾素）及補體（如 C 5 a） 等， 均可使單核細胞活化為 m ? ，因而這些物質可 能參與泡沫細胞的形成。 目前已克隆出牛肺的兩 種類型 （ 及型 ） 清道夫受體的 cDNA，并在 m ? （ 體內及體外 ） 已能表達。 據此推導出、 型受 體分別為含 453與 349個氨基酸殘基的跨膜蛋白，其胞外 C 末端富含半胱氨酸的區(qū)域， 可能在 與配基結合時起作用。清道夫受體與 LDL（BE） 受體不同，當攝取修飾 LDL后細胞內膽固醇堆積 時，無反饋性下

22、調，因而造成膽固醇在 m ? 中 堆積，形成泡沫細胞。培養(yǎng)的動脈 m ? ， EC 與 SMC上均有此種受體。 m? 的功能可能是清除 循環(huán)中一些有毒的陰性大分子如 Ox-LDL 。清道 夫受體在泡沫細胞形成中有重要作用。 泡沫細胞 主要來源于 m ? （ 早期動脈粥樣硬化病變 ），也 有來自 SMC中（ 、晚期動脈粥樣硬化病變 ） （ 三 ） 脂紋 脂紋中脂質主要在細胞內。 由于內膜中的化 學趨化物質使中膜的 SMC遷移到內膜，由收縮 表型轉變?yōu)楹铣杀硇筒⒃鲋常?合成膠原和彈力蛋 白以及蛋白聚糖等，后者與 LDL結合后易為 m ? 所攝取。此外 SMC可通過 LDL受體攝取天然 LDL和 -

23、VLDL。脂紋中有時尚有少量 T 淋巴細胞 脂紋可看作內膜 m ? 系統(tǒng)為保護動脈不受Ox-LDL陰離子等毒性物質的一種生理反應。如 血漿 LDL（以及其他某些脂蛋白 ） 增高，則泡沫細 胞無下行調節(jié)地通過清道夫受體攝取 Ox-LDL， 則脂質不斷堆積而使脂紋發(fā)展。 反之，如血脂下 降則可消退。脂紋是消退抑或發(fā)展有賴于血漿與 內膜中膽固醇 （或 LDL）的動態(tài)平衡；內膜中氧自 由基的產生，單核細胞的粘附， HDL對膽固醇的 逆轉運等均有不同程度的影響。（四）纖維斑塊脂紋可發(fā)展為過渡性病變。由于 Ox-LDL的 毒性作用會引起泡沫細胞壞死和 （或）Ox-LDL 量 超過 m ? 攝取能力，則細胞外可出現富含膽固 醇酯的脂質核心和膽固醇結晶， m ? 崩解可釋 放出多種溶酶體酶。細胞外脂質為代謝不活躍 的、其清除靠 m ? 的吞噬而轉變?yōu)榇x活躍的 非酯化膽固醇，由 HDL 逆向運走。因此 m ? 在 動脈粥樣硬化病變形成和消退中均有重要作用。 此時 LDL 可繼續(xù)進入內皮下，單核細胞可繼續(xù) 粘附， SMC進一步增殖合成大量結締組織。其調 節(jié)因素不清楚， 但 PDGF，轉化生長因子 (TGF-、 TGF-) 及腫瘤壞死因子 (TNF)等均有重要作用。 斑塊周圍的