高壓治療的新策略惠汝太()

1、高血壓治療的新策略高血壓治療的新策略惠汝太，加拿大臨床科學(xué)博士惠汝太，加拿大臨床科學(xué)博士北京中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院高血壓中心北京中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院高血壓中心主任主任2011-06-031/37 高血壓的反?，F(xiàn)象高血壓的反常現(xiàn)象目前常用的降壓藥有目前常用的降壓藥有2323大類，大類，104104種種但是高血壓的患病率持續(xù)增加，難治性高血壓越來越多，但是高血壓的患病率持續(xù)增加，難治性高血壓越來越多，達(dá)到達(dá)到10-25%10-25%之多（之多（20092009年我們在北大荒的調(diào)查結(jié)果年我們在北大荒的調(diào)查結(jié)果12%12%）高血壓治療領(lǐng)域存在高血壓治療領(lǐng)域存在3 3個問題亟需解決：個問題亟需解決：

2、1) 1) 提高血壓達(dá)標(biāo)率，提高血壓達(dá)標(biāo)率， 2 2）頑固性高血壓的診斷、治療）頑固性高血壓的診斷、治療, , 3 3）防止與減輕與高血壓相關(guān)的血管、器官功能、結(jié)構(gòu)、）防止與減輕與高血壓相關(guān)的血管、器官功能、結(jié)構(gòu)、 代謝改變，進(jìn)一步減少心血管病風(fēng)險。代謝改變，進(jìn)一步減少心血管病風(fēng)險。 2/37 降壓藥領(lǐng)域降壓藥領(lǐng)域3030年沒有大的突破年沒有大的突破 1. 醫(yī)藥行業(yè)性創(chuàng)新性不足（有客觀原因）醫(yī)藥行業(yè)性創(chuàng)新性不足（有客觀原因） 2. 科學(xué)界：沒有提供足夠新的靶點(diǎn)科學(xué)界：沒有提供足夠新的靶點(diǎn) 3. 醫(yī)療界，學(xué)術(shù)組織醫(yī)療界，學(xué)術(shù)組織 nejm，2009，360:1169-1171 目前，主要新藥仍然

3、集中在目前，主要新藥仍然集中在raa系統(tǒng)；系統(tǒng)； 已經(jīng)已經(jīng)上市的上市的acei類降壓藥類降壓藥17種，種，at1r拮抗劑拮抗劑7 種。種。nature review cardiology，2010，7：431-441 3/37 新策略一：繼發(fā)性高血壓比我們想象的多，新策略一：繼發(fā)性高血壓比我們想象的多， 明確診斷，病因治療明確診斷，病因治療 占高血壓的占高血壓的10%10%， 基因突變引起的繼發(fā)性高血壓：基因突變引起的繼發(fā)性高血壓： 6 6個導(dǎo)致嗜鉻細(xì)胞瘤的基因個導(dǎo)致嗜鉻細(xì)胞瘤的基因 9 9個導(dǎo)致鹽敏感高血壓的致病基因個導(dǎo)致鹽敏感高血壓的致病基因4/37腎血管高血壓：動脈硬化、大動脈炎、腎血管

4、高血壓：動脈硬化、大動脈炎、fmd 中層型中層型fmd，串珠樣改變，單純腎動脈擴(kuò)張即可，串珠樣改變，單純腎動脈擴(kuò)張即可 5/37(a)(a)鹽皮質(zhì)類固醇鹽皮質(zhì)類固醇受體突變：孕酮激受體突變：孕酮激活突變的受體活突變的受體 (b) 11-hsd-2(b) 11-hsd-2缺缺乏（先天性乏（先天性ameame，甘，甘草攝入多），皮質(zhì)草攝入多），皮質(zhì)醇過多醇過多 (c) liddle(c) liddle 綜合綜合征：征：enacenac通道通道- - 或或-亞單位突變，亞單位突變，防止與泛素防止與泛素nedd4nedd4結(jié)結(jié)合合, , 不能被胞飲滅不能被胞飲滅活活 (d) gordon(d) gor

5、don綜合綜合征，征，wnkwnk相關(guān)相關(guān): (da: (da) ) 增加遠(yuǎn)曲小管增加遠(yuǎn)曲小管（dctdct）ncct ncct 活性活性, , 鈉、氯重吸收增鈉、氯重吸收增加；加； (db) (db) 抑制腎抑制腎皮質(zhì)集合管皮質(zhì)集合管 cctcct）romkromk活性，高血鉀活性，高血鉀ncct, na-cl co-transporter; pt, proximal tubule; romk, renal outer medullary potassium channel; wnk, serine-threonine 絲氨酸-蘇氨酸激酶.6/37繼發(fā)性繼發(fā)性高血壓高血壓發(fā)病年齡發(fā)病年齡 血

6、漿腎血漿腎素活性素活性醛固酮醛固酮k遺傳方式遺傳方式致病基因致病基因糖皮質(zhì)激素可糖皮質(zhì)激素可以抑制的醛固以抑制的醛固酮增多癥酮增多癥（gra）2030 常染色體顯常染色體顯性性cyp11b2嵌合嵌合cyp11b1基因；基因；治療：地塞米松治療：地塞米松liddle氏綜合氏綜合征征30 常染色體顯常染色體顯性性scnn1b,scnn1g 治療：阿米洛利治療：阿米洛利氨苯蝶啶氨苯蝶啶ame-擬鹽皮擬鹽皮質(zhì)類固醇增多質(zhì)類固醇增多癥癥兒童或成人兒童或成人 常染色體陰常染色體陰性性11hsd-2，甘草。，甘草。治療：螺內(nèi)酯，補(bǔ)治療：螺內(nèi)酯，補(bǔ)鉀、限鈉，激素糾鉀、限鈉，激素糾低鉀低鉀鹽皮質(zhì)激素受體鹽皮質(zhì)激

7、素受體突變突變 20或或30 常染色體顯常染色體顯性性mr，6%妊娠高血妊娠高血壓，壓，螺內(nèi)酯加重高螺內(nèi)酯加重高血壓，終止妊娠血壓，終止妊娠gordon 綜合征，綜合征，家族性高鉀性高家族性高鉀性高血壓或血壓或型假性型假性低醛固酮低醛固酮20或或30，高，高血鉀、高血氯、血鉀、高血氯、低腎素性高血低腎素性高血壓壓 /-常染色體顯常染色體顯性性wnk1、wnk4 噻嗪類利尿劑非常噻嗪類利尿劑非常有效有效先天性腎上腺先天性腎上腺皮質(zhì)增生皮質(zhì)增生兒童或青春期兒童或青春期 /-/-常染色體陰常染色體陰性性cyp11b1cyp17 基因突變（基因突變（9 9個）引起的繼發(fā)性高血壓個）引起的繼發(fā)性高血壓7

8、/37 先天性腎上腺皮質(zhì)增生先天性腎上腺皮質(zhì)增生-鹽敏感高血壓鹽敏感高血壓典型的患病率約為典型的患病率約為10/10萬，而非典型的發(fā)病率約為典型的萬，而非典型的發(fā)病率約為典型的10倍，倍，并有種族特異性并有種族特異性 1、21-羥化酶缺乏癥（羥化酶缺乏癥（zdohd），），占典型病例的9095， 21-羥化酶基因定位于第6號染色體短臂（6p21.3），與hla基因族緊密連鎖，由a基因（cyp21a）和b基因（cyp21b）兩個基因座構(gòu)成，cyp21b又稱cyp2的，是21羥化酶的編碼基因：cip21a又稱cyp21p，是無功能的假基因。表現(xiàn)三種類型： （1）單純男性化型（）單純男性化型（sv）

9、 （2）失鹽型（）失鹽型（sw） （3）非典型型（）非典型型（nc） 2、11-羥化酶缺陷癥（羥化酶缺陷癥（11-ohd）約占本病的58，3、3-羥類固醇脫氫酶缺乏癥（羥類固醇脫氫酶缺乏癥（3-hsd）4、17-羥化酶缺乏癥（羥化酶缺乏癥（17-ohd）8/37 嗜鉻細(xì)胞瘤嗜鉻細(xì)胞瘤 嗜鉻細(xì)胞瘤分泌嗜鉻細(xì)胞瘤分泌3737種升壓物質(zhì)；種升壓物質(zhì)；1.1.變腎上腺素變腎上腺素meta-emeta-e，變?nèi)ゼ啄I上腺素，變?nèi)ゼ啄I上腺素meta-nemeta-ne，基本上不受藥，基本上不受藥 物影響，發(fā)作與否均高物影響，發(fā)作與否均高2.242.24小時尿兒茶酚胺小時尿兒茶酚胺, , 尿尿vmavma淘汰

10、淘汰3.3.定位：超聲、定位：超聲、mrimri、ctct、131-131-碘碘- -間碘芐胍掃描，間碘芐胍掃描，18-f-18-f-多巴胺多巴胺- -petpet，奧區(qū)肽，奧區(qū)肽-pet-pet4.4.激發(fā)試驗、抑制試驗：一般不再進(jìn)行激發(fā)試驗、抑制試驗：一般不再進(jìn)行5.5.下腔靜脈插管分段抽血測定血漿下腔靜脈插管分段抽血測定血漿caca水平水平 檢查順序：先生化，確定功能；再影像定位。檢查順序：先生化，確定功能；再影像定位。9/37 盡管在盡管在5050多年前就已證明，血漿兒茶酚胺代謝產(chǎn)物多年前就已證明，血漿兒茶酚胺代謝產(chǎn)物“變腎上腺素與變?nèi)プ兡I上腺素與變?nèi)ゼ啄I上腺素甲腎上腺素”在腫瘤細(xì)胞內(nèi)

11、生成后釋入循環(huán)中的，但人們一直認(rèn)為由循在腫瘤細(xì)胞內(nèi)生成后釋入循環(huán)中的，但人們一直認(rèn)為由循環(huán)中的去甲腎上腺素與腎上腺素環(huán)中的去甲腎上腺素與腎上腺素( (嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞釋放嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞釋放) )轉(zhuǎn)化而來。因此，轉(zhuǎn)化而來。因此，對這些代謝產(chǎn)物在嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷中的重要價值沒有引起足夠的重視對這些代謝產(chǎn)物在嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷中的重要價值沒有引起足夠的重視endocrendocr patho.2003.14(3):193-212 ann ny acad.sci.2002, patho.2003.14(3):193-212 ann ny acad.sci.2002, 970:29-40 970:29-40

12、。嗜鉻細(xì)胞瘤：生化診斷的誤區(qū)嗜鉻細(xì)胞瘤：生化診斷的誤區(qū)嗜鉻細(xì)胞瘤：嗜鉻細(xì)胞瘤：陣發(fā)性高血壓陣發(fā)性高血壓1212 ug/24h 1212 ug/24h 15-18ug/24h 15-18ug/24h尿尿nmnnmn 2282ug/24h 2282ug/24h 0-1464ug/24 0-1464ug/2412/37目前至少已有目前至少已有6 6個致嗜鉻細(xì)胞瘤基因被克隆個致嗜鉻細(xì)胞瘤基因被克隆1）ret（proto-oncogene）重排突變，導(dǎo)致多發(fā)性內(nèi)分泌瘤）重排突變，導(dǎo)致多發(fā)性內(nèi)分泌瘤2型型 (men2);常顯。常顯。甲狀腺髓樣癌甲狀腺髓樣癌- -嗜鉻細(xì)胞瘤綜合征，甲狀旁腺功能亢進(jìn)，以嗜鉻細(xì)

13、胞瘤綜合征，甲狀旁腺功能亢進(jìn)，以細(xì)胞增生為主為細(xì)胞增生為主為aa型；僅有甲狀旁腺功能亢進(jìn)而無細(xì)胞增生為型；僅有甲狀旁腺功能亢進(jìn)而無細(xì)胞增生為bb。 2）von hippellindau (vhl-林島林島綜合征綜合征) 基因突變導(dǎo)致基因突變導(dǎo)致vhl綜合征綜合征;常常顯。顯。18951895年德國眼科醫(yī)生年德國眼科醫(yī)生von hippelvon hippel發(fā)現(xiàn)，基本組成分為兩部分：發(fā)現(xiàn)，基本組成分為兩部分：視網(wǎng)膜、腦干、小腦或脊髓的血管母細(xì)胞瘤；視網(wǎng)膜、腦干、小腦或脊髓的血管母細(xì)胞瘤；腹腔臟器病變腹腔臟器病變( (嗜鉻嗜鉻細(xì)胞瘤、腎囊腫或腎細(xì)胞癌、胰腺囊腫等細(xì)胞瘤、腎囊腫或腎細(xì)胞癌、胰腺囊腫

14、等) )。 3） nf1基因突變，多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤基因突變，多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤i型（雷克林霍曾氏病型（雷克林霍曾氏病von recklinghausen）有關(guān)。）有關(guān)。4）編碼琥珀酸脫氫酶亞單位）編碼琥珀酸脫氫酶亞單位d (sdhd) 與與b (sdhb)基因突變與家族性基因突變與家族性非綜合征嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤有關(guān)。非綜合征嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤有關(guān)。5）編碼琥珀酸脫氫酶亞單位）編碼琥珀酸脫氫酶亞單位c（sdhc）突變，引起副交感副神經(jīng)節(jié)瘤突變，引起副交感副神經(jīng)節(jié)瘤13/37989 例無癥狀的嗜鉻細(xì)胞瘤中例無癥狀的嗜鉻細(xì)胞瘤中, 187 (19%) 隱藏著基因突隱藏著基因突變。提示變。提示

15、存在基因突變的預(yù)測因子存在基因突變的預(yù)測因子4個：個： 1 1）年齡）年齡45sdhbretvhlsdhdsdhbretvhl 結(jié)合臨床預(yù)測因子確定基因篩查，節(jié)省經(jīng)費(fèi)結(jié)合臨床預(yù)測因子確定基因篩查，節(jié)省經(jīng)費(fèi)44.7%44.7% （clin cancer res. 2009:6378）14/37螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯x新的策略二，難治性高血壓：新的策略二，難治性高血壓：raaraa雙阻斷雙阻斷15/37arb雙阻斷：雙阻斷：螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯+ acei或或arb, 螺內(nèi)酯治療頑固性高血壓：螺內(nèi)酯治療頑固性高血壓： 即使沒有醛固酮升高，也有效。即使沒有醛固酮升高，也有效。 注意高血鉀問題注意高血鉀問題! ann

16、pharmacother 2010，44: 1762 數(shù)據(jù)來源數(shù)據(jù)來源: medline (1966-july 2010) 國際藥物文摘國際藥物文摘 (1970-july 2010) cochrane 數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫 (2009) 結(jié)果結(jié)果: 5 個前瞻性研究顯示：有效，有益；個前瞻性研究顯示：有效，有益；1個回顧性研究個回顧性研究 頑固性高血壓在常規(guī)治療基礎(chǔ)上（頑固性高血壓在常規(guī)治療基礎(chǔ)上（ 3個降壓藥，包括一個個降壓藥，包括一個利尿劑，合適劑量），利尿劑，合適劑量），螺內(nèi)酯能進(jìn)一步降血壓螺內(nèi)酯能進(jìn)一步降血壓 22/10 mmhg16/37安體舒通安體舒通-收縮壓收縮壓17/37安體舒通安體舒

17、通-舒張壓舒張壓18/37據(jù)此，英國高血壓學(xué)會：把安體舒通列為據(jù)此，英國高血壓學(xué)會：把安體舒通列為4線降壓藥，線降壓藥，安體舒通的作用：拮抗鹽皮質(zhì)激素受體，雄激素受體（性欲安體舒通的作用：拮抗鹽皮質(zhì)激素受體，雄激素受體（性欲低下，乳房發(fā)育）；孕酮受體激動劑（男性乳房發(fā)育，女性低下，乳房發(fā)育）；孕酮受體激動劑（男性乳房發(fā)育，女性月經(jīng)不調(diào)）。月經(jīng)不調(diào)）。安體舒通安體舒通副作用：副作用：高血鉀，月經(jīng)異常高血鉀，月經(jīng)異常 ，腎功不，腎功不全，男性乳房脹痛全，男性乳房脹痛 乳房發(fā)育的發(fā)生率乳房發(fā)育的發(fā)生率: 劑量依賴性劑量依賴性 安體舒通安體舒通 發(fā)生率發(fā)生率 150mg/天天 52%！高血鉀：特別與！

18、高血鉀：特別與acei類同用，心衰患者多見，可致死類同用，心衰患者多見，可致死19/37依普利酮依普利酮eplerenone選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，避免安體舒通的副作用。選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，避免安體舒通的副作用。缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：1）依普利酮）依普利酮eplerenone： 50-150mg qd，貴，貴， 每片每片38元（元（25mg）/50元（元（50mg） 2）已證明有效降壓，是否減少心腦血管事件）已證明有效降壓，是否減少心腦血管事件-需要需要 驗證驗證20/37新的策略三，阿米洛利（新的策略三，阿米洛利（amilorideamiloride） 阿米洛利是上皮鈉通道阿米洛利是上皮鈉

19、通道(enacl)阻滯劑，間接阻斷醛固酮阻滯劑，間接阻斷醛固酮eide等評價阿米洛利對頑固性高血壓的療效，在原有降壓等評價阿米洛利對頑固性高血壓的療效，在原有降壓治療（有一個利尿劑）的基礎(chǔ)上，再每日加阿米洛利治療（有一個利尿劑）的基礎(chǔ)上，再每日加阿米洛利2.5mg的血壓反應(yīng)。的血壓反應(yīng)。入選入選38例患者例患者, 所有患者基礎(chǔ)水平腎素活性抑制，治療所有患者基礎(chǔ)水平腎素活性抑制，治療2周，周，平均血壓下降平均血壓下降3131/15 11mmhg；其中；其中26例用雙利尿例用雙利尿劑（阿米洛利劑（阿米洛利/噻嗪類利尿劑）噻嗪類利尿劑）, 收縮壓收縮壓/舒張壓進(jìn)一步下降舒張壓進(jìn)一步下降11/4 mm

20、hg（eide等: j hypertens 22:2217-2226, 2004）21/37新的策略新的策略四，別忘了二線降壓藥四，別忘了二線降壓藥中樞藥物：中樞藥物： 可樂寧可樂寧0.075mg0.075mg口服或可樂寧貼片；口服或可樂寧貼片； 利血平：每天利血平：每天0.05mg,0.05mg,對代謝綜合癥有益對代謝綜合癥有益直接血管擴(kuò)張劑：直接血管擴(kuò)張劑： 肼苯達(dá)嗪，長壓定（同時給肼苯達(dá)嗪，長壓定（同時給-阻滯劑及襻利尿劑，防止阻滯劑及襻利尿劑，防止 血管擴(kuò)張劑引起的心動過速及水腫）血管擴(kuò)張劑引起的心動過速及水腫）。22/37新的策略五，第三代新的策略五，第三代受體阻滯劑受體阻滯劑: :

21、奈必洛爾奈必洛爾 （nebivololnebivolol）強(qiáng)效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效應(yīng)。比阿替洛爾、強(qiáng)效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效應(yīng)。比阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾等的美托洛爾、比索洛爾等的1特異性更強(qiáng)；對特異性更強(qiáng)；對1阻滯作用阻滯作用強(qiáng)度為強(qiáng)度為2受體的受體的290倍。倍。1 選擇性是目前最強(qiáng)的，大約選擇性是目前最強(qiáng)的，大約是比索洛爾的是比索洛爾的3.5倍。倍。用途：降血壓：降低周圍阻抗，增加心搏量，保持心儲用途：降血壓：降低周圍阻抗，增加心搏量，保持心儲 備；不抑制心功能；降壓谷備；不抑制心功能；降壓谷-峰比峰比90%;常用量常用量: 5mg，qd, 連用連用3年仍能維持

22、降壓療效，不會有年仍能維持降壓療效，不會有 藥物耐受性。藥物耐受性。23/37奈比洛爾（奈比洛爾（nebivolol）治療高血壓）治療高血壓233 例高血壓患者（例高血壓患者（adv ther. 2010，27:655-64） 達(dá)標(biāo)率達(dá)標(biāo)率奈比洛爾奈比洛爾5 mg/天，天， 1月月70% 1月后血壓未達(dá)標(biāo)，加雙氫克尿噻月后血壓未達(dá)標(biāo)，加雙氫克尿噻 12.5 mg，1月月94% 再再1月后血壓仍未達(dá)標(biāo)，加雙克月后血壓仍未達(dá)標(biāo)，加雙克25 mg；每月隨訪一次，；每月隨訪一次，x5月月僅僅nebivolol組糖代謝改善：組糖代謝改善：1月月, 胰島素抵抗胰島素抵抗 homa-ir 減減輕輕26%，

23、6 月血糖穩(wěn)定在低水平月血糖穩(wěn)定在低水平; 雙克所致胰島素抵抗改善。雙克所致胰島素抵抗改善。 24/37 合并糖尿病時需要合并糖尿病時需要betabeta阻滯劑阻滯劑 選對代謝影響小的選對代謝影響小的 奈比洛爾（奈比洛爾（5mg qd5mg qd），）， 或卡維地洛或卡維地洛12.5mg-25mg bid12.5mg-25mg bid， 或比索洛爾或比索洛爾5-20mg qd5-20mg qd（20mg20mg以內(nèi)以內(nèi)-2 -2 阻滯作用阻滯作用 甚微）。甚微）。25/37腎素腎素- -血管緊張血管緊張素素- -醛固酮系統(tǒng)醛固酮系統(tǒng): : 確立及潛在的確立及潛在的8 8個治療靶點(diǎn)個治療靶點(diǎn) 縮

24、寫縮寫: nep,中性肽鏈內(nèi)切酶中性肽鏈內(nèi)切酶; no, 氧化氮氧化氮; (p)rr, 腎素、腎素原受體腎素、腎素原受體; ros, 活性氧自由基活性氧自由基nature reviews cardiology 7：431 (2010) prorenin26/37阿里克倫阿里克倫acei （17個）個）at1r at1r 阻斷阻斷阿齊沙坦阿齊沙坦等等9 9個個激動劑激動劑 阻斷阻斷中性肽中性肽nep抑制抑制伊普利酮伊普利酮螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯刺激刺激nocgmp新的策略六：新藥新的策略六：新藥 阿里克倫阿里克倫aliskirenaliskiren（阿利吉倫）（阿利吉倫）：75mg-300mg qd阿里克

25、倫結(jié)合到腎素阿里克倫結(jié)合到腎素s3結(jié)合口袋（此口袋是決定腎素活性的結(jié)合口袋（此口袋是決定腎素活性的關(guān)鍵部位），阻止血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素。關(guān)鍵部位），阻止血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素。腎素以藍(lán)色腎素以藍(lán)色帶，腎素抑帶，腎素抑制劑與碳原制劑與碳原子結(jié)合（綠子結(jié)合（綠色）色） 。已經(jīng)證明降已經(jīng)證明降壓有效，需壓有效，需要驗證是否要驗證是否會減少事件。會減少事件。 改善腎功。改善腎功。27/37 19歲頑固高血壓阿爾馬爾阿爾馬爾20mg20mg雙克雙克12.5mg12.5mg科素亞科素亞100mg100mg多沙唑嗪多沙唑嗪2mg qn2mg qn緩釋硝苯地平片緩釋硝苯地平片40mg40mg+

26、+阿利克侖阿利克侖600mg qd600mg qd27/37 arb arb類（類（9 9個）個） 目前，臨床使用的主要沙坦類藥物是：目前，臨床使用的主要沙坦類藥物是： 氯沙坦氯沙坦 100mg（科素亞，海捷亞）（科素亞，海捷亞） 纈沙坦纈沙坦 80mg(代文，代文，valsartan，diovan） 厄貝沙坦厄貝沙坦150mg（安博諾、安博維）（安博諾、安博維） 坎地沙坦坎地沙坦4-8mg 替米沙坦替米沙坦80mg（美卡素）（美卡素） 依普沙坦依普沙坦600mg（eprosartan ） 奧美沙坦（奧坦）奧美沙坦（奧坦）10-40mg 他索沙坦（他索沙坦（tasosartan) 能特異性地與

27、能特異性地與at1結(jié)合，親和力是氯結(jié)合，親和力是氯沙坦的沙坦的3倍倍,降降 壓作用是氯沙坦的壓作用是氯沙坦的10倍。口服倍?？诜?0 200毫克毫克/日日,降壓效果可降壓效果可維持維持24小時。小時。 阿齊沙坦阿齊沙坦40-80mg國內(nèi)已批準(zhǔn)的沙坦類藥國內(nèi)已批準(zhǔn)的沙坦類藥248個，替米沙坦達(dá)到個，替米沙坦達(dá)到121個；纈沙坦為個；纈沙坦為 36個；最少的是奧美沙坦酯（個；最少的是奧美沙坦酯（5個）。個）。28/37阿齊沙坦阿齊沙坦（azilsartan）：）：80mg qd（武田公司）（武田公司）前體藥，阿齊沙坦酯前體藥，阿齊沙坦酯 （azilsartan medoxomil、inn、代碼代碼

28、 tak-491），），2010年年4月月28日，日本武田制藥日，日本武田制藥公司（公司（takeda）所研發(fā)的該藥物完成了三期臨床試驗，）所研發(fā)的該藥物完成了三期臨床試驗，正在美國食品藥品監(jiān)督管理局審批中，預(yù)計正在美國食品藥品監(jiān)督管理局審批中，預(yù)計2012年可年可拿到上市批文。拿到上市批文。 新的新的arbarb類仍然不斷問世類仍然不斷問世29/37 內(nèi)皮素受體內(nèi)皮素受體a a拮抗劑拮抗劑: : 達(dá)盧生坦達(dá)盧生坦 lancet， 2009， 374, （9699）, 1423-1431 難治性高血壓：隨機(jī)雙盲難治性高血壓：隨機(jī)雙盲, 北美、南美歐洲，新西蘭，澳大利亞北美、南美歐洲，新西蘭，澳

29、大利亞117 個中心，個中心，入選入選 379 難治性高血壓（治療難治性高血壓（治療14周血壓不達(dá)標(biāo)），周血壓不達(dá)標(biāo)）， 對照劑對照劑(n=132)， 達(dá)盧生坦達(dá)盧生坦50 mg (n=81), 100 mg (n=81), or 300 mg (n=85) 每日一次。每日一次。主要終點(diǎn)事件：主要終點(diǎn)事件： 坐位收縮壓、舒張壓坐位收縮壓、舒張壓 平均臨床收縮壓、舒張壓平均臨床收縮壓、舒張壓 下降下降 對照劑：對照劑： 9/5 mm hg (sd 14/8), 達(dá)盧生坦達(dá)盧生坦 50 mg 17/10 mm hg (15/9), 100 mg 18/10 mm hg (16/9) 300 mg

30、18/11 mm hg (18/10) (p00001 for all effects). 達(dá)盧生坦能進(jìn)一步降低頑固性高血壓的血壓。達(dá)盧生坦能進(jìn)一步降低頑固性高血壓的血壓。31/37潛在降壓靶點(diǎn)：潛在降壓靶點(diǎn)：ace2ace2通路：潛在的降壓、抑通路：潛在的降壓、抑制重塑的通路。制重塑的通路。8肽肽10肽肽脂肪細(xì)胞因子脂肪細(xì)胞因子32/37 新的策略八，高血壓器械治療新的策略八，高血壓器械治療1，經(jīng)皮導(dǎo)管腎交感神經(jīng)消融，經(jīng)皮導(dǎo)管腎交感神經(jīng)消融2，頸動脈壓力感受器起搏治療，頸動脈壓力感受器起搏治療3，持續(xù)氣道正壓呼吸，持續(xù)氣道正壓呼吸33/37nts：孤束核，：孤束核，epi：腎上腺素；：腎上腺

31、素；開發(fā)新方法的基礎(chǔ)：如腎交感神經(jīng)消融開發(fā)新方法的基礎(chǔ)：如腎交感神經(jīng)消融, 血管緊張素血管緊張素ii疫苗，醛固酮合成酶抑制劑疫苗，醛固酮合成酶抑制劑腎腎ne釋放增多，腎血管收縮釋放增多，腎血管收縮, 腎素分泌腎素分泌, 排鈉減少，排鈉減少，導(dǎo)致高血壓。導(dǎo)致高血壓。腎交感神經(jīng)消融腎交感神經(jīng)消融34/37頸動脈竇頸動脈竇壓力感受器壓力感受器起搏治療起搏治療1950年代，人們開始用頸動脈竇起搏治療心絞痛與高血壓年代，人們開始用頸動脈竇起搏治療心絞痛與高血壓 epstein 等circulation 1969, 40:269；richter 等: pflugers arch 1970, 317:110

32、。導(dǎo)線問題，導(dǎo)線問題，阻滯劑口服方便，放棄。阻滯劑口服方便，放棄。 50年后重新拾起這項技術(shù)，得益于年后重新拾起這項技術(shù)，得益于rheos system 的技術(shù)改進(jìn)，導(dǎo)線的技術(shù)改進(jìn)，導(dǎo)線埋藏不再是問題。埋藏不再是問題。頸動脈壓力感受器起搏治療頸動脈壓力感受器起搏治療體內(nèi)可程控的脈沖發(fā)生器，兩側(cè)頸動脈竇血管周圍導(dǎo)線體內(nèi)可程控的脈沖發(fā)生器，兩側(cè)頸動脈竇血管周圍導(dǎo)線 (csls) 。在麻醉下，頸。在麻醉下，頸部切口，把電極置于兩側(cè)頸動脈分叉處；挪動電極，手術(shù)室程控，直到找到刺激部切口，把電極置于兩側(cè)頸動脈分叉處；挪動電極，手術(shù)室程控，直到找到刺激降壓反應(yīng)最好的部位，固定電極。降壓反應(yīng)最好的部位，固定電極。 刺激兩側(cè)頸動脈神經(jīng)的電極線脈沖發(fā)生器35/37.新的策略九，持續(xù)氣道正壓呼吸（新的策略九，持續(xù)氣道正壓呼吸（cpapcpap）- -治療難治性高血壓治療難治性高血壓 j hypertens. 2010，28:2161-8呼吸暫停定義，入選標(biāo)準(zhǔn)（呼吸暫停定義，入選標(biāo)準(zhǔn)（osa:ahi 15次次/小時小時)24小時監(jiān)測：高血壓小時監(jiān)測：高血壓 125/80 mmhg降壓幅度有限。降壓幅度有限。64例例 動態(tài)血壓監(jiān)測動態(tài)血壓監(jiān)測-證明的難治性高血壓證明的難治性高血壓 cpap 常規(guī)治療常規(guī)治療 p (n = 20)