醫(yī)用超聲耦合劑———認(rèn)識(shí)但未必了解的朋友

1、醫(yī)用超聲耦合劑認(rèn)識(shí)但未必了解的朋友  (牛鳳岐等發(fā)表于2009年中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)雜志)作為超聲科醫(yī)師，臨床上每日、每時(shí)、每個(gè)病例都要使用耦合劑，司空見慣，平淡無奇；作為超聲科室診斷和體檢的對(duì)象，人們雖然叫不出那種淡藍(lán)色透明膠胨的名字，但都體驗(yàn)過它涂抹在身體上的感覺。然而，如果提出一兩個(gè)有關(guān)這種特殊制劑的常識(shí)和專業(yè)問題，不要說一般社會(huì)公眾，就是許多臨床醫(yī)師也未必回答得明白準(zhǔn)確。筆者下面介紹的，就是有關(guān)這個(gè)“認(rèn)識(shí)但未必了解的朋友”的知識(shí)和信息，相信您一定有興趣讀了解和駐讀。   一醫(yī)用超聲耦合劑應(yīng)具的特性 超聲檢查為什么一定要使用耦合劑呢？因?yàn)殛P(guān)于

2、超聲波的基本知識(shí)告訴我們，當(dāng)其入射到兩種不同媒質(zhì)的分界面上時(shí)，二者阻抗相差越大，反射系數(shù)越大，穿過界面進(jìn)入另一媒質(zhì)的聲能越少。對(duì)于醫(yī)用超聲，如果讓探頭(或治療頭，下同)與皮膚“干接觸”，由于二者之間空氣薄層(有時(shí)還是厚層)的強(qiáng)烈反射作用，所發(fā)超聲波根本無法到達(dá)并進(jìn)入人體，何談診斷或治療作用。為此，必須將某種物質(zhì)充填于探頭表面和皮膚之間，以驅(qū)除空氣，形成使超聲波順暢和不失真?zhèn)鞑サ耐ǖ馈＿@種物質(zhì)就稱為“醫(yī)用超聲耦合劑(medical ultrasonic couplant)”，由于臨床推崇的最佳劑型是凝膠狀，故英文文獻(xiàn)中用得更多的術(shù)語是“超聲耦合凝膠(ultrasonic coupling gel

3、)”。但是，在臨床實(shí)用中，耦合劑還起著潤滑劑等作用，故人們關(guān)心的不只是其聲學(xué)特性。上世紀(jì)70年代初的美國專利中曾對(duì)“超聲耦合凝膠”提出過10項(xiàng)要求，雖歷經(jīng)30多年，現(xiàn)在看來仍不過時(shí)。其內(nèi)容是： (1)與人體組織聲速相等，以確保超聲波束形狀不致失真； (2) 衰減系數(shù)很小，不致降低信噪比，有利于檢出弱回波信號(hào)； (3)與人體組織聲特性阻抗近似相等，以減少反射損失； (4)與探頭表面和皮膚二者良好浸潤，以徹底排除空氣； (5)涂布后能保持較長時(shí)間而不干化； (6)涂布后在較長時(shí)間內(nèi)保持黏性和粘附性，以便探頭沿皮膚順暢滑移； (7

4、)不刺激皮膚，且即使較長時(shí)間接觸也不引起致敏反應(yīng)； (8)不使患者反感，即必須是非臟污的，外觀悅目，呈水溶性，很容易洗掉； (9)具有熱穩(wěn)定性，即在臨床環(huán)境下和涂布于皮膚上之后粘附力不降低； (10)同時(shí)具備聲透射和電絕緣能力。 當(dāng)然，最后一條是難以做到的，因作為耦合劑溶劑的水本身即有一定的導(dǎo)電性，而且某些品牌的產(chǎn)品恰恰是既作聲耦合劑，又作導(dǎo)電膏的。   二關(guān)于醫(yī)用超聲耦合劑的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 醫(yī)用超聲耦合劑既然是醫(yī)療用品，顯然不可隨意生產(chǎn)和銷售使用，應(yīng)該是有規(guī)矩在先的。但與人們?cè)O(shè)想的相反，由于實(shí)踐的滯后，醫(yī)療用品中并非每

5、一種都有國際和國內(nèi)通行的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，耦合劑就是其中之一。迄今為止，國際組織和發(fā)達(dá)國家均不曾制定過相應(yīng)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。在美國FDA的注冊(cè)申請(qǐng)和批準(zhǔn)中，耦合劑對(duì)應(yīng)的法規(guī)條款是“超聲診斷用換能器”。在國際范圍內(nèi)，只有我國制定了題為醫(yī)用超聲耦合劑的醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY 02991998，由中科院聲學(xué)所牛鳳岐、朱承綱、程洋和解放軍總醫(yī)院超聲科梁萍負(fù)責(zé)起草的修訂稿YY02992008已經(jīng)由國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)并發(fā)布實(shí)施。其主要內(nèi)容和相關(guān)思考包括： 1  適用范圍 現(xiàn)行本和修訂后的YY0299都明確規(guī)定，其適用對(duì)象既包括企業(yè)將耦合劑作為商品制造、銷售的，也包括醫(yī)療單位自制自用的。這

6、就是說，醫(yī)療單位可以自配自用，但在技術(shù)要求和法定程序方面并不享有任何特權(quán)。 該標(biāo)準(zhǔn)中確認(rèn)的耦合劑用途，現(xiàn)行本中是“在非介入性超聲診斷與治療操作中用作探頭與人體表皮之間的透聲媒質(zhì)”，而修訂本中是“在超聲診斷和治療操作中用作探頭、治療頭與人體表皮之間的透聲媒質(zhì)”。需要強(qiáng)調(diào)指出的是，國際和國內(nèi)聲學(xué)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)中只有“傳聲(sound transmission )、透聲(sound-transparent)”，而從無“導(dǎo)聲(sound-conducting)”一詞，故中外文字中的“導(dǎo)聲膠(sound conducting gel)”一稱是不規(guī)范的。 修訂本中增加的內(nèi)容包括：該標(biāo)準(zhǔn)不適用

7、于術(shù)中超聲耦合劑與切口接觸的情況，滅菌型耦合劑的要求由廠家自行規(guī)定。 2名詞術(shù)語 按照實(shí)際需要，該標(biāo)準(zhǔn)中給出了四項(xiàng)定義，其中關(guān)于“醫(yī)用超聲耦合劑”的定義為： (a)現(xiàn)行本中：在超聲診斷與治療操作中，充填或涂敷于探頭輻射面與人體表皮之間，用以透射聲波的中介媒質(zhì)。 (b)修訂本中：在超聲診斷和治療操作中，充填或涂敷于皮膚-粘膜與探頭(或治療頭)之間，用于透射聲波的中介媒質(zhì)。 3  劑型和成分限制 內(nèi)行人都知道，在臨床操作中，普通(外用)耦合劑需與皮膚、探頭輻射面密切接觸，并難以避免地沾染衣物，故除聲學(xué)特性外，耦合劑還須滿足不刺激

8、皮膚、不損壞探頭、不臟污衣物的要求。鑒于國內(nèi)以往所用羧甲基纖維素型和石蠟油型制劑在這些方面的明顯缺陷，YY0299首先從原料、劑型角度給予了嚴(yán)格限制，包括： (1)必須是水性高分子凝膠型制劑，以排除羧甲基纖維素和石蠟油制品； (2)成分中不得包含硅油、礦物油及其他導(dǎo)致硅橡膠溶脹和損壞的物質(zhì)，以保護(hù)B超探頭的聲透鏡； (3)所含醇類僅限于丙二醇、丙三醇和聚乙二醇等無毒化合物，以排除對(duì)人體具有一定毒性的乙二醇、正丙醇等。   (4)所用防腐劑和著色劑必須符合化妝品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)要求，以從成分上確保制劑安全無毒。 4  技術(shù)(安

9、全有效性)要求 對(duì)于耦合劑產(chǎn)品的技術(shù)要求，現(xiàn)行本中包括成分、衛(wèi)生、性能、外觀、穩(wěn)定性五個(gè)方面。由于我國已等同采用醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的國際標(biāo)準(zhǔn)，故修訂本與現(xiàn)行本有顯著差異： (1)產(chǎn)品成分不再稱為“要求”，而改以敘述性的“產(chǎn)品組成”單獨(dú)列出。 (2)將“衛(wèi)生要求”改為“生物相容性”，刪除現(xiàn)行本中對(duì)菌落數(shù)的限制和不得檢出致病菌的要求，并按照生物學(xué)評(píng)價(jià)的思路，針對(duì)在完好皮膚上使用的特點(diǎn)，改為在短時(shí)間(24h)接觸條件下產(chǎn)品對(duì)皮膚無細(xì)胞毒性、無致敏、無刺激。 (3)產(chǎn)品的聲速、聲特性阻抗、聲衰減和PH值，依然維持現(xiàn)行本中的(15201620 )m/s ，(1.5

10、×1061.7×106)Pas/m，0.05dB/(cmMHz)和5.58，僅將黏度的具體量值改為“由制造商自行規(guī)定”。  (4)外觀：要求產(chǎn)品為無色或淺色透明凝膠狀，無或僅有少量氣泡，無不溶性異物。  (5)穩(wěn)定性：要求產(chǎn)品一年內(nèi)不出現(xiàn)分層、霉變或異味。 5試驗(yàn)方法     該部分除將“微生物檢驗(yàn)”改為“生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)”外，另一個(gè)突出變化是，基于牛鳳岐等在超聲測(cè)量技術(shù)方面的研究成果，在修訂本中增加了就水媒質(zhì)聲衰減進(jìn)行修正的步驟。 6.質(zhì)量保證  

11、0;  標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)出廠檢驗(yàn)和型式試驗(yàn)均有明確要求。其中，在聲學(xué)特性方面具有檢測(cè)出證資質(zhì)的只有中國科學(xué)院聲學(xué)計(jì)量測(cè)試站，而生物學(xué)評(píng)價(jià)及其他理化指標(biāo)的檢測(cè)出證者是藥品和化妝品檢測(cè)機(jī)構(gòu)。   三醫(yī)用超聲耦合劑的發(fā)展歷史與現(xiàn)狀 1國外     因脈沖回波式醫(yī)用超聲是從超聲探傷轉(zhuǎn)化而來，故早期所用基本上是礦物油(包括凡士林、黃油)、乳化石臘油、植物油、硅油、硅脂、羧甲基纖維素溶液等原本用于探傷的耦合劑。但由于其聲學(xué)特性欠合理，而且存在刺激皮膚、損壞探頭、臟污衣物、不易清除等一系列缺陷，迫切需要具備前面所述綜合特性的新

12、劑型問世，而最終選定的就是高分子凝膠型制劑。早在80年代初我國開始進(jìn)口B超儀器時(shí)，設(shè)備隨帶和嗣后進(jìn)口的醫(yī)用超聲耦合劑，就是以卡波姆樹脂(carbomer，聚丙烯酸類化合物)為主要原料，并加入中和劑、潤濕劑、防腐劑、著色劑等配制而成，由Parker公司制造和銷售，被視為“金標(biāo)準(zhǔn)”的Aquasonic-100型凝膠。 經(jīng)過30多年的發(fā)展，國外生產(chǎn)醫(yī)用超聲耦合劑的企業(yè)除Parker 公司外，比較著名的還有Ultra/phonic、Sonotech、Liquasonic、Othersonic、Graham、Safescan等多家，所銷售的產(chǎn)品既有用于完好皮膚、包裝大小不等的普通型凝膠，也有用

13、于腔內(nèi)和術(shù)中的滅菌型(sterile)凝膠，還有凝膠墊、耦合凝凝膠預(yù)熱器等。尤其是Parker和Sonoteth兩家，其產(chǎn)品可謂琳瑯滿目。需要指出的是，Sonoteth公司最新推出的滅菌型耦合凝膠，并非將現(xiàn)有卡波姆樹脂型制劑經(jīng)滅菌處理而成，而是主要成分不同的全新配方，其主要特點(diǎn)是與活組織生物相容、可生物降解、可生物消除。此外，鑒于耦合劑所含氣泡對(duì)治療效果的不利影響，該公司還特意制售一種專用于體外沖擊波碎石的無氣泡劑型。 2國內(nèi) 國內(nèi)對(duì)醫(yī)用超聲耦合劑的使用是伴隨著國產(chǎn)A超和進(jìn)口B超的臨床應(yīng)用開始的。由于屬于消耗品且進(jìn)口貨價(jià)格高昂，加之不擁有卡波姆樹脂及其凝膠的制造技術(shù)，國內(nèi)多

14、數(shù)醫(yī)院在很長時(shí)間內(nèi)所用的都是自行配制、性能遠(yuǎn)不如卡波姆凝膠的代用品。自1984年至2006年，國內(nèi)刊物上一直有關(guān)于耦合劑配制和使用的文章發(fā)表，但除個(gè)別情況外，幾乎都還停留在羧甲基纖維素溶液和石臘油乳液等落伍劑型。耦合劑的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)雖然已經(jīng)制定并實(shí)施了近10年，但醫(yī)務(wù)界幾乎都不知曉，以致標(biāo)準(zhǔn)中針對(duì)醫(yī)院的內(nèi)容形同虛設(shè)。 國內(nèi)對(duì)卡波姆凝膠型耦合劑的研制和生產(chǎn)于上世紀(jì)90年代中期始于天津。其主要原料原來均系進(jìn)口，后國內(nèi)雖有生產(chǎn)，但質(zhì)地仍有差距。由于國家法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的導(dǎo)向作用，現(xiàn)國內(nèi)正式生產(chǎn)的產(chǎn)品均為卡波姆凝膠型。產(chǎn)地主要為天津、上海、北京、山東等，但至今未出現(xiàn)規(guī)模和名氣較大的廠家。在國家主管

15、部門編制的醫(yī)療器械分類目錄中，耦合劑列在“醫(yī)用超聲儀器及有關(guān)設(shè)備”項(xiàng)下，屬于類產(chǎn)品，其注冊(cè)準(zhǔn)產(chǎn)由省級(jí)食品藥品主管部門負(fù)責(zé)。在現(xiàn)有產(chǎn)品中，絕大多數(shù)是在完好皮膚上使用的通用型制劑；用于穿刺活檢場合及經(jīng)陰道、經(jīng)直腸探頭保護(hù)套內(nèi)(和外)使用的消毒滅菌型制劑，近兩年來已有不止一家研制生產(chǎn)。   四國外有關(guān)醫(yī)用超聲耦合劑臨床應(yīng)用的研究與實(shí)踐 按照國際慣例和我國的醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例，所有提供臨床實(shí)用的醫(yī)療器械，都必須滿足安全和有效兩項(xiàng)要求。勿庸置疑，在通常情況下，通過正規(guī)渠道購置的醫(yī)療器械，包括耦合劑這樣具有制劑形態(tài)的特殊產(chǎn)品，經(jīng)歷研制、生產(chǎn)、銷售階段的種種嚴(yán)格把關(guān)

16、，原則上都是符合安全有效性要求的。然而，從工廠的產(chǎn)品到醫(yī)院的用品還需要跨越一個(gè)“正確使用”的門坎。原因很簡單：制造者、監(jiān)管者和使用者所矚望的安全有效是以正確使用為前提的，錯(cuò)誤使用而指望安全有效無異于緣木求魚。 為做到正確使用耦合劑以達(dá)到制造、購買、監(jiān)管者共同矚望的安全有效性目標(biāo)，西方國家的官方和民間做了許多很有價(jià)值的工作。其中，有效性主要著眼于透聲效果，安全性主要著眼于對(duì)人體組織的影響及對(duì)交叉?zhèn)魅镜姆纻洹?#160;1關(guān)于透聲特性的研究 關(guān)于耦合劑透聲特性的研究，治療界多于診斷界，且以英國最為活躍。據(jù)Hertfordshire大學(xué)L. Poltawski等人發(fā)表于“Ultr

17、asound in Medicine and Biology”2007年第1期，題為“英國治療師常用超聲耦合劑的相對(duì)透射率”的報(bào)告中稱，該項(xiàng)研究收集了7家公司的7種型號(hào)樣品，在室溫，1.1MHz和3.4MHz兩種頻率，0.11.5W/cm2多種聲強(qiáng)條件下，用輻射力天平測(cè)量超聲波通過除氣水和0.26.0mm厚耦合劑層的相對(duì)透射情況。其結(jié)論是：在測(cè)量所在條件下，被測(cè)樣品的透射率沒有具有臨床意義的差異。醫(yī)學(xué)界其他人的研究也采用的是類似的思路和方法。 比較正規(guī)的研究是由Sonoteth公司進(jìn)行的。然而，在2006年發(fā)表的資料中，其所提“理想”耦合劑的特性完全落在我國早在1998年即已發(fā)布實(shí)施

18、的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。 2  耦合劑臨床風(fēng)險(xiǎn)的分級(jí) 出于職業(yè)角度和思維模式，醫(yī)院和醫(yī)生更關(guān)注耦合劑的臨床安全性。據(jù)澳大利亞醫(yī)學(xué)超 聲學(xué)會(huì)(ASUM)2005年5月份的公報(bào)所載，按照與患者接觸的緊密程度和交叉?zhèn)魅镜娘L(fēng)險(xiǎn)程度，可將超聲探頭(治療頭)的應(yīng)用分為三級(jí)：   (1)低風(fēng)險(xiǎn)行為：與完好皮膚接觸，包括腹部、乳房和小器官成像等；   (2)中風(fēng)險(xiǎn)行為：與粘膜接觸，包括眼部、食道、陰道、直腸和會(huì)陰部位的超聲診斷；   (3)高風(fēng)險(xiǎn)行為：與血液產(chǎn)物直接接觸，包括術(shù)中和血管內(nèi)等部位的超聲診斷。 

19、    耦合劑是伴隨與探頭工作的，顯然也應(yīng)該按此思路分級(jí)。從發(fā)表的資料看，雖然該劃分方法并非國際標(biāo)準(zhǔn)之類權(quán)威文件，但在其前后的工作基本上都是按照類似思路進(jìn)行的。 3經(jīng)完好皮膚的超聲診斷/治療行為 在完好皮膚上行超聲檢查原則上有非滅菌型耦合劑即可，此說法雖未見于正式文件，但廠商按此生產(chǎn)、銷售，醫(yī)生按此購買、使用，表明事實(shí)上已成為界內(nèi)共識(shí)。在這個(gè)“低風(fēng)險(xiǎn)”級(jí)別上，醫(yī)生從安全角度關(guān)心的是如何防止和減少不同患者之間的交叉?zhèn)魅尽Ｔ谶@方面，比較有代表性的是加拿大多倫多醫(yī)院診斷影像科D.Muradali等人在上世紀(jì)90年代中期進(jìn)行的研究。其結(jié)論為：只要用紙巾

20、將超聲探頭擦拭至目視干凈即不會(huì)造成致病性傳染，不必在額外使用Hibidil(重量/體積濃度為0.05%的葡萄糖酸氯己定)消毒液處理。他們依據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)建議：包括在不干凈的掃描部位、開放的傷口和皮膚感染部位使用的探頭在內(nèi)，在相鄰兩次檢查操作之間，將其簡單地用清潔、干燥、非滅菌的紙巾擦拭即可。在完成當(dāng)日最后一個(gè)患者的檢查之后，建議用Hibidil之類消毒液清洗，以除去耦合凝膠的所有痕跡，原因是耦合劑可能會(huì)支持細(xì)菌的過夜生長。他們認(rèn)為，如此既清潔了探頭，又防止了細(xì)菌過夜生長，對(duì)于控制傳染是既有效又省時(shí)、省錢的好辦法。 D.Muradili等人的實(shí)驗(yàn)中還包括了穿刺部位，對(duì)此及前述傷口之類并非

21、真正“完好皮膚”的情況，是存有異議的。如西澳大利亞州政府衛(wèi)生部2004年發(fā)布，題為“超聲診斷中交叉?zhèn)魅镜念A(yù)防”的文件中，對(duì)于腹部超聲的要求是：“探頭每次使用之后，用軟布擦去耦合凝膠并用流水沖洗。對(duì)于有傷口、擦傷的患者，應(yīng)將探頭用護(hù)套包裹，用完之后用軟布擦去耦合劑并用流水沖洗?！痹谝环蓊}為“歐洲醫(yī)療儀器清洗、消毒和滅菌指南”的文件中則要求：“每次用完之后，用滅菌紙巾擦去殘存的耦合凝膠?！倍诩幽么笮l(wèi)生部的文件中則索性規(guī)定，活檢穿刺操作必須使用滅菌型耦合劑。 4經(jīng)陰道的超聲檢查行為 由于腔內(nèi)超聲檢查和治療的日漸普及，加之粘膜薄弱、易受損傷和感染，國際上最為關(guān)注其臨床衛(wèi)生和交叉?zhèn)?/p>

22、染問題。在研究和實(shí)踐的基礎(chǔ)上，有些國家的政府機(jī)關(guān)和學(xué)術(shù)/行業(yè)團(tuán)體制定和發(fā)布了一些很有指導(dǎo)意義的文件，其中直接涉及經(jīng)陰道超聲的內(nèi)容為：       (1)耦合劑的選擇和使用     用耦合劑驅(qū)除探頭與人體組織或與護(hù)套之間的空氣，從而建立高效、保真的超聲傳播通道，是超聲技術(shù)的一個(gè)重大進(jìn)步。除了工業(yè)上的鐵軌探傷不得已采用依靠軟橡膠的干耦合之外，在醫(yī)學(xué)超聲領(lǐng)域，人們致力的不是去掉耦合劑，而是對(duì)它的更佳選擇和用后處理問題。 鑒于陰道探頭所用商品護(hù)套的穿孔率達(dá)881%，避孕套的穿孔率達(dá)0.92%，探頭和耦合劑依然有接觸粘膜的機(jī)會(huì)，故在加拿大衛(wèi)生部發(fā)給全國所有醫(yī)院負(fù)責(zé)人，題為源于超聲和醫(yī)用凝膠的嚴(yán)重傳染風(fēng)險(xiǎn)的通知中明確規(guī)定：“對(duì)于以器件穿過組織(如用針抽吸、用針定位和組織活檢)的所有有創(chuàng)性操作，涉及滅菌環(huán)境和在非完好皮膚、嬰兒監(jiān)護(hù)室的嬰兒身上進(jìn)行的所有操作，都必須使用滅菌型凝膠。應(yīng)該考慮，滅菌或制菌凝膠也是為了在完好粘膜(如食道粘膜、胃粘膜、直腸粘膜、陰道粘膜)上進(jìn)行的操作準(zhǔn)備的。”而經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)注冊(cè)的Sonoteth產(chǎn)ScanLube牌凝膠，由于具有活組織生物相容性并可生物降解，且潤滑特性優(yōu)異，可涂布于探頭內(nèi)外，從而達(dá)到透聲、潤滑、防交叉?zhèn)魅镜木C合效果。&