環(huán)孢素A 治療腎病綜合癥臨床體會(huì)

1、環(huán)孢素A 治療腎病綜合癥臨床體會(huì) 腎病綜合征 腎病綜合征病因?qū)W 治療目的 新山地明治療腎病綜合征 新山地明 腎病綜合征應(yīng)用指南 新山地明 處方資料腎病綜合征病因?qū)W 成人/兒童腎病綜合征病因?qū)W 局灶節(jié)段性腎小球硬化 (FSGS) 膜性腎小球腎炎(MGN) 微小病變(MCD)23%20%16%12%11%10%6%2%成人腎病綜合征病因MCD MGN 其他FSGS狼瘡膜增殖性腎炎(MPGN)淀粉樣變糖尿病75%1%2%7%4%5%5%1%兒童腎病綜合征病因MCD MGN 其他 FSGS狼瘡膜增殖性腎炎(MPGN)過敏性紫癜 先天性腎病綜合征病因?qū)W局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS) Ponticell

2、i C et al. Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341. 原發(fā)性FSGS 病因不明，影響各年齡段 見于20%的成人和兒童蛋白尿患者的腎小球病變 占成人、兒童腎病綜合征的12%、7% 黑人發(fā)病率是白人的2-4倍 40-80% vs. 15-25% 近年來發(fā)病率正在逐漸升高 是導(dǎo)致腎功能衰竭的最主要原因之一FSGS:流行病學(xué)Nephron Clin Pract 2006;104:c75c82.FSGS:典型組織學(xué)特征 光鏡下 局灶節(jié)段性腎小球透明樣變?yōu)橹饕卣?最初為局灶性 隨病情惡化可發(fā)展為球性硬化 病變最早出現(xiàn)在皮髓交接處的腎小球 電鏡下 上皮足突融合 免疫

3、熒光 IgM和C3呈節(jié)段樣沉積 .FSGS:臨床病程 FSGS腎病綜合征患者 6-8年進(jìn)展為終末期腎病(ESRD) 大量蛋白尿FSGS患者(10g/24h) 3年內(nèi)進(jìn)展為ESRD 蛋白尿未達(dá)到腎病綜合征水平的FSGS患者 10年腎臟存活率80% 不會(huì)發(fā)生ESRD的唯一預(yù)測因素 蛋白尿緩解 蛋白尿自行緩解罕見Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444膜性腎小球腎炎 (MGN) 65%的患者可能發(fā)生進(jìn)行的患者可能發(fā)生進(jìn)行性腎功能衰竭性腎功能衰竭l 糖皮質(zhì)激素(CS)不能增加蛋白尿緩解的可能性,亦不能減少進(jìn)展為ESRF的危險(xiǎn)l 烷化劑聯(lián)合治療已經(jīng)被證實(shí)可以減少蛋

4、白尿l 關(guān)注烷化劑在MGN患者中的長期應(yīng)用需要優(yōu)化類固醇治療Ponticelli C et al. Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341.MGN流行病學(xué) 成人腎病綜合征的首要原因，占30-40% 兒童少見，占5% 發(fā)病高峰年齡為30-50歲 男/女比例為2:1.MGN病因?qū)W 90%病因不明確 其余與系統(tǒng)性疾病或藥物有關(guān) 感染 乙型肝炎、丙型肝炎等 自身免疫病 SLE、類風(fēng)濕、干燥綜合征等 腫瘤 乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌等 藥物 金制劑、非甾體抗炎藥、青霉胺等 其他原因 結(jié)節(jié)病、糖尿病、克隆氏病等.MGN臨床表現(xiàn) 80%表現(xiàn)為腎病綜合征 50%存在鏡下血尿 高血壓 發(fā)

5、病時(shí):10-30% 腎功能衰竭后:很常見.MGN組織學(xué)特征 繼發(fā)于免疫復(fù)合物沉積的毛細(xì)血管基底膜增厚.MGN臨床病程 40%的腎病綜合征可以自行緩解 30-40%表現(xiàn)為頻繁復(fù)發(fā)/緩解 10-20%GFR進(jìn)行性降低，5-10年后進(jìn)展為ESRD 預(yù)后不佳的因素包括 男性 高齡 高血壓 重度蛋白尿 高脂血癥 腎功能障礙微小病變 (MCD)Ponticelli C et al. Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341.MCD組織學(xué)特征 光鏡下 腎小球體積、結(jié)構(gòu)正常 免疫熒光 免疫球蛋白和C3均為陰性 電鏡 臟層上皮細(xì)胞的足突消失.MCD臨床表現(xiàn) 腎病綜合征為典型臨床表現(xiàn)

6、鏡下血尿發(fā)生率為20-30% 高血壓和腎功能不全罕見 幾乎沒有發(fā)展為不可逆性腎功能衰竭的危險(xiǎn) 腎病綜合征 腎病綜合征病因?qū)W 治療目標(biāo) 新山地明治療腎病綜合征 新山地明 腎病綜合征應(yīng)用指南 新山地明 處方資料治療目標(biāo)蛋白尿持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度是腎小球疾病進(jìn)展的替代標(biāo)記物蛋白尿持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度是腎小球疾病進(jìn)展的替代標(biāo)記物特發(fā)性特發(fā)性腎病綜合征腎病綜合征預(yù)后的主要預(yù)測因子是蛋白尿治療反應(yīng)預(yù)后的主要預(yù)測因子是蛋白尿治療反應(yīng)減少蛋白尿和減少蛋白尿和/或或減少腎病綜合征復(fù)發(fā)頻率減少腎病綜合征復(fù)發(fā)頻率保護(hù)腎功能，防止進(jìn)展為終末期腎衰保護(hù)腎功能，防止進(jìn)展為終末期腎衰治療目標(biāo)治療目標(biāo)Cattran DC et

7、al. Kid Int 2001; 59: 1484-90.治療目標(biāo) 蛋白尿?qū)SGS生存率的影響0204060801000123456789101112年 非腎性非腎性3.0-3.5 g/d大量蛋白尿大量蛋白尿 14 g/d生存率(%)Based on data from 5 review articles on the prognosis of FSGS. Korbet SM Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (Suppl 3): 68-73. 治療目標(biāo) 緩解率對生存率的影響年緩解緩解蛋白尿蛋白尿 1.3 mg/dl血清肌酐血清肌酐生存率(%)腎病綜合征 腎

8、病綜合征病因?qū)W 治療目的 新山地明治療腎病綜合征 新山地明 腎病綜合征應(yīng)用指南 新山地明 處方資料新山地明治療腎病綜合征 作用機(jī)制 成人患者臨床療效 FSGS MGN MCD 兒童患者臨床療效 成人患者安全性 兒童患者安全性.環(huán)孢素作用機(jī)制 環(huán)孢素選擇性、可逆性抑制IL-2介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增殖抗原提呈細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞T輔助細(xì)胞輔助細(xì)胞CD4供體供體 HLAIL-1IL-2T輔助細(xì)胞輔助細(xì)胞CD4T輔助細(xì)胞輔助細(xì)胞CD8IL-2受體受體IL-2受體受體IL-4,5,6受體受體IL-4,5,6CD4CD8B 細(xì)胞細(xì)胞B 細(xì)胞細(xì)胞CD4CD8B 細(xì)胞細(xì)胞補(bǔ)體激活補(bǔ)體激活腎腎 臟臟免疫反應(yīng)的激活和擴(kuò)增

9、免疫反應(yīng)的激活和擴(kuò)增細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫體液免疫體液免疫IL-2Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317.環(huán)孢素腎毒性機(jī)制 環(huán)孢素腎毒性、免疫抑制功效均與鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制密切相關(guān)環(huán)孢素親合素 環(huán)孢素鈣調(diào)神經(jīng)蛋白活性活化T 細(xì)胞核因子(NFAT)去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核活化、轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因:IL-2、IL-2受體、干擾素、腫瘤壞

10、死因子等等免疫抑制療效Transplantation Proceedings, 36 (Suppl 2S), 229S233S (2004)環(huán)孢素還可以影響其他基因的轉(zhuǎn)錄，例如NO合成酶、TGF-、內(nèi)皮素1等等，導(dǎo)致其腎毒性FSGS 緩解率: CsA vs. 安慰劑CsA + 小劑量類固醇小劑量類固醇 (n=26)安慰劑安慰劑+ 類固醇類固醇 (n=23)環(huán)孢素環(huán)孢素較安慰劑使大部分類固醇抵抗型較安慰劑使大部分類固醇抵抗型FSGS患者獲得緩解患者獲得緩解(70%vs. 4%)Cattran DC et al. Kid Int 1999; 56: 2220-2226.26周時(shí)獲得完全周時(shí)獲得完全

11、/部分緩解的患者比例部分緩解的患者比例 (%)p0.001020406080100FSGS 長期隨訪白蛋白緩解率 (%)CsA 部分緩解部分緩解安慰劑完全緩解安慰劑完全緩解周周CsA 完全緩解完全緩解12245278104P0.001P0.05環(huán)孢素環(huán)孢素+小劑量類固醇治療小劑量類固醇治療26周后，超過周后，超過40%的的FSGS患者獲得持續(xù)緩解患者獲得持續(xù)緩解Cattran DC et al. Kid Int 1999; 56: 2220-26.FSGS 單藥治療單藥治療 vs 聯(lián)合治療聯(lián)合治療完全緩解n (%)部分緩解n (%)ESRD n (%) 環(huán)孢素單藥治療8 (24%)13 (38

12、%)4 (12%)苯丁酸氮芥+強(qiáng)的松龍 (n=23)4 (17%)11 (48%)5 (22%)NSNSNS與環(huán)孢素單藥治療相比。在強(qiáng)的松龍治療基礎(chǔ)上加入與環(huán)孢素單藥治療相比。在強(qiáng)的松龍治療基礎(chǔ)上加入苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥未未改善改善FSGS患者預(yù)后患者預(yù)后Heering P et al. Am J Kidney Dis 2004; 43: 10-18.p=0.001p=0.007p=0.004FSGS 長期緩解率緩解率(%)CsA 部分緩解CsA 完全緩解安慰劑部分緩解安慰劑完全緩解周265278安慰劑+類固醇 (n=23)CsA + 小劑量類固醇 (n=28)環(huán)孢素+小劑量類固醇治療26周后

13、46%類固醇抵抗型MGN患者獲得持續(xù)緩解Cattran DC et al. Kid Int 2001; 59: 1484-90FSGS 長期緩解率獲得緩解的患者人數(shù)月n=8CsA 部分緩解CsA 完全緩解環(huán)孢素+類固醇治療使更多的類固醇抵抗型MGN患者獲得緩解Hiroyuki I et al. Clin Exp Nephrol 2000; 4: 81-85.MGN 蛋白尿總蛋白 (g/dl)白蛋白 (g/dl)蛋白尿 (g/天) *p0.05*p0.001月蛋白尿 g/天05100691218240510血清蛋白水平(g/dl)環(huán)孢素顯著減少M(fèi)GN患者的蛋白尿，同時(shí)升高血清白蛋白和總蛋白水平，

14、療效持久Hiroyuki I et al. Clin Exp Nephrol 2000; 4: 81-85.p0.001 環(huán)孢素治療24月后 vs 治療前MGN 膽固醇總膽固醇(mg/dl)總膽固醇 (mg/dl)環(huán)孢素顯著降低MGN患者總膽固醇水平Hiroyuki I et al. Clin Exp Nephrol 2000; 4: 81-85.MGN 緩解率(n=11)CsA治療無效患者CsA治療有效患者(n=7)(n=4)劑量環(huán)孢素單藥治療成功誘導(dǎo)成人MCD腎病綜合征患者獲得緩解獲得治療反應(yīng)的患者數(shù)Matsumoto H et al. Clinical Nephrology 2001;

15、55: 143-148兒童患者臨床療效 兒童類固醇依賴型腎病綜合征23例例類固醇依賴型患者接受類固醇依賴型患者接受 新山地明新山地明治療治療新山地明新山地明有效有效治療兒童類固醇依賴型治療兒童類固醇依賴型腎病綜合征腎病綜合征43%獲得完全治療反應(yīng)獲得完全治療反應(yīng) (停用類固醇停用類固醇3個(gè)月個(gè)月) 43%獲得部分治療反應(yīng)獲得部分治療反應(yīng)14% 未獲得治療反應(yīng)未獲得治療反應(yīng)Garcia C et al. Transplant Proc 1998; 30: 4156-57.兒童患者臨床療效 兒童類固醇依賴/類固醇抵抗型腎病綜合征 22例特發(fā)性兒童腎病綜合征患者接受新山地明治療 7例類固醇依賴 15

16、例類固醇抵抗 7例類固醇依賴型患者全部停用類固醇 15例類固醇抵抗型患者中的13例在新山地明治療平均58天后獲得緩解新山地明有效治療類固醇依賴/類固醇抵抗型兒童腎病綜合征Gregory MJ et al. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 543-549.成人患者安全性 FSGS 腎功能CCr降低50%的患者比例(%)時(shí)間 (周)0102030405060020304060100140200(P0.05)安慰劑環(huán)孢素與安慰劑相比，環(huán)孢素有效保持類固醇抵抗型FSGS患者腎功能 (p 30%93減少劑量后血清肌酐恢復(fù)正常71進(jìn)展為腎衰22減少環(huán)孢素劑量可以使大部分MGN患者的血清

17、肌酐水平升高得到緩解Cattran DC et al. Kid Int 2001; 59: 1484-90.成人患者安全性 MCD 腎功能和高血壓24周前24周后環(huán)孢素治療期間，MCD患者的腎功能和血壓水平保持在基線水平Matsumoto H et al. Clinical Nephrology 2001; 55: 143-148.兒童患者療效 各種類型腎病綜合征環(huán)孢素治療前、后的血清膽固醇水平血清膽固醇 (mg/dl)腎病綜合征病因P0.001P0.0001P0.0002P= 0.0001P= 0.02CsA治療前 CsA治療后MPGM全部患者FSGSMCDIgM45040035030025

18、0200150100500環(huán)孢素顯著降低各種病因所致腎病綜合征患者的血清膽固醇水平Singh A et al. Pediatr Nephrol 1999; 13: 26-32.兒童患者安全性 腎功能和高血壓 22例兒童腎病綜合征患者接受新山地明治療6-53月(谷濃度 70-120ng/mL) 沒有患者血清肌酐水平顯著升高 治療12-41月后，12例兒童患者進(jìn)行腎活檢，10例未見腎毒性或疾病進(jìn)展 36%發(fā)生高血壓大部分兒童患者對新山地明長期治療耐受性良好Gregory MJ et al. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 543-549.兒童患者安全性 MCD 37例兒童MCD

19、患者接受環(huán)孢素治療至少18個(gè)月，劑量為 3mg/kg體重 (谷濃度 95-110 ng/mL) 65%未出現(xiàn)小管間質(zhì)損傷 環(huán)孢素療程以及治療期間嚴(yán)重蛋白尿被定義為發(fā)生小管間質(zhì)損傷的危險(xiǎn)因素 建議MCD患者的療程1年，應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行腎活檢成人新山地明使用指南Professor. Alain Meyrier, Paris, France (personal communication).典型病例1 李紅健，男，9歲。住院號(hào)：143283 反復(fù)發(fā)作性大量蛋白尿4月余，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給激素治療有效，但減量時(shí)蛋白尿復(fù)發(fā)。 無血尿，腎功能正常。 臨床考慮微小病變可能性大，未做腎活檢。 .07.7.31新山地明 75mg q12h強(qiáng)的松 40mg/d尿 pro: 2794mg/dALB :27.6g/L 07.8.17新山地明 75mg q12h (96.5ng/ml)強(qiáng)的松 40mg/d (減5mg/w)尿 pro: 53.5mg/dALB :33.5 g/L 07.10.29新山地明 75mg q12h (87.7ng/ml)強(qiáng)的松 5mg/d尿 pro: 22.1mg/dALB :正常08.1.1新山地明5