IgG4相關(guān)腎病的診斷與治療

1、lgg4相關(guān)腎病的診斷與治療中華腎病研究電子雜志2013-12-28發(fā)表評(píng)論分享2001年口木學(xué)者濱野等報(bào)道了血清lgg4濃度升高可作為診斷白身免疫性胰腺炎 (autoimmune pancreatitis, aip)的標(biāo)志物z，并冃.發(fā)現(xiàn)了 aip患者的胰腺及腹膜后組 織中多數(shù)有l(wèi)gg4陽性漿細(xì)胞浸潤。此后，乂有學(xué)者先后報(bào)道了 aip患者的胰腺周圍組織、膽管、膽囊、肝臟的門靜脈區(qū) 域、胃黏膜、腸黏膜、唾液腺、淋巴結(jié)、骨髓等胰腺外的組織器官小也有較多的lgg4陽性 漿細(xì)胞浸潤。此類疾病是以血清lgg4升高及組織中l(wèi)gg4陽性漿細(xì)胞浸潤為共同表現(xiàn)特征的全身 性疾病,因此命名為lgg4相關(guān)疾病(l

2、gg4-related disease, lgg4-rd)。2004年在批界范囤內(nèi)陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)告其可合并腎臟損害，主要表現(xiàn)腎臟及其周i羽器官 組織病變,稱之為 lgg4 相關(guān)腎病(lgg4-related kidney disease,lgg4-rkd) , w損害的 主要特征是腎小管間質(zhì)腎炎(tubulointerstitial nephritis, tin)，故又何學(xué)者稱之為lgg4相 關(guān)腎小管間質(zhì)性腎炎(lgg4elated tubulointerstitial nephritis, lgg4 tin)。此后，又相繼報(bào)道了該疾病影像學(xué)上可表現(xiàn)為腎盂、輸尿管的肥厚及腫瘤樣病變，部 分患者可

3、伴有腎小球病變，也可合并慢性鍍化性淚腺炎、唾液腺炎而無aip,少數(shù)患者病變 也可僅局限于腎臟病變，如果沒有對(duì)此疾病的全而認(rèn)識(shí)，臨床上極易漏診和誤診，如謀診為 腎臟腫瘤等，我國對(duì)此病的認(rèn)識(shí)相對(duì)較晚，肓到20x年才開始侑病例報(bào)道。2011年美國學(xué)者riassian等統(tǒng)計(jì)分析了 35例lgg4-rkd患者，對(duì)照組175例；日 本學(xué)者總結(jié)分析t41例lgg4-rkd患者,對(duì)照組9例；先后制訂出lgg4-rkd診斷標(biāo)準(zhǔn)。 兩個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感性均為100%,特異性分別為92.0%和95.1%,內(nèi)容主要包扌匚腎臟損傷、 血清學(xué)、影像學(xué)、組織病理學(xué)等指標(biāo)，為臨床診斷此病提供了方向。但由于兩個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)的病例數(shù)

4、均較少，因此，還需在臨床工作屮進(jìn)一步驗(yàn)證。該 病糖皮質(zhì)激素治療多數(shù)冇效，預(yù)后一般較好，因此早期診斷對(duì)患者冇重要意義。發(fā)病機(jī)制冃 前尚不完全清楚，對(duì)能主要與過頌或口身免疫功能紊亂有關(guān)。一、臨床表現(xiàn)男性患者多見，占所報(bào)告病例數(shù)的73%86%,患病年齡60歲以上患者較多，腎臟 損傷主要表現(xiàn)尿液檢杳異常，表現(xiàn)為少最至中等最蛋白尿，偶侑大最蛋白尿，尿32微球蛋 白升高，偶冇鏡下血尿，腎功能損害比較常見。日本報(bào)告的44例lgg4-rkd患者血清肌酹平均值約為149.6 pmol/l （1.7 mg/dl）腎 功不全患病率為58.5%。美國報(bào)告的35例患者血肌肝平均值約為318.2 pmol/l（3.6 m

5、g/dl）, 腎功能不全患病率為77.0%o患者發(fā)病特點(diǎn)與aip類似，多數(shù)伴有腎外臟器損害，累及器官纟r織包括胰腺、肝、ah 管、胃腸道、唾液腺、淚腺、肺、眼眶、乳房、腹膜后、大動(dòng)脈、淋巴結(jié)、皮膚、垂體、前 列腺等，平均受累的臟器為3.4個(gè)；其中最易受累的臟器是唾液腺，其次分別為：淋巴結(jié)、 胰腺、淚腺、肺等，有最多累及8個(gè)臟器的病例。也有少數(shù)患者僅表現(xiàn)單個(gè)臟器損害，如口木報(bào)告的41例患者屮有2例患者僅冇腎損 害（占4.9%）,美國報(bào)告的35例患者中有6例僅有腎損害（占77.1%）。二、血清學(xué)檢查多數(shù)患者有髙igg血癥、高lgg4血癥和低補(bǔ)體血癥，fi本報(bào)告病例分別占90.2%、 100%和53

6、.7%；美國報(bào)道病例分別占73.0%、92.0%和56.0%。外周血嗜酸細(xì)胞可升高，口本報(bào)道病例78.8%患者有高ige血癥，據(jù)此 有學(xué)者推測 該病的發(fā)病可能與過敏有關(guān)；美國病例沒有報(bào)道相關(guān)數(shù)據(jù)。此外，也有報(bào)道患者血清抗核抗 體和類風(fēng)濕因了也可升高。三、影像學(xué)特點(diǎn)美國報(bào)道的病例78.0%有影像學(xué)界常，日本報(bào)道病例也占70.7%。影像學(xué)檢查表現(xiàn)為 雙腎多發(fā)性低密度損害（呈類圓形、楔形，可累及腎被膜）最多見，其次分別為雙側(cè)彌漫性 腎臟腫大、單發(fā)腎臟腫瘤、彌漫性腎盂壁肥厚（內(nèi)腔光滑）等。部分患者表現(xiàn)為腎臟腫塊，類似腫瘤樣病變，可突出于腎臟輪廓外（見圖1）。因此, 要注意與腎臟腫瘤進(jìn)行鑒別。美國報(bào)道的

7、35例患者中有9例（占25.7%）是因影像學(xué)檢 查異常而首診，從而進(jìn)行腎活檢或腎切除組織病理檢杳而確診。 f注汕圖為腎實(shí)質(zhì)多發(fā)低密度址;b圖為彌漫性腎臟腫大;c圖為單發(fā)腎臟腫瘤;d圖為彌沒性腎盂璧肥厚（內(nèi)腔光滑） 圖1 igg4相關(guān)腎病患者腎臟特異的影像學(xué)改變圖像四、腎臟損害病理特點(diǎn)主要表現(xiàn)為tin,但要與其他原因所致的tin鑒別，其主要特點(diǎn)是：光鏡下有彌漫或 片狀淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，病變部位為非病變部位界線清楚，病變不僅限于腎皮質(zhì)，也常 累及腎髓質(zhì)，甚至腎被膜、腹膜等，而且lgg4和igg陽性漿細(xì)胞比例40%.或lgg4陽 性漿細(xì)胞數(shù)量10個(gè)/hp。浸潤細(xì)胞周i韋i有特征性的纖維化，典型呈

8、螺旋環(huán)狀，又稱“鳥眼”征，伴腎小管萎縮（見 圖2） o電鏡下80%以上病變部位腎小管基底膜，可見電了致密物沉積，甚至包曼氏囊、 腎間質(zhì)亦可有免疫復(fù)合物沉積。注：a圖為片狀淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤及纖維化改變，病變部位與非病變部位界線清楚（pam染色x40 ）；b為待征性纖維化改變，即鳥 眼征（pam染色xloo）；c圖、d圖為明顯的igg4陽性漿細(xì)胞浸潤（c：cd100染色x400.d：igg4染色x400）圖2 igg4腎病怨者特異性腎臟病理組織改變圖像直接免疫熒光檢查主要表現(xiàn)為igg、c3、k、入沿毛細(xì)血管壁呈顆粒樣沉積，偶可見沉 積于系膜區(qū)，呈顆粒樣。raissian等將lgg4-tin腎臟

9、病理分三種類型：（1）急性間質(zhì)性 腎炎，伴少量纖維化；（2）廣泛間質(zhì)纖維化伴炎細(xì)胞浸潤；（3）寡細(xì)胞性纖維化，由此 可推斷患病時(shí)間的長短，并在2例因腫塊切除的腎臟組織屮發(fā)現(xiàn)臨近腫塊中心部位纖維化 顯著而細(xì)胞成分較少，腫塊周邊表現(xiàn)為炎細(xì)胞浸潤為特征的改變?？砂橛心I小球損害，日木報(bào)道的41例患者屮有"例（占，39.3%）伴有腎小球病變, 最常見的是膜性腎?。?例），與其他學(xué)者報(bào)道一致，其次分別是紫瘢性腎炎（2例），iga 腎?。?例），毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎炎（2例），膜增殖性腎炎（1例），系膜增生性腎 炎（1例）。美國報(bào)告的35例患者沒有和關(guān)腎小球損害的報(bào)道。五、美國腎臟病學(xué)會(huì)和日本腎臟病

10、學(xué)會(huì)兩個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)的比較美國腎臟病變學(xué)會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)（見表1）屮，在細(xì)胞浸潤最集屮區(qū)域lgg4+漿細(xì) 胞10個(gè)/hp是必備的條件，伴有其他影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查或其他臟器受累中至少1條即 可診斷。表1美國腎臟病學(xué)會(huì)igg4 tin的推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)四檢查方法和部位病變特點(diǎn)組織學(xué)富含漿細(xì)胞浸潤的tin,在細(xì)胞浸潤最集中區(qū) 域igg4+漿細(xì)胞數(shù)> 10個(gè)/hp*免疫熒光或電鏡檢查毛細(xì)血管壁或tbm存在 免疫復(fù)合物沉積b彩像學(xué)腎皮質(zhì)小結(jié)節(jié)，圓形或楔形損害，或呈彌漫斑 片狀受累腎臟體積增大實(shí)驗(yàn)室檢查血清igg4或igg水平升高 高免疫球蛋白血癥嗜酸粒細(xì)胞增多其他受累器官包括aip、硬化性膽管炎、任何器官

11、的炎性腫 塊、唾液腺和淚腺受累、炎性動(dòng)脈瘤、肺部受 累、腹膜后纖維化等注：tin為腎小管間質(zhì)性腎炎；tbm為腎小管基底膜；aip為自身免疫性胰腺炎；'必備條件;b>80%病例中出現(xiàn)美國納入的對(duì)照組病例數(shù)較多（共i|175例），包括82例冋顧2007年腎活檢顯示 有明顯的腎小管間質(zhì)腎炎改變患者，93例2007年以外的腎小管間質(zhì)性腎炎患者，臨床表 現(xiàn)、影像學(xué)和（或）組織學(xué)與lgg4-tin相似。結(jié)果顯示，除了 lgg4-rkd夕卜，約有8.4%的tin患者有中等程度的lgg4+漿細(xì)胞浸潤 （11-30個(gè)/hp）,實(shí)際上，最近的研究也發(fā)現(xiàn)，病理組織上有l(wèi)gg4陽性細(xì)胞浸潤的疾 病也不僅

12、限于lgg4-rd,亦可見于其他疾病，如castlemam病、小血管炎、特發(fā)性間質(zhì)性 腎炎、甚或糖尿病腎病等，而此類疾病亦可導(dǎo)致腎損害，有可能造成誤診，需注意鑒別。表2日本腎臟病學(xué)會(huì)igg4-rkd診斷標(biāo)準(zhǔn)心小序號(hào)病變特點(diǎn) 尿液、腎功能檢查有任何異常，血清學(xué)檢查有高igg血癥、 低補(bǔ)體血癥、高ige血癥中任何一個(gè) 彩像學(xué)有特征性的異常改變（彌漫性腎臟腫大、腎實(shí)質(zhì)多發(fā) 性低密度區(qū)域、單發(fā)性腎腫瘤、腎盂壁肥厚） 有高igg4血癥（工1350 mg/l ） 腎臟病理有以下兩種改變：a有明顯的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，以igg4或igg陽性漿細(xì)胞比240%、或igg4陽性漿細(xì)胞數(shù)量 10個(gè)/hpb.浸潤細(xì)

13、胞周圍有特征性的纖維化改變 腎臟以外的臟器組織病理學(xué)檢查有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸 潤伴纖維化改變，以igg4或igg陽性漿細(xì)胞比$40%、或 igg4陽性漿細(xì)胞數(shù)量 10個(gè)/hp注：（1）臨床上要鑒別以下疾病，如肉芽腫性血管炎，嗜酸性 肉芽腫性血管炎、髓外漿細(xì)胞瘤等;（2）彩像學(xué)上要鑒別以下疾病: 惡性淋巴瘤、腎癌、腎梗塞、腎盂腎炎等確診標(biāo)準(zhǔn)：擬診標(biāo)準(zhǔn)：疑診標(biāo)準(zhǔn):+a, b+a, b+a,b+a,b+a+a+a,b+a口木腎臟病學(xué)會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)（見表2）包括了：確定診斷、擬診和疑診條件。從 2004年至2011年日本腎贓病學(xué)會(huì)在5家醫(yī)院共收集到確診患者41例。納入對(duì)照組的患者9例，包括3例嗜酸性

14、肉芽腫性血管炎;2例腎功不全伴lgg4rd, 但腎活檢明確為艾他原因?qū)е履I損害；1例tin合并干燥綜合征；1例微小病變腎?。?例 低補(bǔ)體血癥伴過1例復(fù)發(fā)性多發(fā)軟骨炎。以血清lgg4水平升高作為診斷的必備條件。而實(shí)際上aip作為lgg4rd的代表，亦 有報(bào)道8% - 23%的病例可有血清lgg4水平正常。2010年shoji等報(bào)道1例lgg4相關(guān) 炎性假瘤患者，其血清lgg4水平正常，故該診斷標(biāo)準(zhǔn)也可能會(huì)造成一定數(shù)最的患者漏診。在aip診斷標(biāo)準(zhǔn)屮包括了糖皮質(zhì)激索治療是否有效，盡管lgg4tin對(duì)激素治療有效, 但其他類型tin對(duì)激素治療同樣也有效，因此，激素治療是否有效不應(yīng)作為lgg4-tin的

15、診 斷條件z-,但激索治療對(duì)腎臟腫塊或英他臟器受累的療效反應(yīng)欠佳或?qū)右嬗阼b別診斷。六、治療和預(yù)后aip首選糖皮質(zhì)激素治療，多數(shù)病例使用糖皮質(zhì)激素治療后有效，腎功能和影像學(xué)界簾得到顯著改善，但有較高的復(fù)發(fā)率。美國報(bào)告的病例治療前血肌肝平均為309.4 pmol/l (3.5 mg/dl),治療后降至了 150.3 pmol/l (1.7mg/dl),隨訪觀察6個(gè)月，總有效率為90.5%,但激素減量后有復(fù)發(fā)的可能 性，美國報(bào)道35例患者屮19人應(yīng)川激索治療17人有效，但其屮2人在激索減量過程屮 復(fù)發(fā)。病理組織類型與治療反應(yīng)無就著相關(guān)性，甚至腎間質(zhì)廣泛纖維化的患者對(duì)激索治療亦 可能冇效。口本報(bào)告的

16、41例患者中冇38例使用了激索治療，35例反應(yīng)良好，僅3例腎 功持續(xù)惡化(1例患者進(jìn)入到維持性血液透析，2例血肌阡升高)。在saeki等研究屮，23例患者屮19例應(yīng)用了潑尼松治療，劑最為10-60mg/d, 18 例用藥4周后腎功能、補(bǔ)體水平、影像學(xué)異常等明顯改善，raissian等的研究結(jié)果也與此 類似。綜上所述，就目麗文獻(xiàn)報(bào)道，大部分lgg4-rkd病例糖皮質(zhì)激素治療有效，延誤治療 將增人恃衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于激索治療的劑量、療程，以及是否聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑治療, 目前，尚無統(tǒng)一治療方案，有待于臨床進(jìn)一步研究探討。七、發(fā)病機(jī)制人類igg分了根據(jù)較鏈區(qū)結(jié)構(gòu)不同分為lgg1, lgg2, lgg

17、3, lgg4亞型，lgg4與其 他亞型比較不同z處在于：(1)等電點(diǎn)不同，即在生理中性環(huán)境下帶負(fù)電荷，而其他igg 亞型均帶正電荷；(2)在血清屮水平最低，占igg總量的3%6%：(3)激活補(bǔ)體的能力較弱，與其較鏈區(qū)較短而活動(dòng)性差有關(guān)。盡管人們逐漸認(rèn)識(shí)了 lgg4rkd,但對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。對(duì)lgg4rkd發(fā)病 機(jī)制的研究冃前多見于aipo因lgg4rkd常伴有口身免疫性疾病，血清學(xué)檢查多種口身抗 體陽性，11對(duì)激素治療敏感，因此有學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病可能與自身免疫功能界常相關(guān)。lgg4rkd研究目前在fl本最活躍，各國家也己經(jīng)重視，病因及發(fā)病機(jī)制也正在積極 探討屮。己有的研究成果表明，發(fā)病主要與自身免疫功能紊亂及過敏有關(guān)，如與th