IgG4相關腎病的診斷與治療

1、lgg4相關腎病的診斷與治療中華腎病研究電子雜志2013-12-28發(fā)表評論分享2001年口木學者濱野等報道了血清lgg4濃度升高可作為診斷白身免疫性胰腺炎 (autoimmune pancreatitis, aip)的標志物z，并冃.發(fā)現(xiàn)了 aip患者的胰腺及腹膜后組 織中多數(shù)有l(wèi)gg4陽性漿細胞浸潤。此后，乂有學者先后報道了 aip患者的胰腺周圍組織、膽管、膽囊、肝臟的門靜脈區(qū) 域、胃黏膜、腸黏膜、唾液腺、淋巴結(jié)、骨髓等胰腺外的組織器官小也有較多的lgg4陽性 漿細胞浸潤。此類疾病是以血清lgg4升高及組織中l(wèi)gg4陽性漿細胞浸潤為共同表現(xiàn)特征的全身 性疾病,因此命名為lgg4相關疾病(l

2、gg4-related disease, lgg4-rd)。2004年在批界范囤內(nèi)陸續(xù)有文獻報告其可合并腎臟損害，主要表現(xiàn)腎臟及其周i羽器官 組織病變,稱之為 lgg4 相關腎病(lgg4-related kidney disease,lgg4-rkd) , w損害的 主要特征是腎小管間質(zhì)腎炎(tubulointerstitial nephritis, tin)，故又何學者稱之為lgg4相 關腎小管間質(zhì)性腎炎(lgg4elated tubulointerstitial nephritis, lgg4 tin)。此后，又相繼報道了該疾病影像學上可表現(xiàn)為腎盂、輸尿管的肥厚及腫瘤樣病變，部 分患者可

3、伴有腎小球病變，也可合并慢性鍍化性淚腺炎、唾液腺炎而無aip,少數(shù)患者病變 也可僅局限于腎臟病變，如果沒有對此疾病的全而認識，臨床上極易漏診和誤診，如謀診為 腎臟腫瘤等，我國對此病的認識相對較晚，肓到20x年才開始侑病例報道。2011年美國學者riassian等統(tǒng)計分析了 35例lgg4-rkd患者，對照組175例；日 本學者總結(jié)分析t41例lgg4-rkd患者,對照組9例；先后制訂出lgg4-rkd診斷標準。 兩個診斷標準敏感性均為100%,特異性分別為92.0%和95.1%,內(nèi)容主要包扌匚腎臟損傷、 血清學、影像學、組織病理學等指標，為臨床診斷此病提供了方向。但由于兩個診斷標準依據(jù)的病例數(shù)

4、均較少，因此，還需在臨床工作屮進一步驗證。該 病糖皮質(zhì)激素治療多數(shù)冇效，預后一般較好，因此早期診斷對患者冇重要意義。發(fā)病機制冃 前尚不完全清楚，對能主要與過頌或口身免疫功能紊亂有關。一、臨床表現(xiàn)男性患者多見，占所報告病例數(shù)的73%86%,患病年齡60歲以上患者較多，腎臟 損傷主要表現(xiàn)尿液檢杳異常，表現(xiàn)為少最至中等最蛋白尿，偶侑大最蛋白尿，尿32微球蛋 白升高，偶冇鏡下血尿，腎功能損害比較常見。日本報告的44例lgg4-rkd患者血清肌酹平均值約為149.6 pmol/l （1.7 mg/dl）腎 功不全患病率為58.5%。美國報告的35例患者血肌肝平均值約為318.2 pmol/l（3.6 m

5、g/dl）, 腎功能不全患病率為77.0%o患者發(fā)病特點與aip類似，多數(shù)伴有腎外臟器損害，累及器官纟r織包括胰腺、肝、ah 管、胃腸道、唾液腺、淚腺、肺、眼眶、乳房、腹膜后、大動脈、淋巴結(jié)、皮膚、垂體、前 列腺等，平均受累的臟器為3.4個；其中最易受累的臟器是唾液腺，其次分別為：淋巴結(jié)、 胰腺、淚腺、肺等，有最多累及8個臟器的病例。也有少數(shù)患者僅表現(xiàn)單個臟器損害，如口木報告的41例患者屮有2例患者僅冇腎損 害（占4.9%）,美國報告的35例患者中有6例僅有腎損害（占77.1%）。二、血清學檢查多數(shù)患者有髙igg血癥、高lgg4血癥和低補體血癥，fi本報告病例分別占90.2%、 100%和53

6、.7%；美國報道病例分別占73.0%、92.0%和56.0%。外周血嗜酸細胞可升高，口本報道病例78.8%患者有高ige血癥，據(jù)此 有學者推測 該病的發(fā)病可能與過敏有關；美國病例沒有報道相關數(shù)據(jù)。此外，也有報道患者血清抗核抗 體和類風濕因了也可升高。三、影像學特點美國報道的病例78.0%有影像學界常，日本報道病例也占70.7%。影像學檢查表現(xiàn)為 雙腎多發(fā)性低密度損害（呈類圓形、楔形，可累及腎被膜）最多見，其次分別為雙側(cè)彌漫性 腎臟腫大、單發(fā)腎臟腫瘤、彌漫性腎盂壁肥厚（內(nèi)腔光滑）等。部分患者表現(xiàn)為腎臟腫塊，類似腫瘤樣病變，可突出于腎臟輪廓外（見圖1）。因此, 要注意與腎臟腫瘤進行鑒別。美國報道的

7、35例患者中有9例（占25.7%）是因影像學檢 查異常而首診，從而進行腎活檢或腎切除組織病理檢杳而確診。 f注汕圖為腎實質(zhì)多發(fā)低密度址;b圖為彌漫性腎臟腫大;c圖為單發(fā)腎臟腫瘤;d圖為彌沒性腎盂璧肥厚（內(nèi)腔光滑） 圖1 igg4相關腎病患者腎臟特異的影像學改變圖像四、腎臟損害病理特點主要表現(xiàn)為tin,但要與其他原因所致的tin鑒別，其主要特點是：光鏡下有彌漫或 片狀淋巴細胞、漿細胞浸潤，病變部位為非病變部位界線清楚，病變不僅限于腎皮質(zhì)，也常 累及腎髓質(zhì)，甚至腎被膜、腹膜等，而且lgg4和igg陽性漿細胞比例40%.或lgg4陽 性漿細胞數(shù)量10個/hp。浸潤細胞周i韋i有特征性的纖維化，典型呈

8、螺旋環(huán)狀，又稱“鳥眼”征，伴腎小管萎縮（見 圖2） o電鏡下80%以上病變部位腎小管基底膜，可見電了致密物沉積，甚至包曼氏囊、 腎間質(zhì)亦可有免疫復合物沉積。注：a圖為片狀淋巴細胞、漿細胞浸潤及纖維化改變，病變部位與非病變部位界線清楚（pam染色x40 ）；b為待征性纖維化改變，即鳥 眼征（pam染色xloo）；c圖、d圖為明顯的igg4陽性漿細胞浸潤（c：cd100染色x400.d：igg4染色x400）圖2 igg4腎病怨者特異性腎臟病理組織改變圖像直接免疫熒光檢查主要表現(xiàn)為igg、c3、k、入沿毛細血管壁呈顆粒樣沉積，偶可見沉 積于系膜區(qū)，呈顆粒樣。raissian等將lgg4-tin腎臟

9、病理分三種類型：（1）急性間質(zhì)性 腎炎，伴少量纖維化；（2）廣泛間質(zhì)纖維化伴炎細胞浸潤；（3）寡細胞性纖維化，由此 可推斷患病時間的長短，并在2例因腫塊切除的腎臟組織屮發(fā)現(xiàn)臨近腫塊中心部位纖維化 顯著而細胞成分較少，腫塊周邊表現(xiàn)為炎細胞浸潤為特征的改變?？砂橛心I小球損害，日木報道的41例患者屮有"例（占，39.3%）伴有腎小球病變, 最常見的是膜性腎?。?例），與其他學者報道一致，其次分別是紫瘢性腎炎（2例），iga 腎?。?例），毛細血管內(nèi)增生性腎炎（2例），膜增殖性腎炎（1例），系膜增生性腎 炎（1例）。美國報告的35例患者沒有和關腎小球損害的報道。五、美國腎臟病學會和日本腎臟病

10、學會兩個診斷標準的比較美國腎臟病變學會提出的診斷標準（見表1）屮，在細胞浸潤最集屮區(qū)域lgg4+漿細 胞10個/hp是必備的條件，伴有其他影像學、實驗室檢查或其他臟器受累中至少1條即 可診斷。表1美國腎臟病學會igg4 tin的推薦診斷標準四檢查方法和部位病變特點組織學富含漿細胞浸潤的tin,在細胞浸潤最集中區(qū) 域igg4+漿細胞數(shù)> 10個/hp*免疫熒光或電鏡檢查毛細血管壁或tbm存在 免疫復合物沉積b彩像學腎皮質(zhì)小結(jié)節(jié)，圓形或楔形損害，或呈彌漫斑 片狀受累腎臟體積增大實驗室檢查血清igg4或igg水平升高 高免疫球蛋白血癥嗜酸粒細胞增多其他受累器官包括aip、硬化性膽管炎、任何器官

11、的炎性腫 塊、唾液腺和淚腺受累、炎性動脈瘤、肺部受 累、腹膜后纖維化等注：tin為腎小管間質(zhì)性腎炎；tbm為腎小管基底膜；aip為自身免疫性胰腺炎；'必備條件;b>80%病例中出現(xiàn)美國納入的對照組病例數(shù)較多（共i|175例），包括82例冋顧2007年腎活檢顯示 有明顯的腎小管間質(zhì)腎炎改變患者，93例2007年以外的腎小管間質(zhì)性腎炎患者，臨床表 現(xiàn)、影像學和（或）組織學與lgg4-tin相似。結(jié)果顯示，除了 lgg4-rkd夕卜，約有8.4%的tin患者有中等程度的lgg4+漿細胞浸潤 （11-30個/hp）,實際上，最近的研究也發(fā)現(xiàn)，病理組織上有l(wèi)gg4陽性細胞浸潤的疾 病也不僅

12、限于lgg4-rd,亦可見于其他疾病，如castlemam病、小血管炎、特發(fā)性間質(zhì)性 腎炎、甚或糖尿病腎病等，而此類疾病亦可導致腎損害，有可能造成誤診，需注意鑒別。表2日本腎臟病學會igg4-rkd診斷標準心小序號病變特點 尿液、腎功能檢查有任何異常，血清學檢查有高igg血癥、 低補體血癥、高ige血癥中任何一個 彩像學有特征性的異常改變（彌漫性腎臟腫大、腎實質(zhì)多發(fā) 性低密度區(qū)域、單發(fā)性腎腫瘤、腎盂壁肥厚） 有高igg4血癥（工1350 mg/l ） 腎臟病理有以下兩種改變：a有明顯的淋巴細胞、漿細胞浸潤，以igg4或igg陽性漿細胞比240%、或igg4陽性漿細胞數(shù)量 10個/hpb.浸潤細

13、胞周圍有特征性的纖維化改變 腎臟以外的臟器組織病理學檢查有淋巴細胞、漿細胞浸 潤伴纖維化改變，以igg4或igg陽性漿細胞比$40%、或 igg4陽性漿細胞數(shù)量 10個/hp注：（1）臨床上要鑒別以下疾病，如肉芽腫性血管炎，嗜酸性 肉芽腫性血管炎、髓外漿細胞瘤等;（2）彩像學上要鑒別以下疾病: 惡性淋巴瘤、腎癌、腎梗塞、腎盂腎炎等確診標準：擬診標準：疑診標準:+a, b+a, b+a,b+a,b+a+a+a,b+a口木腎臟病學會提出的診斷標準（見表2）包括了：確定診斷、擬診和疑診條件。從 2004年至2011年日本腎贓病學會在5家醫(yī)院共收集到確診患者41例。納入對照組的患者9例，包括3例嗜酸性

14、肉芽腫性血管炎;2例腎功不全伴lgg4rd, 但腎活檢明確為艾他原因?qū)е履I損害；1例tin合并干燥綜合征；1例微小病變腎??；1例 低補體血癥伴過1例復發(fā)性多發(fā)軟骨炎。以血清lgg4水平升高作為診斷的必備條件。而實際上aip作為lgg4rd的代表，亦 有報道8% - 23%的病例可有血清lgg4水平正常。2010年shoji等報道1例lgg4相關 炎性假瘤患者，其血清lgg4水平正常，故該診斷標準也可能會造成一定數(shù)最的患者漏診。在aip診斷標準屮包括了糖皮質(zhì)激索治療是否有效，盡管lgg4tin對激素治療有效, 但其他類型tin對激素治療同樣也有效，因此，激素治療是否有效不應作為lgg4-tin的

15、診 斷條件z-,但激索治療對腎臟腫塊或英他臟器受累的療效反應欠佳或?qū)右嬗阼b別診斷。六、治療和預后aip首選糖皮質(zhì)激素治療，多數(shù)病例使用糖皮質(zhì)激素治療后有效，腎功能和影像學界簾得到顯著改善，但有較高的復發(fā)率。美國報告的病例治療前血肌肝平均為309.4 pmol/l (3.5 mg/dl),治療后降至了 150.3 pmol/l (1.7mg/dl),隨訪觀察6個月，總有效率為90.5%,但激素減量后有復發(fā)的可能 性，美國報道35例患者屮19人應川激索治療17人有效，但其屮2人在激索減量過程屮 復發(fā)。病理組織類型與治療反應無就著相關性，甚至腎間質(zhì)廣泛纖維化的患者對激索治療亦 可能冇效?？诒緢蟾娴?/p>

16、41例患者中冇38例使用了激索治療，35例反應良好，僅3例腎 功持續(xù)惡化(1例患者進入到維持性血液透析，2例血肌阡升高)。在saeki等研究屮，23例患者屮19例應用了潑尼松治療，劑最為10-60mg/d, 18 例用藥4周后腎功能、補體水平、影像學異常等明顯改善，raissian等的研究結(jié)果也與此 類似。綜上所述，就目麗文獻報道，大部分lgg4-rkd病例糖皮質(zhì)激素治療有效，延誤治療 將增人恃衰竭的風險，但對于激索治療的劑量、療程，以及是否聯(lián)合應用免疫抑制劑治療, 目前，尚無統(tǒng)一治療方案，有待于臨床進一步研究探討。七、發(fā)病機制人類igg分了根據(jù)較鏈區(qū)結(jié)構(gòu)不同分為lgg1, lgg2, lgg

17、3, lgg4亞型，lgg4與其 他亞型比較不同z處在于：(1)等電點不同，即在生理中性環(huán)境下帶負電荷，而其他igg 亞型均帶正電荷；(2)在血清屮水平最低，占igg總量的3%6%：(3)激活補體的能力較弱，與其較鏈區(qū)較短而活動性差有關。盡管人們逐漸認識了 lgg4rkd,但對其發(fā)病機制尚不完全清楚。對lgg4rkd發(fā)病 機制的研究冃前多見于aipo因lgg4rkd常伴有口身免疫性疾病，血清學檢查多種口身抗 體陽性，11對激素治療敏感，因此有學者認為其發(fā)病可能與自身免疫功能界常相關。lgg4rkd研究目前在fl本最活躍，各國家也己經(jīng)重視，病因及發(fā)病機制也正在積極 探討屮。己有的研究成果表明，發(fā)病主要與自身免疫功能紊亂及過敏有關，如與th