蛋白尿性腎臟病

1、會(huì)計(jì)學(xué)1蛋白尿性腎臟病蛋白尿性腎臟病234腎小球?yàn)V過屏障腎小球?yàn)V過屏障5Physiology, 2005, 20: 96-1016腎小球?yàn)V過屏障結(jié)構(gòu)和功能的異常致蛋白尿腎小球?yàn)V過屏障結(jié)構(gòu)和功能的異常致蛋白尿p帶帶“窗孔窗孔”的內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮細(xì)胞p腎小球基底膜腎小球基底膜n足細(xì)胞：裂孔隔膜（足細(xì)胞：裂孔隔膜（slit diaphragm, SD ）腎小球腎小球毛細(xì)血管壁毛細(xì)血管壁57足細(xì)胞足細(xì)胞n 相鄰足細(xì)胞的足突形相鄰足細(xì)胞的足突形 成指狀交叉成指狀交叉n 交叉間形成濾過裂隙交叉間形成濾過裂隙n 接近基底膜處的一層接近基底膜處的一層 薄膜薄膜裂孔隔膜裂孔隔膜裂孔隔膜裂孔隔膜n “章魚章魚”樣臟

2、層上皮細(xì)胞樣臟層上皮細(xì)胞689裂孔隔膜裂孔隔膜1011TRPC620057121313蛋白尿性遺傳性腎臟疾病相關(guān)蛋白尿性遺傳性腎臟疾病相關(guān)基因基因簡介簡介OMIM#基因基因定位定位基因基因大小大小bp外顯外顯子子mRNAbp編碼編碼蛋白蛋白氨基氨基酸酸分子量分子量KDNPHS160271619q13.125883294868nephrin1241185NPHS26047661q25q322539381853podocin38342PLCE160841410q23.32-q24.1334404347992PLC12302230LAMB26090493p2112053335817Laminin 2

3、1798192WT160710211p1347753102978WT1 (4個(gè)亞型個(gè)亞型)50054497545175651456CD2AP6042416p12.3148707185425CD2AP63971ACTN460463819q1382844213893-actinin-4911105TRPC660365211q21-22132293134537TRPC69311061414 NPHS1NPHS2WT1LAMB2PLCE1ACTN4TRPC6CD2AP先天性先天性腎病腎病CNF+NRNRNRNRNRNRIDMSNR+NRNRNR其他其他CNS+NRNRNR家族性家族性腎病腎病AR-SR

4、NS+NR+NRNRNRAD-FSGSNRNRNRNRNR+散發(fā)性散發(fā)性SRNS小于小于1歲歲+NRNR+大于大于1歲歲+NRNRNR其他綜其他綜合征合征FSNRNR+NRNRNRNRNRDDSNRNR+NRNRNRNRNRPierson 綜合征綜合征NRNRNR+NRNRNRNRCNF：先天性NS芬蘭型；IDMS：孤立性彌漫系膜硬化；FS：Fraseir綜合征；DDS：Denys-Drash綜合征 NR：未見報(bào)道；AR：常染色體隱性；AD常染色體顯性。15Steroid-resistant Nephrotic Syndrome as a Result of Genetic Defects16

5、Steroid-resistant Nephrotic Syndrome as a Result of Genetic Defects171819Lancet, 2003NephronPodocyte, Foot ProcessesComponents of the Slit-Diaphragm Protein Complex That Form a Porous Slit-Diaphragm FilterNew Engl J Med, 200620212223242526272829303132333435363738casesexonset age (years)diagnosisrena

6、l biopsyrenal function (years)mutationfamily history1f8.1 SRNSFSGSnormal at 10.6E188D homono2m5.6SRNSFSGSabnormal at 6.8 E237x homono3m6.8SRNSFSGSabnormal at 14.8 S206Iheterono4f6.4SRNSMCNSnormal at 9.2 S206Iheterono394041424344早期早期， LM45進(jìn)展進(jìn)展， LM46進(jìn)展進(jìn)展， LM“足細(xì)胞冠足細(xì)胞冠”4748495050WT1基因基因WT1突變突變“熱點(diǎn)熱點(diǎn)” ：外顯

7、子外顯子8和和9遺傳型：復(fù)雜，多為新發(fā)突變（遺傳型：復(fù)雜，多為新發(fā)突變（de novo）臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：Frasier綜合征、綜合征、DDS和和SRNSWT1突變與腎臟疾病突變與腎臟疾病賴賴-蘇蘇-絲絲(KTS)+KTS/-KTS約約2：151進(jìn)展性腎病進(jìn)展性腎病- -必要條件必要條件 性腺母性腺母 細(xì)胞瘤細(xì)胞瘤 泌尿生殖器畸形泌尿生殖器畸形51腎母細(xì)腎母細(xì)胞瘤胞瘤Denys-Drash綜合征（綜合征（DDS）和）和Frasier綜合征綜合征（FS）王輝等, 中華腎臟病,2006.5252起病起病年齡年齡病理病理 ESRD腫瘤腫瘤WT1突變突變DDS早發(fā)早發(fā)DMS快速、快速、4歲前歲前Wi

8、lms瘤瘤外顯子外顯子8和和9錯(cuò)義突變錯(cuò)義突變FS青少青少年年FSGS緩慢、緩慢、10余歲余歲性腺母性腺母細(xì)胞瘤細(xì)胞瘤含子含子9可變剪可變剪切位點(diǎn)切位點(diǎn)DDS和和FS不同點(diǎn)不同點(diǎn)：53545556p 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) p 3歲歲 腎病水平蛋白尿腎病水平蛋白尿 激素治療無效激素治療無效 33.07g/24h p 腎功能正常腎功能正常p 個(gè)人史個(gè)人史 足月剖宮產(chǎn)足月剖宮產(chǎn) 智力及生長發(fā)育正常智力及生長發(fā)育正常5758Pierson syndrome5960p 家族史家族史 p 母親母親 尿紅細(xì)胞尿紅細(xì)胞 10-15/HP 尿蛋白陰性尿蛋白陰性p 父親父親 無血尿無血尿 尿蛋白尿蛋白p 否認(rèn)近親婚配

9、否認(rèn)近親婚配 Pierson syndrome61Pierson syndrome, LAMB2基因分析基因分析62LAMB2基因測序結(jié)果基因測序結(jié)果63Pierson syndrome64本例本例3歲起病歲起病Pierson syndrome65本例輕度本例輕度系膜細(xì)胞系膜細(xì)胞及基質(zhì)增及基質(zhì)增生生Pierson syndrome66Pierson syndrome676869結(jié)合臨床表現(xiàn)及結(jié)合臨床表現(xiàn)及LAMB2基因分析成功診斷中基因分析成功診斷中國第一例國第一例Pierson綜合征綜合征本例患者腎臟表現(xiàn)及基因突變與已有報(bào)道不同本例患者腎臟表現(xiàn)及基因突變與已有報(bào)道不同本例患者的臨床表現(xiàn)及基因

10、突變?yōu)榧由顚Ρ纠颊叩呐R床表現(xiàn)及基因突變?yōu)榧由顚ierson綜合征的認(rèn)識(shí)增加寶貴資料綜合征的認(rèn)識(shí)增加寶貴資料7071727373 Bernward G, PEDIATRICS, 20071歲內(nèi)起病歲內(nèi)起病NS患者基因突變發(fā)生率（患者基因突變發(fā)生率（%）起病年齡起病年齡NPHS1NPHS2WT1LAMB2合計(jì)合計(jì)小于小于1歲歲22.537.53.82.566.3小于小于3月月39.139.12.24.484.83月月12月月035.35.92.944.1美國、德國和土耳其多中心研究7475767778臨床科研臨床科研: :提高了臨床診治水平，搭建了平臺(tái)提高了臨床診治水平，搭建了平臺(tái)q中國首例中

11、國首例Alport綜合征產(chǎn)前診斷綜合征產(chǎn)前診斷q拓展到其它遺傳性腎臟病的臨床基礎(chǔ)研究拓展到其它遺傳性腎臟病的臨床基礎(chǔ)研究q國內(nèi)首例先天性腎病綜合征基因診斷國內(nèi)首例先天性腎病綜合征基因診斷q國內(nèi)首例家族性國內(nèi)首例家族性FSGS基因診斷基因診斷q國內(nèi)首例散發(fā)激素耐藥腎病基因診斷國內(nèi)首例散發(fā)激素耐藥腎病基因診斷q國內(nèi)首例國內(nèi)首例Frasier綜合征基因診斷綜合征基因診斷q國內(nèi)首例國內(nèi)首例Pierson綜合征臨床和基因診斷綜合征臨床和基因診斷q國內(nèi)首例髓質(zhì)囊性病基因診斷國內(nèi)首例髓質(zhì)囊性病基因診斷q從足細(xì)胞分子探討蛋白尿發(fā)生機(jī)制從足細(xì)胞分子探討蛋白尿發(fā)生機(jī)制q國內(nèi)外發(fā)表文章數(shù)十篇（國內(nèi)外發(fā)表文章數(shù)十篇（

12、SCI 20余篇）余篇）7980 對遺傳性腎臟疾病行基因檢測的意義：對遺傳性腎臟疾病行基因檢測的意義： 精確病因診斷精確病因診斷 制定合理的治療方案制定合理的治療方案 客觀地判斷預(yù)后客觀地判斷預(yù)后 對移植后復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測對移植后復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測 遺傳咨詢遺傳咨詢遺傳性腎臟疾病遺傳性腎臟疾病808182敬請各位專家審議提出寶貴意見83TRPC6200578485casesexonset age (years)diagnosisrenal biopsyrenal function (years)mutationfamily history1f8.1 SRNSFSGSnormal at 10.6E188D homono2m5.6SRNSFSGSabnormal at 6.8 E237x homono3m6.8SRNSFSGSabnormal at 14.8 S206Iheterono4f6.4SRNSMCNSnormal at 9.2 S206Iheterono86casesexonset age (years)diagnosisrenal biopsyrenal function (years)mutationfamily history1f