藥理討論阿司匹林對(duì)大腸癌的治療與作用機(jī)制

1、會(huì)計(jì)學(xué)1藥理討論阿司匹林對(duì)大腸癌的治療與作藥理討論阿司匹林對(duì)大腸癌的治療與作用機(jī)制用機(jī)制經(jīng)研究證明，在各種環(huán)境因素中，以飲食經(jīng)研究證明，在各種環(huán)境因素中，以飲食因素最重要，大腸癌的發(fā)病率與食物中的因素最重要，大腸癌的發(fā)病率與食物中的高脂肪消耗量有正相關(guān)系高脂肪消耗量有正相關(guān)系國內(nèi)外均有國內(nèi)外均有大腸癌家庭性大腸癌家庭性的報(bào)道，大腸癌患的報(bào)道，大腸癌患者血親中死于本病者比一般人明顯增高。有些者血親中死于本病者比一般人明顯增高。有些大腸腺瘤，如多發(fā)性家庭性腺瘤病，是一種常大腸腺瘤，如多發(fā)性家庭性腺瘤病，是一種常染色體顯性遺傳性疾病，家族中患病率可達(dá)染色體顯性遺傳性疾病，家族中患病率可達(dá)50%，如不

2、治療，如不治療，10歲以后均有患大腸癌的可歲以后均有患大腸癌的可能能具有具有1個(gè)腺瘤的病人其大腸癌的發(fā)生率比無腺瘤者個(gè)腺瘤的病人其大腸癌的發(fā)生率比無腺瘤者高高5倍，多個(gè)腺瘤者比單個(gè)腺瘤患者高出倍，多個(gè)腺瘤者比單個(gè)腺瘤患者高出1倍。倍。據(jù)報(bào)道，腸癌流行與血吸蟲病的流行區(qū)域呈正相關(guān)據(jù)報(bào)道，腸癌流行與血吸蟲病的流行區(qū)域呈正相關(guān)系，一般認(rèn)為，由于血吸蟲而導(dǎo)致腸道的炎性改變，系，一般認(rèn)為，由于血吸蟲而導(dǎo)致腸道的炎性改變，其中一部分會(huì)發(fā)生癌變。腸道的其他慢性炎癥也有其中一部分會(huì)發(fā)生癌變。腸道的其他慢性炎癥也有癌變的可能，如潰瘍性結(jié)腸炎，約有癌變的可能，如潰瘍性結(jié)腸炎，約有3%5%癌變。癌變。中醫(yī)認(rèn)為大腸癌

3、發(fā)病與腸胃虛寒、飲食不節(jié)、中醫(yī)認(rèn)為大腸癌發(fā)病與腸胃虛寒、飲食不節(jié)、外邪內(nèi)侵等有關(guān)外邪內(nèi)侵等有關(guān)1、環(huán)境因素環(huán)境因素 2、遺傳因素遺傳因素 3、大腸腺瘤大腸腺瘤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞培養(yǎng)提示阿司匹林具有抑制結(jié)腸癌細(xì)胞株增動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞培養(yǎng)提示阿司匹林具有抑制結(jié)腸癌細(xì)胞株增殖的作用殖的作用,其主要表現(xiàn)在：其主要表現(xiàn)在： 2、Masferrer等的研究表明等的研究表明COX-2有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖,抑制腫抑制腫瘤細(xì)胞凋亡瘤細(xì)胞凋亡,增加腫瘤轉(zhuǎn)移潛力和抑制免疫監(jiān)視功能的作用。增加腫瘤轉(zhuǎn)移潛力和抑制免疫監(jiān)視功能的作用。1、抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成和增殖周期;2、促進(jìn)免疫監(jiān)視,促進(jìn)抗體生成;

4、3、抑制bcl-2（Bcl-2基因（即B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因）是一種原癌基因，它具有抑制凋亡的作用 ）表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞凋亡;4、抑制腫瘤血管生成;5、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移Fas廣泛表達(dá)于機(jī)體的組織細(xì)胞,如激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞等。細(xì)胞表面的Fas通過與其天然配體FasL結(jié)合,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)半胱天冬氨酸蛋白酶caspase8活化,啟動(dòng)細(xì)胞凋亡機(jī)制啟動(dòng)細(xì)胞凋亡機(jī)制,是免疫殺傷是免疫殺傷細(xì)胞的效應(yīng)機(jī)理之一細(xì)胞的效應(yīng)機(jī)理之一,與腫瘤的免疫耐受、免疫系統(tǒng)的陰性選與腫瘤的免疫耐受、免疫系統(tǒng)的陰性選擇等生命過程有關(guān)擇等生命過程有關(guān),對(duì)于細(xì)胞自穩(wěn)和疾病的發(fā)生有重要作用目前實(shí)驗(yàn)證明,阿司匹林能明顯降低結(jié)腸癌細(xì)胞F

5、asL的表達(dá),誘導(dǎo)Fas基因表達(dá),減少Fas和FasL結(jié)合,增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷能力增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷能力,故能促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞故能促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡凋亡,抑制細(xì)胞增殖抑制細(xì)胞增殖。 AP-1在許多癌基因信號(hào)傳導(dǎo)途徑中,作為定位于細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子,與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系轉(zhuǎn)錄活化蛋白轉(zhuǎn)錄活化蛋白-1(AP - 1)：阿司匹林對(duì)其的抑制作用：阿司匹林對(duì)其的抑制作用：AP-1的表達(dá)和活化還受細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的表達(dá)和活化還受細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)調(diào)控調(diào)控, ERK是是MAPK細(xì)胞分子家族成員細(xì)胞分子家族成員,磷酸化磷酸化ERK(pERK)能通過核轉(zhuǎn)位傳遞有能通過核轉(zhuǎn)位傳遞有絲分裂信號(hào)絲分裂信

6、號(hào),活化轉(zhuǎn)錄因子；活化轉(zhuǎn)錄因子；目前研究證實(shí)阿司匹林能有效抑制目前研究證實(shí)阿司匹林能有效抑制pERK的的表達(dá)表達(dá),阻斷有絲分裂信號(hào)傳遞阻斷有絲分裂信號(hào)傳遞,從而對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞發(fā)揮抑制作用從而對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞發(fā)揮抑制作用核因子核因子-B(NF-B)的信號(hào)：的信號(hào)： NF-B在胞漿中以兩種無活性的形式存在,一是與抑制分子I-B結(jié)合成復(fù)合物,二是與NF-B前體p100或p105結(jié)合。機(jī)制：腫瘤細(xì)胞受炎性刺激后機(jī)制：腫瘤細(xì)胞受炎性刺激后,NF-B與抑制分子與抑制分子I-B解離解離,進(jìn)進(jìn)入細(xì)胞核入細(xì)胞核,激活抗凋亡基因激活抗凋亡基因,抑制腫瘤細(xì)胞凋亡抑制腫瘤細(xì)胞凋亡,促進(jìn)其增殖促進(jìn)其增殖阿司匹林能不同程度地抑

7、制腫瘤壞死因阿司匹林能不同程度地抑制腫瘤壞死因子等誘導(dǎo)的子等誘導(dǎo)的NF-B活化活化,從而抑制結(jié)腸從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞抗凋亡基因表達(dá)癌細(xì)胞抗凋亡基因表達(dá),促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡胞凋亡NO是近年來發(fā)現(xiàn)的一種生物活性物質(zhì)和信號(hào)傳遞分子是近年來發(fā)現(xiàn)的一種生物活性物質(zhì)和信號(hào)傳遞分子,參與參與體內(nèi)血管擴(kuò)張、神經(jīng)興奮傳導(dǎo)等生理過程和腫瘤發(fā)生等病理體內(nèi)血管擴(kuò)張、神經(jīng)興奮傳導(dǎo)等生理過程和腫瘤發(fā)生等病理過程過程N(yùn)OS是內(nèi)源性NO合成的限速酶,有兩種同工酶:原生型NOS(cNOS)和誘導(dǎo)型NOS(iNOS)第一種說法：第一種說法：NO具有抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，具有抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，通過影響線粒體和

8、能量代謝直接損傷DNA導(dǎo)致細(xì)胞凋亡第二種說法：第二種說法：iNOS催化合成過量的催化合成過量的NO可促進(jìn)結(jié)腸癌可促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生，只要抑制的發(fā)生，只要抑制NOS減少減少NO生成就可抑制腫瘤的生生成就可抑制腫瘤的生長(zhǎng)長(zhǎng)口服阿司匹林劑量不低于75 mgd持續(xù)數(shù)年，可降低遠(yuǎn)期結(jié)直腸癌的發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)，獲益以近端結(jié)腸最顯著，劑量過（30 mgd）對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)防作用不佳。女性：女性：男性：男性：結(jié)果顯示,長(zhǎng)期、規(guī)律地服用阿司匹林可以減少男性患結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)。但是,阿司匹林有益并成為必須的條件是至少至少6年的連續(xù)年的連續(xù)使用使用,危險(xiǎn)顯著減少的條件是每周的服用劑量大于14片,而潛在的有害性是與長(zhǎng)期大劑量

9、使用有關(guān)阿司匹林與對(duì)照組在4個(gè)臨床試驗(yàn)中（平均計(jì)劃治療時(shí)間60年），平均隨訪183年，14033例受試者共有391（28）例罹患結(jié)直腸癌。阿司匹林組20年結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)可見下降，發(fā)病率風(fēng)險(xiǎn)比（HR）076；死亡率HR 065獲益隨阿司匹林計(jì)劃治療時(shí)間延長(zhǎng)而增加，阿司匹林治療獲益隨阿司匹林計(jì)劃治療時(shí)間延長(zhǎng)而增加，阿司匹林治療5年或更長(zhǎng)時(shí)間可使近端結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低約年或更長(zhǎng)時(shí)間可使近端結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低約70，同時(shí)也，同時(shí)也可降低直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)可降低直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)經(jīng)研究證明，在各種環(huán)境因素中，以飲食經(jīng)研究證明，在各種環(huán)境因素中，以飲食因素最重要，大腸癌的發(fā)病率與食物中的因素最重要，大腸癌的發(fā)病率與食物中的高

10、脂肪消耗量有正相關(guān)系高脂肪消耗量有正相關(guān)系國內(nèi)外均有國內(nèi)外均有大腸癌家庭性大腸癌家庭性的報(bào)道，大腸癌患的報(bào)道，大腸癌患者血親中死于本病者比一般人明顯增高。有些者血親中死于本病者比一般人明顯增高。有些大腸腺瘤，如多發(fā)性家庭性腺瘤病，是一種常大腸腺瘤，如多發(fā)性家庭性腺瘤病，是一種常染色體顯性遺傳性疾病，家族中患病率可達(dá)染色體顯性遺傳性疾病，家族中患病率可達(dá)50%，如不治療，如不治療，10歲以后均有患大腸癌的可歲以后均有患大腸癌的可能能具有具有1個(gè)腺瘤的病人其大腸癌的發(fā)生率比無腺瘤者個(gè)腺瘤的病人其大腸癌的發(fā)生率比無腺瘤者高高5倍，多個(gè)腺瘤者比單個(gè)腺瘤患者高出倍，多個(gè)腺瘤者比單個(gè)腺瘤患者高出1倍。倍。

11、據(jù)報(bào)道，腸癌流行與血吸蟲病的流行區(qū)域呈正相關(guān)據(jù)報(bào)道，腸癌流行與血吸蟲病的流行區(qū)域呈正相關(guān)系，一般認(rèn)為，由于血吸蟲而導(dǎo)致腸道的炎性改變，系，一般認(rèn)為，由于血吸蟲而導(dǎo)致腸道的炎性改變，其中一部分會(huì)發(fā)生癌變。腸道的其他慢性炎癥也有其中一部分會(huì)發(fā)生癌變。腸道的其他慢性炎癥也有癌變的可能，如潰瘍性結(jié)腸炎，約有癌變的可能，如潰瘍性結(jié)腸炎，約有3%5%癌變。癌變。中醫(yī)認(rèn)為大腸癌發(fā)病與腸胃虛寒、飲食不節(jié)、中醫(yī)認(rèn)為大腸癌發(fā)病與腸胃虛寒、飲食不節(jié)、外邪內(nèi)侵等有關(guān)外邪內(nèi)侵等有關(guān)1、環(huán)境因素環(huán)境因素 2、遺傳因素遺傳因素 3、大腸腺瘤大腸腺瘤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞培養(yǎng)提示阿司匹林具有抑制結(jié)腸癌細(xì)胞株增動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞培養(yǎng)提示阿司匹林具有抑制結(jié)腸癌細(xì)胞株增殖的作用殖的作用,其主要表現(xiàn)在：其主要表現(xiàn)在：目前實(shí)驗(yàn)證明,阿司匹林能明顯降低結(jié)腸癌細(xì)胞FasL的表達(dá),誘導(dǎo)Fas基因表達(dá),減少Fas和FasL結(jié)合,增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷能力增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷能力,故能促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞故能促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡凋亡,抑制細(xì)胞增殖抑制細(xì)胞增殖。核因