中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容及項(xiàng)目要求

1、.第三章  中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容及項(xiàng)目要求 中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須是在理化性質(zhì)研究基礎(chǔ)上進(jìn)行，因此，注射劑的理化性質(zhì)研究應(yīng)對(duì)處方中的各組份和最終成品的與質(zhì)量有關(guān)的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)方面的研究，其包含文獻(xiàn)資料和實(shí)驗(yàn)研究二方面的內(nèi)容。由于注射劑處方中的組份存在來(lái)源、產(chǎn)地、采收、加工泡制等方面的差異以及受制備工藝的影響，因此對(duì)其純度的確定、雜質(zhì)控制及保證質(zhì)量和穩(wěn)定性方面都增加了復(fù)雜性和特殊性。為此對(duì)其理化性質(zhì)的研究，必須注意各有關(guān)方面的因素，從多個(gè)環(huán)節(jié)全面綜合考慮。為保證臨床用藥安全有效，要求注射劑的主要成分必須基本清楚。多個(gè)成分之間的比例應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定。 在理化性質(zhì)研究基本明確，質(zhì)量、

2、工藝穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂工作。根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果，以方法成熟、靈敏度高、準(zhǔn)確性大、重復(fù)性好、專(zhuān)屬性強(qiáng)的原則來(lái)確定必要的檢測(cè)項(xiàng)目。為保證質(zhì)量穩(wěn)定性，對(duì)注射劑的組份、半成品、成品均須制訂質(zhì)量控制項(xiàng)目。凈藥材應(yīng)明確品種，規(guī)定產(chǎn)地，必要時(shí)應(yīng)制訂符合該注射劑專(zhuān)用的質(zhì)量要求。制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的樣品應(yīng)為中試產(chǎn)品。對(duì)所制訂的項(xiàng)目及指標(biāo)均應(yīng)提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和檢測(cè)方法的研究資料。一、名稱、漢語(yǔ)拼音 控規(guī)定附件十"命名的技術(shù)要求"制訂。 二、處方 （一）處方應(yīng)體現(xiàn)源于中醫(yī)藥，發(fā)展中醫(yī)藥的原則。 （二）應(yīng)以中醫(yī)藥理論。文獻(xiàn)古籍、經(jīng)驗(yàn)或現(xiàn)代有關(guān)該品種研究成果等情況來(lái)闡述選題目的與處方依據(jù)。 （三

3、）復(fù)方組成一般應(yīng)無(wú)配伍禁忌。處方藥味宜少而精。 （四）處方組成可以是單方或復(fù)方。處方中的組份可以是有效成分、有效部位、凈藥材。 （五）以有效成分為處方組份的，系指從中藥材中提取的單一化學(xué)成分，須按一類(lèi)新藥要求報(bào)進(jìn)相應(yīng)資料，并隨制劑一起申報(bào)審批。 （六）以有效部位為處方組份的，系指從中藥材，天然藥物中提取的非單一化學(xué)成分，須按二類(lèi)新藥要求報(bào)送相應(yīng)資料，并隨制劑一起申報(bào)審批。 （七）單方中的藥材必須符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。若藥材原為省、自治區(qū)、直轄市藥品標(biāo)準(zhǔn)的，必須補(bǔ)報(bào)相應(yīng)資料，連同省級(jí)藥品標(biāo)準(zhǔn)資料按三類(lèi)藥材的要求一并整理后隨制劑一起上報(bào)，如符合要求，該藥材可作為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)可；苦藥材為未制定法定藥品

4、標(biāo)準(zhǔn)者，則須按其相應(yīng)類(lèi)別報(bào)送有關(guān)資料并隨制劑一起上報(bào)審定。 （八）復(fù)方中的藥材除符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)者外可以含有符合省、自治區(qū)、直轄市藥品標(biāo)準(zhǔn)的，但應(yīng)附上該藥材的有關(guān)藥材申報(bào)資料項(xiàng)目中的第1、17、18項(xiàng)資料及生行政部門(mén)批準(zhǔn)件（復(fù)印件）；復(fù)方中若含有未制定法定藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥材應(yīng)先制定其省級(jí)藥品標(biāo)準(zhǔn)，按照藥材申報(bào)資料項(xiàng)目中的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、17、18、19項(xiàng)的要求報(bào)送資料，并隨制劑一起上報(bào)。 （九）中藥注射劑中如確有需要加入附加劑者應(yīng)審慎選擇，并應(yīng)有充分的實(shí)驗(yàn)依據(jù)所用的附加劑均應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)遵照規(guī)定中的有關(guān)要求申報(bào)。 三、制法 （）制備工藝的研究應(yīng)根據(jù)處方中組分的理化性質(zhì)，

5、結(jié)合中醫(yī)藥理論對(duì)該藥的功能與主治的要求，并需考慮在臨床使用中的療效、吸收、用量、作用時(shí)間等因素，通過(guò)不同方法的研究比較，選用合理的先進(jìn)制備工藝。 （二）制備工藝與注射劑的質(zhì)量有密切關(guān)系，因此對(duì)質(zhì)量有影響的關(guān)鍵工藝應(yīng)列出嚴(yán)密的技術(shù)控制條件，并說(shuō)明工藝中各項(xiàng)技術(shù)要求的含義和針對(duì)性，列出工藝研究中各種試驗(yàn)對(duì)比的數(shù)據(jù)及選用該制備工藝的理由。 （三）處方中的組份其制備要求 1對(duì)以有效成分或有效部位為組份配制注射劑時(shí)，須詳細(xì)寫(xiě)明該有效成分或有效部位的制備工藝全過(guò)程和工藝流程圖，列出對(duì)質(zhì)量有影響的關(guān)鍵技術(shù)條件、試驗(yàn)數(shù)據(jù)和確定該工藝的理由；若原為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的除須附上該藥品的有關(guān)制劑申報(bào)資料項(xiàng)目中的第1、17

6、、18項(xiàng)資料及衛(wèi)生行政部門(mén)的批件（復(fù)印件）外，也應(yīng)列出有關(guān)的技術(shù)控制條件，以保證注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定。 2對(duì)以凈藥材為組份配制的單方或復(fù)方注射液，除應(yīng)符合上述的制備要求外，其備過(guò)程中用以配制注射劑的半成品，宜先制成相應(yīng)的干燥品（其主要成分為液態(tài)者除外），并制定其內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，按此檢查合格后投料，以確保注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定（四）注射劑的溶劑、容器等均應(yīng)符合藥用要求，制備工藝中與藥物接觸的器具及有關(guān)材料，均不得與藥物發(fā)生反應(yīng)或產(chǎn)生異物。 四、性狀 色澤；中藥注射劑由于其原料的影響，允許有一定的色澤，但同一批號(hào)成品的色澤必須保持一致，在不同批號(hào)的成品問(wèn)，應(yīng)控制在一定的包差范圍內(nèi)，按照中國(guó)藥典現(xiàn)行版方法配制的

7、比色對(duì)照液比較，色差應(yīng)不超過(guò)規(guī)定色號(hào)±1個(gè)色號(hào)。靜脈注射劑的不宜過(guò)深，以便于澄明度檢查。 五、鑒別 通過(guò)對(duì)注射劑內(nèi)各藥味的主要成分的鑒別試驗(yàn)研究，選定專(zhuān)屬、靈敏、快速、簡(jiǎn)便、重現(xiàn)性好的方法作為鑒別項(xiàng)目，能鑒別處方藥味的特征圖譜也可選用。 除對(duì)主要成分的鑒別外，還應(yīng)對(duì)其余部分提供有關(guān)研究結(jié)果，使對(duì)注射劑內(nèi)的組成有較全面的認(rèn)識(shí)。 靜脈注射劑各級(jí)分的鑒別，均應(yīng)列為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目。 六、檢查 （一）澄明度 色澤較淺的品種接衛(wèi)生部頒布的標(biāo)準(zhǔn)WB-362（B-121）-91澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)檢查，應(yīng)符合規(guī)定。 色澤較深的品種，可根據(jù)其色澤的深淺程度提高檢查光源的強(qiáng)度，也可采用注射劑異物檢查儀

8、進(jìn)行檢查。 （二）PH值 一般應(yīng)在PH4-9之間，但同一品種的PH值允許差異范圍不超過(guò)1.0。 （三）蛋白質(zhì) 按下述方法檢查，應(yīng)為陰性。 取注射液lml，加新鮮配制的30磺基水楊酸試液1ml，混合放置5分鐘不得出現(xiàn)混濁。注射液中如含有通酸能產(chǎn)生沉淀的成分如黃芩素、蒽醌類(lèi)等，則上法不適宜，可改加鞣酸試液13滴。 （四）鞣質(zhì) 按下述方法檢查，應(yīng)為陰性。 1取注射液lml，加新鮮配制的含1雞蛋清的生理鹽水5ml放置10分鐘，不得出現(xiàn)混濁或沉淀。 2取注射液lml，加稀醋酸1滴，再加明膠氯化鈉試波（含明膠l、氯化鈉10的水溶液，須新鮮配制）4-0滴，不得出現(xiàn)混濁或沉淀。 含有吐溫、聚乙二醇及含聚氯乙烯

9、基物質(zhì)的注射液，雖有鞣質(zhì)也不產(chǎn)生沉淀。對(duì)類(lèi)注射液應(yīng)取來(lái)加吐溫前的半成品進(jìn)行檢查。 （五）重金屬 按中國(guó)藥典現(xiàn)行版方法檢查，暫定在10ppm以下。 （六）砷鹽 按中國(guó)藥典現(xiàn)行版方法檢查，暫定5ppm以下。 （七）草酸鹽 按下述方法檢查，應(yīng)為陰性。 取注射液2ml，加3氯化鈣試液2-3滴，放置10分鐘，不得出現(xiàn)混濁或沉淀。 （八）鉀離子 靜脈注射劑含鉀離子應(yīng)在1.0mg/ml以下。 可選用儀器分析方法或下述方法檢查，應(yīng)不超過(guò)所規(guī)定的濃度。 1藥液處理：取注射液2ml加熱識(shí)灼炭化，加6醋酸溶解后加水稀釋成25ml，分別吸取處理后的藥液lml、置10ml納氏比色管中，加堿性甲醛12滴，3乙二胺四醋酸鈉

10、液2滴，3四苯硼酸鈉0.5ml，加水至10ml。 2標(biāo)準(zhǔn)鉀高于溶液。吸取標(biāo)準(zhǔn)鉀離子溶液（100g/ml）各0.2，0.4，0.6，010ml比色管中，各加上述同樣量的試液，并加水至10ml，進(jìn)行目測(cè)比濁或用分光光度計(jì)測(cè)光密度。 3結(jié)果判斷：找出樣品管與標(biāo)準(zhǔn)昔比濁度相當(dāng)?shù)臐舛?，?jì)算得出樣品中所含鉀高于濃度。 （九）樹(shù)脂 取注射液5ml加濃鹽酸1滴、半小時(shí)后應(yīng)無(wú)樹(shù)脂狀物析出。 （十）熾灼殘?jiān)?按中國(guó)藥典現(xiàn)行版方法檢查，應(yīng)在15（g/ml）以下。 （十一）熱原 按中國(guó)藥典現(xiàn)行版方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。靜脈注射劑除有特殊規(guī)定外。注射劑量一般可按1-5ml/kg計(jì)，靜脈滴注可按人體劑量（ml/kg）的35

11、倍量計(jì)。應(yīng)符合規(guī)定。 （十二）無(wú)菌 按中國(guó)藥典現(xiàn)行版方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。 （十三）有可能產(chǎn)生異常毒性的品種，可按中國(guó)藥典現(xiàn)行版方法檢查異常毒性，應(yīng)符合規(guī)定。 七、含量測(cè)定 （）總固體量測(cè)定 取注射液10ml，置于慎重的蒸發(fā)血中，于水浴上蒸干后。在105干燥3小時(shí)，移置于操器中冷卻30分鐘，迅速稱定重量。計(jì)算出注射劑中含總固體的量（mgml）。 （二）有效部位含量測(cè)定 根據(jù)有效部位的理化性質(zhì)，研究該有效部位的含量測(cè)定方法，選擇重復(fù)性好的方法，并應(yīng)作方法學(xué)考察試驗(yàn)。所測(cè)定有效部位的含量應(yīng)不低于總固體量的70（靜脈用不低于80）。調(diào)節(jié)滲透壓等的附加劑應(yīng)按實(shí)際加入量扣除，不應(yīng)計(jì)算在內(nèi)。如在測(cè)定有效部

12、位時(shí)方法有干擾，也可選擇其中某單一成分測(cè)定含量，按平均值比例折算成有效部位量，并將總固體量、有效部位量和某單一成分量均列為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目。 （三）以凈藥材為組份配制的注射劑應(yīng)研究測(cè)定代表性的指標(biāo)成份，選擇重復(fù)性好的方法，并作方法學(xué)考察試驗(yàn)。所測(cè)定指標(biāo)成分的總含量應(yīng)不低于總團(tuán)體量的20（靜脈用不低于25）。調(diào)節(jié)滲透壓等的附加劑，按實(shí)際加入量扣除。不應(yīng)計(jì)算在內(nèi)。 （四）含量測(cè)定均以標(biāo)示量的上下限作為合格范圍。 （五）含有劇毒藥味時(shí)，必須制定該有毒成分的限量。 （六）對(duì)含量測(cè)定方法的研究除理化方法外，也可采用生物測(cè)定法或其他方法。 （七）組份中含有化學(xué)藥品的，應(yīng)單獨(dú)測(cè)定該化學(xué)藥品的含量，由總固體內(nèi)扣除，不計(jì)算在含量測(cè)定的比例數(shù)內(nèi)。 （八）組份中的凈藥材及相當(dāng)?shù)陌氤善?，其含測(cè)成分量均應(yīng)控制在一定范圍內(nèi)，使與成品的含量測(cè)定相適應(yīng)，用數(shù)據(jù)列出三者關(guān)系，必要時(shí)三者均應(yīng)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目，以保