藥物化學(xué)調(diào)血脂藥

1、1藥物化學(xué)調(diào)血脂藥藥物化學(xué)調(diào)血脂藥思考：三高是哪三高？思考：三高是哪三高？三高是指：三高是指：高血壓高血壓,高血脂高血脂,高血糖。高血糖?！叭呷摺笔切哪X血管病罪魁是心腦血管病罪魁禍?zhǔn)椎準(zhǔn)? 嚴(yán)重危害現(xiàn)代人健康嚴(yán)重危害現(xiàn)代人健康概述概述第一節(jié)第一節(jié) 降血脂藥降血脂藥第二節(jié)第二節(jié) 抗心絞痛藥抗心絞痛藥第三節(jié)第三節(jié) 抗高血壓藥抗高血壓藥第四節(jié)第四節(jié) 抗心律失常藥抗心律失常藥概述概述u心血管系統(tǒng)疾病是一類嚴(yán)重危害人類健康的心血管系統(tǒng)疾病是一類嚴(yán)重危害人類健康的 多發(fā)病、常見病，包括高血脂、心絞痛、心律失常、多發(fā)病、常見病，包括高血脂、心絞痛、心律失常、 高血壓、心力衰竭等，是高血壓、心力衰竭等，是

2、人類健康的人類健康的“頭號殺手頭號殺手”u心血管系統(tǒng)藥主要作用于心血管系統(tǒng)藥主要作用于心臟心臟和和血管系統(tǒng)血管系統(tǒng)，能改善心，能改善心 臟功能，調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)各部分的血液分配臟功能，調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)各部分的血液分配u本類藥物上世紀(jì)本類藥物上世紀(jì)70至至80年代發(fā)展最快的一類藥物，期年代發(fā)展最快的一類藥物，期 間平均每年開發(fā)七個(gè)新藥，占上市新藥的間平均每年開發(fā)七個(gè)新藥，占上市新藥的1/4左右，由左右，由 于發(fā)病多、病種多，所以是于發(fā)病多、病種多，所以是目前臨床上各類藥物中最目前臨床上各類藥物中最 龐雜的一大類龐雜的一大類 常用的心血管系統(tǒng)藥物包括常用的心血管系統(tǒng)藥物包括調(diào)血脂藥、調(diào)血脂藥、臨床上非常重

3、要臨床上非常重要 8第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥為什么要降血脂？為什么要降血脂？脂代謝失常是心腦血管疾病的致病原因脂代謝失常是心腦血管疾病的致病原因 高脂血癥：高脂血癥：血漿總膽固醇血漿總膽固醇 5.7mmol/L；三酰甘油三酰甘油 1.7 mmol/L 又稱又稱抗動(dòng)脈粥樣硬化藥抗動(dòng)脈粥樣硬化藥。它通過影。它通過影響膽固醇、三酰甘油的合成與代謝，響膽固醇、三酰甘油的合成與代謝，預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病。預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病。什么是調(diào)血脂藥？ 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥u 影響膽固醇影響膽固醇合成合成的藥物的藥物u 影響膽固醇及甘油三酯影響膽固醇及甘油三酯代謝代謝的藥物的藥物 HMG-C

4、oAHMG-CoA還原酶抑制劑（還原酶抑制劑（他汀類他汀類）：）： 苯氧乙酸類（苯氧乙酸類（貝特類貝特類）: :氯貝丁酯氯貝丁酯、雙氯貝雙氯貝特、非諾貝特特、非諾貝特、吉非羅齊、吉非羅齊和芐氯貝特和芐氯貝特 煙酸類煙酸類 ：肌醇煙酸脂肌醇煙酸脂、阿西莫司阿西莫司11一、一、HMG-CoA還原酶抑制劑還原酶抑制劑膽固醇膽固醇的來源的來源外源性外源性食物食物內(nèi)源性內(nèi)源性肝臟合成，肝臟合成，2/32/312 能有效的阻止內(nèi)源性膽固醇的合成能有效的阻止內(nèi)源性膽固醇的合成,并耗竭膽固并耗竭膽固醇的儲存，所以能顯著的醇的儲存，所以能顯著的降低血中膽固醇的水平。降低血中膽固醇的水平。 乙酸乙酸羥甲戊二酰輔酶

5、羥甲戊二酰輔酶AHMG-COA還原酶還原酶甲羥戊酸甲羥戊酸膽固醇膽固醇一、一、HMG-CoA還原酶抑制劑還原酶抑制劑u19761976年分離年分離美伐他汀美伐他汀，但但沒有用于臨床沒有用于臨床；u洛伐他汀洛伐他汀是是19871987年開發(fā)上市的第一個(gè)他年開發(fā)上市的第一個(gè)他汀類藥物汀類藥物，與隨后上市的，與隨后上市的辛伐他汀辛伐他汀同為同為具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的前藥具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的前藥；u普伐他汀普伐他汀和第二代他汀類藥物和第二代他汀類藥物氟伐他汀氟伐他汀則則無需經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化就具有藥理活性。無需經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化就具有藥理活性。19931993氟伐他汀氟伐他汀19891989普伐他汀普伐他汀19871987洛伐

6、他汀洛伐他汀19761976美伐他汀美伐他汀發(fā)展發(fā)展15u20世紀(jì)世紀(jì)70年代初，日本的年代初，日本的Endo等生物學(xué)家從等生物學(xué)家從兩個(gè)不同的青霉菌屬分離得到同一種代謝物。兩個(gè)不同的青霉菌屬分離得到同一種代謝物。u這種未知物能這種未知物能抑制抑制HMG-CoA還原酶還原酶,從而明從而明顯地降低血漿中的膽固醇。這就是顯地降低血漿中的膽固醇。這就是美伐他汀美伐他汀第一個(gè)第一個(gè)HMG-CoA還原酶抑制劑還原酶抑制劑。 16 幾年后，從紅曲霉菌和土曲霉菌中分離得到結(jié)構(gòu)類幾年后，從紅曲霉菌和土曲霉菌中分離得到結(jié)構(gòu)類似的似的洛伐他汀洛伐他汀。19871987年美國首次上市，年美國首次上市，1988198

7、8年占膽年占膽固醇藥市場的固醇藥市場的32%32%，19891989年占年占38%38%，被認(rèn)為是當(dāng)前最，被認(rèn)為是當(dāng)前最有前途的血脂調(diào)節(jié)藥。有前途的血脂調(diào)節(jié)藥。 17u通過對洛伐他汀進(jìn)行半合成研究，得到通過對洛伐他汀進(jìn)行半合成研究，得到辛伐他汀辛伐他汀。 18u普伐他汀普伐他汀是由美伐他汀通過生物轉(zhuǎn)化而得；是由美伐他汀通過生物轉(zhuǎn)化而得；由于羥基的引入，親水性增加，對肝組織由于羥基的引入，親水性增加，對肝組織選擇性好，副作用小。選擇性好，副作用小。 19洛伐他汀洛伐他汀前藥：開環(huán)后起作用20六氫萘環(huán)的母核六氫萘環(huán)的母核四氫吡喃基（六元內(nèi)酯環(huán)）四氫吡喃基（六元內(nèi)酯環(huán)）2-2-甲基丁酸酯基甲基丁酸酯

8、基結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)OOH3COOHCH3HOH3CHCH3H化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)會(huì)氧化會(huì)氧化-內(nèi)酯環(huán)羥基內(nèi)酯環(huán)羥基會(huì)水解會(huì)水解-內(nèi)酯環(huán)和側(cè)鏈酯鍵內(nèi)酯環(huán)和側(cè)鏈酯鍵 1.內(nèi)酯環(huán)內(nèi)酯環(huán) 內(nèi)酯環(huán)型內(nèi)酯環(huán)型 -羥基酸型羥基酸型 （無活性無活性） （有活性有活性） 2.側(cè)鏈酯鍵（側(cè)鏈酯鍵（不易水解，原因：空間位阻不易水解，原因：空間位阻）臨床作用：降低血液中的臨床作用：降低血液中的總膽固醇總膽固醇水解水解22 是是第一個(gè)全合成第一個(gè)全合成的他汀類藥的他汀類藥物；物； 含含2個(gè)手性碳個(gè)手性碳，4個(gè)光學(xué)異構(gòu)個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，以（體，以（3R,5S）活性最強(qiáng)；）活性最強(qiáng)； 口服吸收迅速、完全，血漿口服吸收迅速、完全，血

9、漿蛋白結(jié)合率較高；蛋白結(jié)合率較高； 具有強(qiáng)效降血脂作用外，還具有強(qiáng)效降血脂作用外，還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的潛在具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的潛在功能，可降低冠心病的發(fā)病功能，可降低冠心病的發(fā)病率及死亡率。率及死亡率。NCH3CH3OHCOOHHHOF氟伐他汀氟伐他汀 Fluvastatin23 隨著氟伐他汀的開發(fā)成功，一系隨著氟伐他汀的開發(fā)成功，一系列新的全合成他汀類藥物被開發(fā)出列新的全合成他汀類藥物被開發(fā)出來，如來，如阿托伐他汀鈣、匹伐他汀鈣阿托伐他汀鈣、匹伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣等。等。氟伐他汀的結(jié)構(gòu)修飾氟伐他汀的結(jié)構(gòu)修飾24 阿托伐他汀鈣阿托伐他汀鈣是是第一個(gè)第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療混合型高批

10、準(zhǔn)用于治療混合型高脂血癥和家族性高脂血脂血癥和家族性高脂血癥的藥物癥的藥物。 口服吸收迅速，口服吸收迅速，1-2小小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，絕時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，絕度生物利用度為度生物利用度為14%。 歷史上年銷售額突破歷史上年銷售額突破100億美元的億美元的超級重磅超級重磅炸彈藥物炸彈藥物。氟伐他汀的結(jié)構(gòu)修飾氟伐他汀的結(jié)構(gòu)修飾25 匹伐他汀鈣匹伐他汀鈣的的生物利用度是他汀類藥物中最生物利用度是他汀類藥物中最高高的，達(dá)的，達(dá)80%，劑量僅為阿托伐他汀的十分，劑量僅為阿托伐他汀的十分之一。之一。結(jié)構(gòu)修飾改造結(jié)構(gòu)修飾改造26 瑞舒伐他汀鈣瑞舒伐他汀鈣的半衰期達(dá)的半衰期達(dá)20h，是，是他汀類藥他汀類藥物中半

11、衰期最長物中半衰期最長的一個(gè)，其體外抑酶活性是的一個(gè)，其體外抑酶活性是阿托伐他汀的阿托伐他汀的6倍。倍。氟伐他汀的結(jié)構(gòu)修飾氟伐他汀的結(jié)構(gòu)修飾27西立伐他汀與西立伐他汀與橫紋肌溶解橫紋肌溶解副作用副作用 橫紋肌溶解橫紋肌溶解是是他汀類藥物共同的不良他汀類藥物共同的不良反應(yīng)反應(yīng)，特別是當(dāng)與，特別是當(dāng)與貝特類藥物貝特類藥物（如（如非諾非諾貝特、吉非貝齊貝特、吉非貝齊等）等）聯(lián)用聯(lián)用時(shí)，致橫紋肌時(shí)，致橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性會(huì)增加。溶解的危險(xiǎn)性會(huì)增加。28西立伐他汀與西立伐他汀與橫紋肌溶解橫紋肌溶解副作用副作用 如：拜耳公司開發(fā)的如：拜耳公司開發(fā)的西西立伐他汀立伐他汀，世界范圍內(nèi)，世界范圍內(nèi)約有約有600萬

12、人使用過該產(chǎn)萬人使用過該產(chǎn)品，有品，有52例例患者死亡，患者死亡，與其嚴(yán)重的橫紋肌溶解與其嚴(yán)重的橫紋肌溶解有關(guān)，因此拜耳公司于有關(guān)，因此拜耳公司于2001年年8月不得不在全月不得不在全球范圍內(nèi)停止銷售西立球范圍內(nèi)停止銷售西立伐他汀的所有制劑。伐他汀的所有制劑。29 膽固醇阻斷阻斷吸收吸收促進(jìn)排泄阻斷阻斷合成過程合成過程生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化代謝代謝膽固醇吸收抑制劑：膽固醇吸收抑制劑：考來酰胺考來酰胺HMG-CoAHMG-CoA還原酶抑制還原酶抑制劑：他汀類劑：他汀類內(nèi)源性來源（肝內(nèi)生物合成）內(nèi)源性來源（肝內(nèi)生物合成）外源性來源外源性來源膽酸膽酸膽固醇酯、維生素膽固醇酯、維生素D D、甾體激素、甾體激

13、素樹脂類藥物：樹脂類藥物：消膽胺消膽胺體內(nèi)膽固醇的來源、轉(zhuǎn)化及相關(guān)藥物的作用體內(nèi)膽固醇的來源、轉(zhuǎn)化及相關(guān)藥物的作用降膽固醇藥物的作用部位及作用機(jī)制降膽固醇藥物的作用部位及作用機(jī)制30因此，凡是能促進(jìn)上述任何環(huán)節(jié)的代因此，凡是能促進(jìn)上述任何環(huán)節(jié)的代謝，都能有效地降低血漿中的膽固醇謝，都能有效地降低血漿中的膽固醇或三酰甘油；或三酰甘油；苯氧乙酸類、煙酸類、膽固醇吸收抑苯氧乙酸類、煙酸類、膽固醇吸收抑制劑制劑等能影響膽固醇和三酰甘油的代等能影響膽固醇和三酰甘油的代謝，均可用于降血脂。謝，均可用于降血脂。31二、苯氧乙酸類二、苯氧乙酸類 1962年首先發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸類化合物年首先發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸類化合物氯氯

14、貝丁酯貝丁酯能夠降低三酰甘油和能夠降低三酰甘油和VLDL。隨。隨后總共上市了后總共上市了30多個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的多個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的芳氧羧酸及其酯類藥物。代表性的藥物芳氧羧酸及其酯類藥物。代表性的藥物有：有：吉非貝齊、非諾貝特、芐氧貝特、吉非貝齊、非諾貝特、芐氧貝特、普拉貝脲、雙貝特普拉貝脲、雙貝特等。等。氯貝丁酯氯貝丁酯（氯苯丁酯、安妥明、冠心平）（氯苯丁酯、安妥明、冠心平）33 氯貝丁酯氯貝丁酯前藥前藥； 降脂效果好，但降脂效果好，但不良反不良反應(yīng)較多應(yīng)較多。長期使用后因。長期使用后因膽結(jié)石造成的死亡率已膽結(jié)石造成的死亡率已超過使用氯貝丁酯后改超過使用氯貝丁酯后改善冠心病的病死率。善冠心病的病

15、死率。水解、鑒別水解、鑒別酯鍵酯鍵 1.會(huì)水解會(huì)水解 2.鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng)異羥肟酸鐵反應(yīng)異羥肟酸鐵反應(yīng) 在堿性條件下與羥胺反應(yīng)，生成異羥肟在堿性條件下與羥胺反應(yīng)，生成異羥肟酸，再經(jīng)酸化，加酸，再經(jīng)酸化，加FeCl3試液，顯試液，顯紫色紫色臨床應(yīng)用：降低臨床應(yīng)用：降低三酰甘油三酰甘油化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì):35氯貝丁酯的結(jié)構(gòu)修飾氯貝丁酯的結(jié)構(gòu)修飾 非諾貝特非諾貝特口服生物利用度高，可用于各型高口服生物利用度高，可用于各型高脂蛋白血癥，也可用于高脂血癥伴有糖尿病脂蛋白血癥，也可用于高脂血癥伴有糖尿病、高血壓的患者。、高血壓的患者。36 吉非貝齊是第一個(gè)吉非貝齊是第一個(gè)非鹵代非鹵代的苯氧戊酸類衍生的苯氧戊

16、酸類衍生物。主要降低物。主要降低VLDL，而對，而對LDL則影響較少則影響較少，但可提高，但可提高HDL； 常用名：常用名：吉非羅齊吉非羅齊。吉非貝齊（吉非貝齊（GefibrozilGefibrozil）37三、煙酸類三、煙酸類 煙酸也稱維生素?zé)熕嵋卜Q維生素B5或維生素或維生素PP。臨。臨床上用于糙皮病及類似維生素缺乏癥。床上用于糙皮病及類似維生素缺乏癥。后來發(fā)現(xiàn)他能降低血漿中三酰甘油和后來發(fā)現(xiàn)他能降低血漿中三酰甘油和VLDL。38NCOOHNicotinic acid39煙酸的前藥修飾煙酸的前藥修飾4041424344第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥為什么要降血脂？為什么要降血脂？脂代謝失常是

17、心腦血管疾病的致病原因脂代謝失常是心腦血管疾病的致病原因 高脂血癥：高脂血癥：血漿總膽固醇血漿總膽固醇 5.7mmol/L；三酰甘油三酰甘油 1.7 mmol/L45六氫萘環(huán)的母核六氫萘環(huán)的母核四氫吡喃基（六元內(nèi)酯環(huán)）四氫吡喃基（六元內(nèi)酯環(huán)）2-2-甲基丁酸酯基甲基丁酸酯基結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)OOH3COOHCH3HOH3CHCH3H46 隨著氟伐他汀的開發(fā)成功，一系隨著氟伐他汀的開發(fā)成功，一系列新的全合成他汀類藥物被開發(fā)出列新的全合成他汀類藥物被開發(fā)出來，如來，如阿托伐他汀鈣、匹伐他汀鈣阿托伐他汀鈣、匹伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣等。等。氟伐他汀的結(jié)構(gòu)修飾氟伐他汀的結(jié)構(gòu)修飾47西立伐他汀與西立伐他汀與橫紋肌溶解橫紋肌溶解副作用副作用 橫紋肌溶解橫紋肌溶解是是他汀類藥物共同的不良他汀類藥物共同的不良反應(yīng)反應(yīng)，特別是當(dāng)與，特別是當(dāng)與貝特類藥物貝特類藥物（如（如非諾非諾貝特、吉非貝齊貝特、吉非貝齊等）等）聯(lián)用聯(lián)用時(shí)，致橫紋肌時(shí)，致橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性會(huì)增加。溶解的危險(xiǎn)性會(huì)增加。48 膽固醇阻斷阻斷吸收吸收促進(jìn)排泄阻斷阻