葉酸治療對高血壓患者血清尿酸水平、新發(fā)蛋白尿及蛋白尿相關(guān)死亡的影響

1、葉酸治療對高血壓患者血清尿酸水平、 新發(fā)蛋白尿及蛋白尿相關(guān)死亡的影響背景我國是高血壓大國 , 慢性腎臟疾病 (chronic kidney disease,CKD) 是高 血壓最常見的并發(fā)癥之一 ,兩者互為因果 , 相互促進(jìn) ; 高尿酸血癥不僅與痛風(fēng)密切 相關(guān), 而且是高血壓、慢性腎臟疾病及心腦血管疾病的主要危險因素。我國當(dāng)前 高血壓、慢性腎臟疾病及高尿酸血癥患者分別達(dá)到約 3億、1.2 億和 1.7 億。因而,從我國人群特征出發(fā) , 進(jìn)一步尋求安全、有效地降低我國高血壓患者慢 性腎臟疾病及高尿酸血癥的新的治療策略 , 具有重大的臨床和公共衛(wèi)生價值。由 于葉酸攝入不足,我國約75%K血壓人群合

2、并有血同型半胱氨酸水平升高(> 10 卩mol/L);這是我國高血壓人群的主要臨床特征之一。既往研究提示 , 同型半胱氨酸水平升高與高尿酸血癥、蛋白尿和腎功能下降 密切相關(guān) ; 葉酸治療不僅可以降低同型半胱氨酸水平 ,同時具有抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮 細(xì)胞功能和抑制黃嘌呤氧化酶等作用 , 從而可能具有降低血尿酸水平、減少蛋白 尿和保護(hù)腎功能的效應(yīng)。但上述假設(shè)尚未在臨床研究中得以證實。本課題通過系列隨機(jī)、 對照臨床研究及其相關(guān)分析探討葉酸治療對高血壓患 者血清尿酸水平、 新發(fā)蛋白尿及蛋白尿相關(guān)死亡風(fēng)險的影響。 方法本課題主要基 于中國腦卒中一級預(yù)防研究 (CSPPT)。CSPP是一項隨機(jī)、雙盲、對

3、照臨床研究，從2008年5月至2013年8月在 中國江蘇和安徽的 32 個臨床研究中心進(jìn)行 ,共入組 20,702 例45-75 歲基線無心 腦血管病史的高血壓受試者。分為三部分闡述。第一部分:探討葉酸治療對高血壓患者尿酸水平的影響。 15,364 例基線尿酸 數(shù)據(jù)完整且未服降尿酸藥物的 CSPPT受試者被隨機(jī)分配至每天服用依那普利10 mg依那普利組,n=7,679）或依那普利10mg+十酸0.8 mg（依葉組,n=7,685）。主要終點是血清尿酸的改變 , 定義為出組血清尿酸水平 - 基線血清尿酸水平。 次要終點包括 :（1） 高尿酸血癥的控制 ;（2） 新發(fā)高尿酸血癥。第二部分:探討葉酸

4、治療對高血壓患者新發(fā)蛋白尿的影響。 13,071 例基線無蛋白尿的CSPPT受試者被隨機(jī)分配至每天服用依那普利10 mg（依那普利組,n=6,560）或依那普利10mg+十酸0.8mg（依葉組,n=6,511）。主要終點是新發(fā)蛋白尿，定義為出組定性蛋白尿1+。次要終點包括:（1）新 發(fā)蛋白尿和全因死亡的復(fù)合終點 ;（2）eGFR 年下降率。第三部分：探討葉酸治療對基線蛋白尿及低腎小球濾過率（eGFR）相關(guān)死亡風(fēng)險的影響。19,349例基線eGFR和蛋白尿數(shù)據(jù)完整的CSPPT受試者被隨機(jī)分配至 每天服用依那普利10 mg（依那普利組,n=9,675）或依那普利10 mg+葉酸0.8 mg儂葉組,

5、n=9,674）。將基線eGFR水平分為&t;60,60-89和90 ml/min/1.73m2 三組；基線蛋白尿分為蛋白尿陰性、 輕度蛋白尿 （定性蛋白尿弱陽性或 1+）和重度蛋白尿 （定性蛋 白尿2+）。結(jié)果第一部分：中位隨訪時間4.4年后,依那普利組尿酸水平升高 34.7 ± 72.5（均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差）卩mol/L,依葉組升高30.7 ± 71.8卩mol/L,兩組間 尿酸改變差異為-4.0卩mol/L（95%可信區(qū)間95%CI:-6.5,-1.6, 卩 mol/L；P=0.001） 。與依那普利組相比 , 依葉組顯著提高 31%高尿酸血癥的控制率（30.3vs

6、.25.6%;優(yōu)勢比OR,1.31;95%CI:1.01-1.70）, 降低 11%新 發(fā)高尿酸血癥 的發(fā)生率 （15.0 vs.16.3%；OR,0.89；95%CI：0.79-0.99） 。在基線合并高尿酸血癥的受試者（是否高尿酸血癥與治療效應(yīng)的交互作用P =0.07）或合并同型半胱氨酸 水平升高的受試者 ( 同型半胱氨酸不同水平與治療效應(yīng)的交互作用 P=0.02), 葉 酸治療具有更強(qiáng)的降尿酸效應(yīng) ; 并且,同型半胱氨酸水平的降低與尿酸水平改變 呈顯著負(fù)相關(guān) (P<0.001) 。第二部分:依那普利組和依葉組新發(fā)蛋白尿分別有 213(3.9%)和 188(3.5%) 例,兩

7、組間無統(tǒng)計學(xué)顯著差異 (OR:0.90;95%CI,0.74-1.11) 。然而, 在基線合并糖 尿病的受試者中,葉酸治療顯著降低52獅發(fā)蛋白尿依葉組vs.依那普利 組,3.7%vs.7.4%;OR,0.48;95%CI:0.29-0.81;需治療人數(shù)(Number Needed toTreat,NNT)=27;95%CI:16-78、38%S合終點(OR,0.62;95%CI:0.42-0.92) 風(fēng)險， 和 55%eGF年下降率(每年 0.5%vs.1.1%,P=0.002)。然而,在基線不合并糖尿病的受試者中 ,葉酸治療對主要和次要終點均無明 顯作用。第三部分：在依那普利組,伴低eGFR

8、的受試者死亡風(fēng)險增加93%(&l t;60vs. > 90 ml/mi n/1.73m2,13.0vs.2.2%;HR,1.93;95%CI:1.19-3.12),伴重度蛋白尿的受試者死亡風(fēng)險增加 2.3 倍(與蛋白尿陰性者相比 ,10.8 vs.2.7%; 風(fēng)險比HR,3.30;95%CI:2.10-5.18)。然而, 伴重度蛋白尿的受試者其死亡風(fēng)險通過葉酸治療后顯著降低51%(依葉組 vs. 依那普利組 ,6.4%vs.10.48%;HR,0.49;95%CI:0.26-0.94), 而在蛋白尿 陰性或伴輕度蛋白尿的受試者中 , 葉酸治療對全因死亡無明顯作用 (2.8 vs.2.9%;HR,0.99;95%CI:0.84-1.17)。同時,未觀察到葉酸治療對低 eGFR水平增 加死亡風(fēng)險存在顯著影響。結(jié)論與單純使用依那普利比較