前列地爾注射液

1、前列地爾注射液前列地爾注射液伍彬、高瑋萍、鄭晶晶、朱明濤伍彬、高瑋萍、鄭晶晶、朱明濤part one前沿背景前沿背景一、簡介（前列地爾）一、簡介（前列地爾） 前列地爾（）為前列地爾（）為內(nèi)源性內(nèi)源性血管舒張藥血管舒張藥，人體細(xì)胞均能合成，是調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的重要人體細(xì)胞均能合成，是調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的重要物物質(zhì)，質(zhì)，不積累，不耐受性，且無毒、無損害性副作用，不積累，不耐受性，且無毒、無損害性副作用，治療效果確切，優(yōu)于外源性藥物。治療效果確切，優(yōu)于外源性藥物。4一、簡介（脂質(zhì)微球）一、簡介（脂質(zhì)微球） 將藥物溶于脂肪油中經(jīng)將藥物溶于脂肪油中經(jīng)磷脂乳化分散于水相后制磷脂乳化分散于水相后制成成脂質(zhì)乳劑脂質(zhì)乳劑

2、, 是一種以脂肪油為軟基質(zhì)而被磷脂膜包封的是一種以脂肪油為軟基質(zhì)而被磷脂膜包封的微粒體分散系微粒體分散系, 其中平均粒徑其中平均粒徑200 和和50nm 的乳粒分別被的乳粒分別被稱為脂質(zhì)微球稱為脂質(zhì)微球(lipid microspheres , LM)及脂質(zhì)毫微球及脂質(zhì)毫微球(lipid nanospheres , LN)2021-12-125細(xì)胞膜融合作用（細(xì)胞膜融合作用（Fusion） 占占60%細(xì)胞胞飲作用（細(xì)胞胞飲作用（Endocytosis） 占占40%2021-12-1261 30-502021-12-127前列地爾前列地爾卵卵磷磷脂脂軟軟基基質(zhì)質(zhì)油油0.2m一、簡介（凱時）一、簡

3、介（凱時）將將PGE1PGE1封入直徑為封入直徑為0.2m0.2m的脂微球中的脂微球中, ,給藥劑給藥劑量僅為量僅為PGE1PGE1粉針劑的粉針劑的1/10,1/10,極大地降低了副作用。極大地降低了副作用。2021-12-128第一代：傳統(tǒng)工藝、第一代：傳統(tǒng)工藝、無菌粉針劑無菌粉針劑第二代第二代：環(huán)糊精包環(huán)糊精包合物（保達(dá)新）合物（保達(dá)新）第三代：第三代：脂微球載脂微球載體制劑（凱時）體制劑（凱時）二、劑型比較二、劑型比較2021-12-129u第一代第一代 劑型為前列地爾的劑型為前列地爾的普通粉針劑普通粉針劑，其副作用多，其副作用多，半衰期短，具有熱的不穩(wěn)定性半衰期短，具有熱的不穩(wěn)定性，不

4、具備靶向性。不具備靶向性。以上的前列地爾經(jīng)肺滅活，因此不得不采用大以上的前列地爾經(jīng)肺滅活，因此不得不采用大劑量、長時間持續(xù)給藥。因此限制了該劑型在臨床劑量、長時間持續(xù)給藥。因此限制了該劑型在臨床上的推廣。上的推廣。2021-12-1210u第二代第二代 環(huán)糊精包合物，也就是環(huán)糊精包合物，也就是PGE1-CD。減少了一部。減少了一部分局部副反應(yīng)，不具備靶向性，而且以環(huán)糊精為注分局部副反應(yīng)，不具備靶向性，而且以環(huán)糊精為注射用的輔料是存在風(fēng)險的。射用的輔料是存在風(fēng)險的。2021-12-1211u第三代（優(yōu)勢）第三代（優(yōu)勢）靶向靶向長效長效高效高效安全安全方便方便靶向性聚靶向性聚集在病變集在病變血管，

5、在血管，在病變局部病變局部發(fā)揮強(qiáng)大發(fā)揮強(qiáng)大作用。作用。每日一次每日一次給藥，藥給藥，藥效持續(xù)作效持續(xù)作用用2424小時。小時。只需使用只需使用傳統(tǒng)粉針傳統(tǒng)粉針劑劑1/101/10的的用量，能用量，能夠達(dá)到更夠達(dá)到更好的效果。好的效果。副反應(yīng)發(fā)副反應(yīng)發(fā)生率不到生率不到傳統(tǒng)粉針傳統(tǒng)粉針劑劑1/101/10，無嚴(yán)重不無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)良反應(yīng)發(fā)生。生。每日一次，每日一次，靜推或靜靜推或靜滴，可以滴，可以在門診及在門診及住院使用。住院使用。2021-12-1212病病變變血血管管痙痙攣攣血血管管病變情況下病變情況下 前列地爾前列地爾1、靶向擴(kuò)張病變及痙攣血管，增加缺血區(qū)供血，防止盜血。、靶向擴(kuò)張病變及痙攣

6、血管，增加缺血區(qū)供血，防止盜血。2、在正常血管分布少，不影響全身的血壓。、在正常血管分布少，不影響全身的血壓。2021-12-1213 血管痙攣、血管壁皺褶血管痙攣、血管壁皺褶血管壁硬化、粗糙血管壁硬化、粗糙血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙擴(kuò)大血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙擴(kuò)大 血流由層流變?yōu)橥牧餮饔蓪恿髯優(yōu)橥牧?流速變?yōu)楫惓Ａ魉僮優(yōu)楫惓Ｇ傲械貭栐诓∽儾课话邢虺练e前列地爾在病變部位靶向沉積靶向機(jī)制靶向機(jī)制2021-12-1214熒光標(biāo)記的熒光標(biāo)記的- 前列地爾前列地爾病變血管壁病變血管壁2021-12-1215肺部肺部 滅活率由滅活率由90%降至降至10%2021-12-12162021-12-1217u第三代（缺點）第

7、三代（缺點） 前列地爾脂微球注射液，由于生產(chǎn)工藝的缺陷，需要高前列地爾脂微球注射液，由于生產(chǎn)工藝的缺陷，需要高溫滅菌，前列地爾不穩(wěn)定，受熱易分解，乳液在低溫環(huán)境溫滅菌，前列地爾不穩(wěn)定，受熱易分解，乳液在低溫環(huán)境下易凍結(jié)，發(fā)生破乳，因此脂微球載體注射液需要下易凍結(jié)，發(fā)生破乳，因此脂微球載體注射液需要的冷鏈保存。從而增加了運(yùn)輸、儲存、使用過程中的冷的冷鏈保存。從而增加了運(yùn)輸、儲存、使用過程中的冷鏈保存費用。鏈保存費用。2021-12-12l 新劑型新劑型前列地爾脂微球干乳劑前列地爾脂微球干乳劑注射用前列地爾脂質(zhì)體及長循環(huán)前體脂質(zhì)體注射用前列地爾脂質(zhì)體及長循環(huán)前體脂質(zhì)體注射用前列地爾膠束注射用前列地

8、爾膠束外用劑類外用劑類（前列地爾尿道栓前列地爾尿道栓）（前列地爾乳）（前列地爾乳）2021-12-1219u脂微球干乳劑脂微球干乳劑(優(yōu)帝爾優(yōu)帝爾) 保留前列保留前列地爾脂微球注射液的優(yōu)勢，具有靶向地爾脂微球注射液的優(yōu)勢，具有靶向性、持續(xù)性、高效性，同時又突破了它的限制性、持續(xù)性、高效性，同時又突破了它的限制。（無需冷藏、不怕凍結(jié)無需冷藏、不怕凍結(jié)）2021-12-12質(zhì)量評價 劑型特點 載藥/釋藥行為 乳粒大小與分布 藥動學(xué) 穩(wěn)定性 2021-12-12載藥/釋藥行為普通注粉針劑全身血管無靶向性水溶性釋藥經(jīng)肺一次滅活效價70%80%2021-12-12載藥/釋藥行為脂微球病變血管壁靶向特殊親

9、和力肺部失活減少2021-12-12藥動學(xué)以3H標(biāo)記的靜脈給予大鼠5分鐘后組織內(nèi)前列地爾含量最高，以后緩慢下降至消失。主要分布分布在腎、肝、肺組織中，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼球和睪丸內(nèi)含量最低。主要與血漿蛋白結(jié)合。在血中代謝代謝較快。其代謝產(chǎn)物（13、14-二氫-15-酮-PGE1）主要通過腎臟排泄排泄。給藥后24小時內(nèi)尿中排泄大約90%，其余經(jīng)糞便排泄。2021-12-12藥動學(xué) 半衰期 普通粉針劑 凱時 35min 明顯延長 持續(xù)時間1224h 2021-12-12穩(wěn)定性試驗前列地爾脂微球載體制劑在生理鹽水和葡萄糖注射液中的穩(wěn)定性研究 pH 值及外觀的變化含量及有關(guān)物質(zhì)的變化平均粒徑、90%累積

10、粒徑的變化2021-12-12 THE END2021-12-1250ml生理鹽水100 mL 生理鹽水50ml5%葡萄糖注射液100ml5%葡萄糖注射液A(0.2g/ml)B(0.1g/ml)C(0.2g/ml)D(0.1g/ml)外觀及 pH 值的變化 前列地爾脂微球載體制劑 10g0、2、4h（25 、避光）測定pH,觀察外觀結(jié)果供試品2021-12-12外觀及 pH 值的變化 結(jié)果外觀無明顯變化，均呈白色乳狀液體；pH 值在 4.06.0，無顯著變化。2021-12-12含量及有關(guān)物質(zhì)的變化精密稱取精密稱取A1對照品對照品2.5mg置于25ml棕色量瓶對照品貯備液置 25 mL 量瓶中

11、加流動相稀釋至刻度5ml無水乙醇溶解水稀釋至刻度A1對照品溶液精密量取5mlA1對照品溶液供試品20 L HPLC20 L HPLC結(jié)果2021-12-12含量及有關(guān)物質(zhì)的變化2021-12-12平均粒徑、90%累積粒徑的變化儀器：靜態(tài)激光散射計條件：溫度 25 ，散射角為901ml供試品小心加入樣品管（無氣泡）供試品溫度達(dá)到25 結(jié)果測定平均粒徑、90%累積粒徑2021-12-12平均粒徑、90%累積粒徑的變化2021-12-12平均粒徑、90%累積粒徑的變化乳粒粒徑為本品的重要質(zhì)控指標(biāo)，國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定平均粒徑不得過0.4m，90%粒徑累計值不得大于0.6m；2021-12-12平均粒徑、90

12、%累積粒徑的變化臨床應(yīng)用一、普通粉針劑型1.1副作用：靜脈滴注多有不同程度的灼樣腫脹痛或瘙癢有的病人沿靜脈皮膚出現(xiàn)“紅線”，一般都能耐受，滴注過快時疼痛加重，疼痛和“紅線”在停止注射后消失，但有的則出現(xiàn)非感染性靜脈炎。另外也可能產(chǎn)生惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)以及頭痛頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。1.2原因：一是前列地爾本身有擴(kuò)張血管和收縮胃腸道平滑肌的作用，加上半衰期短，不得不采用大劑量(100200ug)、長時聞(5h以上)持續(xù)靜脈維持給藥；二是個體差異，同一批PGE，凍干粉針劑，不同的人靜脈滴注，有的沒有感到疼痛，只是脹或癢，而有的卻感到疼痛；三是PGE的合成工藝不同，即使凍干粉針劑的生產(chǎn)工藝

13、相同，患者靜脈滴注的感覺仍然不同，療效亦有差異；四是PGE。凍干粉針需冷藏運(yùn)輸保存，但一些銷售商并未按照該藥的儲存要求進(jìn)行運(yùn)輸和冷藏，而是常溫下運(yùn)輸和儲存于倉庫或者柜臺。經(jīng)檢驗常溫下儲存5個月以上的PGE，均有不同程度的質(zhì)量問題。1.3臨床應(yīng)用：由于副作用較大，極少用于臨床二、前列地爾凍干粉(環(huán)糊精包合物)2.1副作用：環(huán)糊精作為注射用輔料尚有一定的風(fēng)險尤其是一環(huán)糊精注射給藥時，腎毒性較大，會造成腎臟損害，引起溶血及注射部位壞死。2.2臨床應(yīng)用：用于治療第III、第IV期慢性阻塞性動脈疾病三、脂肪乳水針注射劑（凱時）3.1副作用：與普通粉針劑類似，但是不良反應(yīng)概率大大降低。3.2特點：靶向性：脂微球以其特有的特性，易于聚集于病變部位；持續(xù)性：在脂微球的屏障保護(hù)作用下，前列地爾在肺部的滅活明顯降低；高效性：僅需傳統(tǒng)劑型110的給藥量；