灌裝聯(lián)動線風(fēng)險控制與驗證

1、洗烘灌聯(lián)動線風(fēng)險控制機與驗證小容量注射劑設(shè)備流程簡圖無菌凍干生產(chǎn)線洗瓶設(shè)備滅菌柜軋蓋軋蓋灌裝灌裝凍干機凍干機無菌環(huán)境無菌環(huán)境滅菌烘箱洗 瓶 機 大多數(shù)凍干產(chǎn)品使用包材為玻璃容器，玻璃容器滅菌前的準備通常為一系列沖洗和淋洗。清洗過程能有效去除附著容器表面的雜質(zhì)洗瓶機主要對洗瓶的破損率、循環(huán)水質(zhì)、不溶性微粒數(shù)以及洗后玻瓶的澄明度等進行考察驗證。洗瓶流程洗 瓶 機洗瓶工藝的基本要求：洗瓶工藝的基本要求： 洗滌過程玻璃瓶要運行平穩(wěn)，破瓶率小，能適用多種規(guī)格玻璃瓶清洗； 洗滌工藝用水用氣過濾系統(tǒng)應(yīng)可靠，易處理； 具有不同規(guī)格玻璃瓶的更換； 對循環(huán)水溫度應(yīng)能調(diào)節(jié)；所有與清洗介質(zhì)接觸部件，均應(yīng)由316不銹鋼

2、制造；與下游產(chǎn)品之間要有連鎖功能等。洗 瓶 機洗 瓶 機洗瓶機應(yīng)具有以下功能洗瓶機應(yīng)具有以下功能 WFI的溫度、壓力和壓縮空氣的壓力穩(wěn)定的溫度、壓力和壓縮空氣的壓力穩(wěn)定清洗噴頭通暢性清洗噴頭通暢性超聲波洗滌以及循環(huán)超聲波洗滌以及循環(huán)WFI的溫度的保持的溫度的保持破瓶問題破瓶問題進瓶螺桿處易碎瓶，倒瓶處自動監(jiān)測的靈敏性。進瓶螺桿處易碎瓶，倒瓶處自動監(jiān)測的靈敏性。（造成瓶子的清洗效果不好，碎瓶進入滅菌設(shè)備后，（造成瓶子的清洗效果不好，碎瓶進入滅菌設(shè)備后， 在滅菌設(shè)備的層流下，玻璃屑污染洗凈的瓶子）在滅菌設(shè)備的層流下，玻璃屑污染洗凈的瓶子）洗瓶分類：洗瓶分類：運動方式運動方式 連續(xù)式連續(xù)式 間歇式間

3、歇式功能功能 帶超聲波帶超聲波 不帶超聲波不帶超聲波備注:其清洗原理是：將物體完全浸入液體中，液體在超聲波的作用下產(chǎn)生空化現(xiàn)象，氣泡爆炸產(chǎn)生強烈的機械作用力，這種機械化力使物體表面粘附牢固的污物脫落。洗 瓶 機驗證確認內(nèi)容：驗證確認內(nèi)容：計數(shù)功能超聲波效果洗瓶機產(chǎn)量 洗瓶過程玻璃容器的破損率 洗滌效果試驗-澄明度洗滌后固體粒子減少與粒子殘留量檢測 過濾器完整性試驗洗 瓶 機驗證確認內(nèi)容：驗證確認內(nèi)容： 洗瓶機產(chǎn)量 洗瓶過程玻璃容器的破損率（97%） 洗滌效果試驗 洗滌后固體粒子減少與粒子殘留量檢測 過濾器完整性試驗洗瓶機-規(guī)格件隧道烘箱滅菌烘箱干熱滅菌烘箱 干熱滅菌烘箱是無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中重要的工

4、藝設(shè)備，干熱滅菌原理是利用熱傳遞的三種方式（對流、傳導(dǎo)和熱輻射）在百級的環(huán)境下對玻璃瓶或不銹鋼盤等耐高溫的包裝材料進行滅菌去熱原，并將滅菌物冷卻至要求的溫度送出烘箱到下道工序。根據(jù)滅菌方式不同分為二種形式： a.熱輻射型干熱滅菌烘箱 b.熱風(fēng)循環(huán)式干熱滅菌烘箱熱風(fēng)循環(huán)式干熱滅菌烘箱分段介紹-預(yù)熱段In le t a irO u t le t a ir分段介紹-高溫段（滅菌段）分段介紹-冷卻段其它功能-風(fēng)壓平衡烘箱-設(shè)計要求設(shè)計要求內(nèi)容：設(shè)計要求內(nèi)容：設(shè)備主要材料-與包材接觸需用316不銹鋼（網(wǎng)帶），內(nèi)腔至少采用304不銹鋼設(shè)備制造質(zhì)量-箱內(nèi)外表面拋光，平整、光滑、無凹凸、無劃痕高溫段風(fēng)機-采用

5、耐高溫風(fēng)機高溫段高效過濾器-采用耐高溫高效上部加熱管-316L不銹鋼具有溫度監(jiān)控、記錄、打印、報警功能各段風(fēng)壓監(jiān)控冷卻器-采用熱傳導(dǎo)性好且耐腐蝕風(fēng)壓平衡隧道烘箱應(yīng)具有的功能隧道烘箱應(yīng)具有的功能溫度分布均勻溫度分布均勻 一般一般300-350左右溫度左右溫度 干熱滅菌的等效滅菌時間干熱滅菌的等效滅菌時間Fh1365洗烘瓶室和無菌灌裝室壓差洗烘瓶室和無菌灌裝室壓差 控制在控制在10Pa 20Pa；設(shè)計上能夠方便的進行清潔處理設(shè)計上能夠方便的進行清潔處理 對輸送網(wǎng)帶定期進行在線對輸送網(wǎng)帶定期進行在線(超聲波超聲波)清洗；清洗； 烘箱-設(shè)計要求烘箱-設(shè)計要求驗證內(nèi)容：驗證內(nèi)容：空載機械運轉(zhuǎn)率-生產(chǎn)能力

6、網(wǎng)帶傳送速度高效過濾器的完整性-過濾器出口風(fēng)速和層流狀況-層流空氣下封閉工作區(qū)塵埃粒子檢測空載熱（溫度）分布的驗證滿載溫度分布的驗證和熱穿透-最冷點也能達到滅菌去熱原要求微生物及內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗-內(nèi)毒素至少下降3個對數(shù)單位出箱瓶子溫度-補充-微生物及內(nèi)毒素調(diào)整試驗 微生物致死、細菌內(nèi)毒素滅活驗證通常被稱為微生物及內(nèi)毒素調(diào)整試驗，此項驗證裝載狀況應(yīng)為最惡劣裝載（通常稱為最大裝載）保證有足夠數(shù)量的的微生物、細胞內(nèi)毒素位于最冷點，該試驗證明干熱滅菌過程達到了滅菌、除熱原的溫度和時間要求的基礎(chǔ)上，進一步證明了干熱滅菌、除熱原的有效性。試驗中的微生物和內(nèi)毒素一般采用枯草桿菌和黑色變種芽孢及大腸桿菌內(nèi)毒素。

7、對于除熱原過程必須達到3個對數(shù)單位的滅活率。 灌裝加塞機西林瓶灌裝加塞機 灌裝機的作用是把數(shù)量受到控制的藥液有效的分裝到容器（玻璃瓶）中。所灌裝的藥液的量按體積或是重量來確定的。在任何情況下都要求灌裝機分裝的藥液量必須在藥品處方質(zhì)量標準規(guī)定的誤差范圍內(nèi)，如果誤差太大會嚴重影響到主要成分的含量。西林瓶灌裝加塞機-示意圖1西林瓶灌裝加塞機-剔廢西林瓶灌裝加塞機-分類運動方式：運動方式： 連續(xù)式連續(xù)式 間歇式間歇式灌裝方式：灌裝方式： 蠕動泵灌裝蠕動泵灌裝 活塞泵活塞泵加塞方式：加塞方式： 全加塞全加塞 半加塞半加塞 設(shè)計要求內(nèi)容：設(shè)計要求內(nèi)容：設(shè)備主要材料-與包材接觸需用316L不銹鋼（灌針、膠塞

8、料斗及軌道等）生產(chǎn)能力制造安裝質(zhì)量-光滑、平整無凹凸無劃痕、穩(wěn)固不晃動真空-有足夠的吸力來吸塞適用多種規(guī)格包材等灌裝加塞機-設(shè)計要求附加功能附加功能- -可選可選稱重（在線抽檢/全檢/剔除）加塞自動上料裝置在線CIP/SIP驗證要求內(nèi)容：驗證要求內(nèi)容：機械運轉(zhuǎn)率計數(shù)功能生產(chǎn)能力加塞成功率無瓶止灌率灌裝精度倒瓶率瓶子破率灌裝加塞機-驗證要求 隔離器屏障技術(shù)幾種隔離系統(tǒng)的區(qū)別項目項目O-RABSO-RABSC-RABSC-RABSISOLATORISOLATOR與外界環(huán)境密封情況非密封密閉密閉保護對象產(chǎn)品產(chǎn)品和操作者產(chǎn)品和操作者氣流方向?qū)恿鲗恿鲗恿骰蛲牧鲀?nèi)部壓力正壓正壓或負壓正壓或負壓回風(fēng)形式直接

9、房間取排風(fēng)自循環(huán)自循環(huán)壓力控制不控制控制嚴格控制滅菌手動滅菌自動VHP 自動VHP外部環(huán)境級別（EU-GMP)B級 B級D級被動性RABS 系統(tǒng)-開式與閉式開式RABS閉式RABSRABS的定義有以下7項標準o硬性隔板，在生產(chǎn)和操作人員之間形成實體的隔離；o單向流，達到ISO 5(A級）潔凈度級別；級）潔凈度級別；o采用手套和自動裝置，以避免灌注時人員進入；o設(shè)備的傳輸系統(tǒng)應(yīng)能避免產(chǎn)品暴露在不潔凈的環(huán)境中；o環(huán)境達到ISO 7(B級級)潔凈級別；潔凈級別；隔離器重要參數(shù)1. 氣流流形（煙霧試驗）氣流流形（煙霧試驗）2. 塵埃粒子塵埃粒子3. 氣流速度（風(fēng)速）氣流速度（風(fēng)速）4. 漏率（手套）漏

10、率（手套）驗證手套泄漏率氣流流形氣流流速潔凈級別的確認高效過濾器的完整性KANGHONG SAGENT Feb 19, 2008 自動進出料系統(tǒng)自動進出料系統(tǒng)手動進料和出料 產(chǎn)品在敞口和A級環(huán)境下，采用人工轉(zhuǎn)運。 搬移需要重復(fù)繁重的工作，需要高技能。 -高風(fēng)險手動進料和出料自動進出料-固定式自動進出料系統(tǒng)自動進出料系統(tǒng)-移動式移動式自動進出料系統(tǒng)自動進出料系統(tǒng)進料星狀輪進料星狀輪作用作用:1.將從將從傳送帶傳送帶傳過來的西林瓶傳過來的西林瓶,傳到傳到 推進傳送帶推進傳送帶排列整齊排列整齊.2.安裝有傳感器安裝有傳感器,可以避免造成擁擠可以避免造成擁擠3.根據(jù)西林瓶的規(guī)格可以更換功能根據(jù)西林瓶的規(guī)格可以更換功能自動進出料系統(tǒng)自動進出料系統(tǒng)推進傳送帶推進傳送帶作用作用:1.將一列一列的西林瓶排好等將一列一列的西林瓶排好等 待被推進到積累盤內(nèi)待被推進到積累盤內(nèi) 2.具有防滑設(shè)計具有防滑設(shè)計3.推進傳送帶也是出料傳送帶推進傳送帶也是出料傳送帶自動進出料系統(tǒng)自動進出料系統(tǒng)二二.進、出料順序進、出料順序凍干機凍干機系統(tǒng)凍干機的結(jié)構(gòu)和組成凍干機的結(jié)構(gòu)和組成真 冷凍系統(tǒng)（制冷系統(tǒng)）冷凍系統(tǒng)（制冷系統(tǒng)）空 真空系統(tǒng)真空系統(tǒng)冷 循