RAS研究與延緩CKD的進(jìn)展

1、Renin-AngiotensinRenin-Angiotensin System System 傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，RAS是一個(gè)循環(huán)內(nèi)分泌系統(tǒng)，是一個(gè)循環(huán)內(nèi)分泌系統(tǒng)，但是目前越來越多的研究已經(jīng)顯示，但是目前越來越多的研究已經(jīng)顯示，RAS更是一個(gè)更是一個(gè)心、腦、腎、肺、肝等器官的心、腦、腎、肺、肝等器官的局部局部?jī)?nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng),它它參與很多的病理生理過程參與很多的病理生理過程. RAS認(rèn)識(shí)的更新-組織RASPeptides. 2011; 32: 21412150.心臟組織內(nèi)AngII濃度約為循環(huán)中的5倍Circulation. 1998; 98: 73-81.生理狀態(tài)下，心臟組織

2、內(nèi)AngII濃度約為循環(huán)中的5倍，且75%為心臟自身合成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：測(cè)定豬血漿和心臟組織中AngII濃度，并通過左心室內(nèi)輸注125I-Ang I 或 125I-Ang II使血漿和心臟組織內(nèi)125I-Ang I 或 125I-Ang II達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，評(píng)估心臟組織內(nèi)Ang I或Ang II的來源。主動(dòng)脈主動(dòng)脈 左心室左心室fmol/ml0.51.05.01050100A B C D（%）020406080100A, 動(dòng)脈來源Ang II; B,動(dòng)脈內(nèi)Ang I轉(zhuǎn)化的Ang II; C, 冠脈循環(huán)內(nèi)Ang I轉(zhuǎn)化的Ang II; D, 心臟組織內(nèi)Ang I轉(zhuǎn)化的Ang II；RASI改善高血壓患者血

3、管重構(gòu)提示RASI對(duì)血管內(nèi)RAS的抑制作用Hypertension. 2006;48:271-27728例高血壓糖尿病患者，在其他降壓藥物（非ARB或BB）的基礎(chǔ)上，隨機(jī)接受纈沙坦(80-160 mg/d)或阿替洛爾(50-100 mgd)治療1年。取臀部皮下組織中小血管，觀察小血管結(jié)構(gòu)。*P0.05 vs 所有其他組;P0.05 纈沙坦治療1年后 vs 纈沙坦治療前兩組血壓水平相當(dāng)M/L（%）Ang冠心病心室擴(kuò)張心力衰竭心房顫動(dòng)RAAS激活參與多種心血管病變AT1受體介導(dǎo)RAAS激活后，循環(huán)及血管組織Ang水平升高，經(jīng)AT1受體介導(dǎo)，可促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷、平滑肌細(xì)胞肥厚和增生、血管壁纖維組織增

4、生以及阻力血管收縮和重構(gòu)，從而可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的發(fā)生與發(fā)展，導(dǎo)致冠心病發(fā)生Ang經(jīng)AT1受體介導(dǎo)，可直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、心肌間質(zhì)纖維化以及心肌重構(gòu)、鈣鉀等離子通道改變，心肌耗氧量增加，促使心房電重構(gòu)，最終促進(jìn)房顫、冠心病等CV疾病的進(jìn)展心室肥厚與重構(gòu)動(dòng)脈粥樣硬化Renin-AngiotensinRenin-Angiotensin System System腎臟與腎臟與RASRAS的關(guān)系的關(guān)系1. 1. 機(jī)體機(jī)體RASRAS對(duì)腎臟的作用對(duì)腎臟的作用（血流動(dòng)力學(xué)作用）（血流動(dòng)力學(xué)作用）2. 2. 腎臟局部腎臟局部RASRAS的作用，的作用，更重要更重要（非血流動(dòng)力學(xué)作用）（非血流動(dòng)力

5、學(xué)作用） Non-Non-reninrenin pathway.cathepsinpathway.cathepsin G G Non-ACE Non-ACE pathway.chymasepathway.chymase AngiotensinogenAngiotensinogen reninrenin AngIAngI ACE ACE AngAng receptors AT1 receptors AT1 AT2 AT2 bradykinibradykini AT3 AT3 AngAng AngAng AT4 AT4 ACE 2 ACE 2 AngAng 1-9 1-9 AngAng 1-7 1

6、-7 AngAng 1-5 1-5 receptorreceptor receptors? receptors?Renin-AngiotensinRenin-Angiotensin system systemRASRAS內(nèi)在平衡機(jī)制內(nèi)在平衡機(jī)制Ang 17 counterbalance Ang IIACE2 counterbalance ACEAT2 counterbalance AT1 receptorJCI Vol 115 Sep 2005肽鏈肽鏈內(nèi)切酶內(nèi)切酶血管舒張血管舒張抗增殖抗增殖無活性肽無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體受體血管舒張血管舒張抗增殖抗增殖凋亡凋亡AT1受體受

7、體血管緊張素原血管緊張素原腎素腎素 Ang IAng IIAT2受體受體AT3受體受體AT4受體受體血管收縮血管收縮增殖增殖基質(zhì)形成基質(zhì)形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管完整性血管完整性 PAI-1？血管舒張血管舒張 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF無活性肽無活性肽激肽原激肽原緩激肽緩激肽激肽釋放酶激肽釋放酶BK B2受體受體ACEACEPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. ACEI 抑抑制制抑抑制制阻阻斷斷ARB干預(yù)機(jī)體的干預(yù)機(jī)體的RAS 控制血壓控制血壓干預(yù)腎臟局部的干預(yù)腎臟局部的RAS 降低尿蛋白降低尿蛋白 抑制細(xì)胞增殖或

8、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制細(xì)胞增殖或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 抑制細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生或促進(jìn)降解抑制細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生或促進(jìn)降解 全身血壓（）全身血壓（） 腎小球毛細(xì)血管跨膜壓（）腎小球毛細(xì)血管跨膜壓（） 足突細(xì)胞功能（足突細(xì)胞功能（） 腎小球毛細(xì)血管慮過膜通透性（）腎小球毛細(xì)血管慮過膜通透性（） 腎小球慮過膜電荷（腎小球慮過膜電荷（？） 蛋白在系膜細(xì)胞中穿行性（）蛋白在系膜細(xì)胞中穿行性（）RAS抑制劑對(duì)形成蛋白尿因素的影響抑制劑對(duì)形成蛋白尿因素的影響首選首選ARB/ACEI最佳降壓劑量最佳降壓劑量如氯沙坦如氯沙坦100mg利尿劑利尿劑CCB 阻滯劑阻滯劑聯(lián)合聯(lián)合ACEI/ARB增加增加ARB/ACEI劑量劑量至最大耐受劑量

9、至最大耐受劑量+血壓血壓達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo)蛋白尿蛋白尿達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo)05010015050061218243036*#*時(shí)間（周）時(shí)間（周） MAP 蛋白尿蛋白尿P0.05 vs 基礎(chǔ)值基礎(chǔ)值 P0.05 vs 前一劑量前一劑量Laveman GD, et al. AJKD 2001；38：1381與基線的與基線的變化變化%291例2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者為期24周的研究Viberti et al. Circulation 2002;106:6728纈沙坦降低2型糖尿病患者微量白蛋白尿，顯著優(yōu)于氨氯地平MARVAL纈沙坦80 160 mg氨氯地平5 10 mg24周時(shí)UAER較基線的變化 %44%*8%

10、n=146n=145*p0.001白蛋白尿水平恢復(fù)正常的患者比例%30%*15%n=146n=145纈沙坦80 160 mg氨氯地平5 10 mg*p0.001*p0.05 vs 160 mg; *p=0.021 vs. 160 mg; Hollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:1921625%57%66%*30周時(shí)BP130/80mmHg患者的UAER較基線的中位變化 (%)12%19%30周時(shí)UAER20 g/min 的患者比例 (%)24%*391例高血壓合并2型糖尿病和微量白蛋白尿患者為期30周的研究n=32n=32n=44n=130n=130

11、n=131大劑量纈沙坦更強(qiáng)效降低白蛋白尿纈沙坦160 mg纈沙坦320 mg纈沙坦640 mg纈沙坦160 mg纈沙坦320 mg纈沙坦640 mg月月0122436480102030安慰劑安慰劑+常規(guī)治療常規(guī)治療氯沙坦氯沙坦+常規(guī)治療常規(guī)治療P (+ CT)L (+ CT)751714 625 375 69762715 610 34742Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86. 28%P=0.002氯沙坦唯一經(jīng)大型臨床研究證實(shí)氯沙坦唯一經(jīng)大型臨床研究證實(shí)可顯著降低可顯著降低ESRD危險(xiǎn)的危險(xiǎn)的ARBESRD發(fā)生率發(fā)生率%蛋白尿以

12、晨尿標(biāo)本的尿白蛋白:肌酐比率計(jì)算Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001;345(12):861869.Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630月月蛋白尿與基線的變化蛋白尿與基線的變化%0122436486040200204035%P0.00131%P0.00139%P0.00135%P0.00129%P0.0013個(gè)月個(gè)月3.5年年1年年6個(gè)月個(gè)月安慰劑安慰劑+常規(guī)治療常規(guī)治療科素亞科素亞+常規(guī)治療常規(guī)治療 起效迅速持續(xù)有效*P0.05, *P0.01, *P0.001 v

13、s. 參照組糖尿病和非糖尿病患者治療后，發(fā)生蛋白尿的患者比例顯著降低糖尿病和非糖尿病患者治療后，發(fā)生蛋白尿的患者比例顯著降低Hiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2007; 30: 807-814061224364860010203040501,5767,3578923,0038873,7207303,3376933,0764141,977102490蛋白尿陽性的患者比例(%)非糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者非糖尿病患者月證實(shí)證實(shí)ARB/ACEI腎臟保護(hù)作用相當(dāng)腎臟保護(hù)作用相當(dāng)Berl T, et al. J Am Soc Nephrol 2004, 1

14、5: S71-76不不良良事事件件發(fā)發(fā)生生率率%P 0.002P=0.001P=0.001Renal Renin-Angiotensin System 近端腎小管液和腎間質(zhì)中近端腎小管液和腎間質(zhì)中AngIIAngII濃度比血循環(huán)濃度比血循環(huán)中高約中高約100100倍，腎小管上皮細(xì)胞能分泌倍，腎小管上皮細(xì)胞能分泌AngIIAngII，常，常規(guī)劑量規(guī)劑量ACEIACEI可降低血循環(huán)中可降低血循環(huán)中AngIIAngII濃度，是否對(duì)濃度，是否對(duì)腎臟局部腎臟局部AngIIAngII水平具有影響？有多大影響？水平具有影響？有多大影響？什么是ARB的最佳腎臟保護(hù)劑量？何種劑量的ARB對(duì)腎臟局部的RAS才具有

15、較強(qiáng)的干預(yù)作用？目前臨床上目前臨床上ACEI已有十幾種，影響已有十幾種，影響ACEI藥效的關(guān)鍵因素有生物利用度、血藥效的關(guān)鍵因素有生物利用度、血漿半衰期、組織分布和貯留等。漿半衰期、組織分布和貯留等。干預(yù)局部干預(yù)局部RAS，應(yīng)選擇組織親和力高的，應(yīng)選擇組織親和力高的ACEI，常規(guī)劑量的，常規(guī)劑量的ACEI能有效降低循環(huán)能有效降低循環(huán)中中Ang II。(一) 化學(xué)分類：聯(lián)苯四唑類: Losartan Candesartan Irbesartan Tasosartan非聯(lián)苯四唑類: Eprosartan Telmisartan非雜環(huán)素: Valsartan(二) 基本特點(diǎn)：親和力：與AII受體結(jié)合

16、選擇性：對(duì)AII-AT1受體有親和力特異性：僅影響AII受體，對(duì)多巴胺、5-HT受體無影響藥效：抑制由AII引起的功能性反應(yīng)氯沙坦 纈沙坦 厄貝沙坦替米沙坦 坎地沙坦Blood pressure-independent effects Of ARB:Losartan：尿酸尿酸Valsartan：性功能性功能Telmisartan：代謝綜合征代謝綜合征Unique? Common?Effects of telmisartan and losartan on insulin resistance in hypertensive patients with metabolic syndromeHyp

17、ertens Res, 2007,30(1)49-53Angiotensin type-1 receptor blockade with losartan increases insulin sensitivity and improves glucose homeostasis in subjects with type 2 diabetes and nephropathy Nephrol Dial Transplant. 2007 Jul;22(7):1943-9Do all angiotensin II type 1 receptor blockers have the same ben

18、eficial effects? Br J Pharmacol, 2007 Jun 18*均值（均值（95 CI），）， P0.05， P0.05Andersen S, et al. NDT 2002；1413-1418氯沙坦治療氯沙坦治療1型型DN的腎保護(hù)劑量的腎保護(hù)劑量 相對(duì)危險(xiǎn)性下降相對(duì)危險(xiǎn)性下降終點(diǎn)事件終點(diǎn)事件 所有患者所有患者 亞裔人群亞裔人群 (N=1513) (N=252)主要復(fù)合終點(diǎn)主要復(fù)合終點(diǎn) 16% 35% 血清肌酐加倍血清肌酐加倍 25% 26%ESRD 28% 38%蛋白尿蛋白尿 35% 47%氯沙坦氯沙坦100 mg/天患者比例天患者比例 71.2% 70.9%NX+

19、V*aNX+HH*adNX+L50aNX+L500*abcShammg/24hGSIa a ba bacda b ea與假手術(shù)組比與假手術(shù)組比P0.05 b與與NXpre組比組比P0.05c與與NX+V組比組比P0.05 d與與NXL50組比組比P0.05e與與NX+L500組比組比P0.05Fujihara, et al. Kidney Intern, 2005; 67：1913Cells/mm2a a ba aca b ea與假手術(shù)組比與假手術(shù)組比P0.05 b與與NXpre組比組比P0.05c與與NX+V組比組比P0.05 d與與NXL50組比組比P0.05e與與NX+L500組比組比P

20、0.05Fujihara, et al. Kidney Intern, 2005; 67：1913結(jié)論：結(jié)論：ARB逆轉(zhuǎn)老年大鼠腎小球和血管硬化。機(jī)制是調(diào)節(jié)皮質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)老年大鼠腎小球和血管硬化。機(jī)制是調(diào)節(jié)皮質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn) 換，抑制換，抑制PAI1表達(dá)表達(dá)Ma Lijun, et al. Kidney Intern 2000，58：2425-2436起始起始降壓劑量降壓劑量推薦腎保護(hù)劑量推薦腎保護(hù)劑量降壓最佳劑量降壓最佳劑量氯沙坦氯沙坦50mg氯沙坦氯沙坦100mg氯沙坦氯沙坦?mg腎保護(hù)腎保護(hù)最佳劑量最佳劑量降低血壓降低血壓 + + +降低蛋白尿降低蛋白尿 + + +改善腎小球硬化改善腎小球硬化

21、+ + +安全性安全性 + + +性價(jià)比性價(jià)比 + + +15 21 19綜合評(píng)分綜合評(píng)分RAS阻斷劑與阻斷劑與CKD治療治療* 早期早期* 足量足量* 長(zhǎng)程長(zhǎng)程* ACEI與與ARB聯(lián)合聯(lián)合完全的完全的RASRAS阻斷應(yīng)該是阻斷應(yīng)該是ACEIACEI與與ARBARB聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用Aliskiren, the first renin inhibitor for treating hypertension: reactive renin secretion may limit its effectiveness Am J Hypertens. 2007 May;20(5):587-97 six

22、 clinical trials, involving 5,000 patients with mild to moderate hypertension indicated that this first of a new class of orally active antihypertensive drugs is no more effective than ACEIs, ARBs, or diuretics for lowering blood pressure. The starting dose is 150 mg, 300 mg is usually more effectiv

23、e, but 600 mg is no better than 300 mg. Aliskiren in combination with a diuretic appeared to lower blood pressure more than an aliskiren-ARB combination, but still failed to control blood pressure (140/90) in 50% of the patients. Although aliskiren suppresses plasma renin activity, it causes much gr

24、eater reactive rises in plasma renin concentration than does any other antihypertensive class tested. Because aliskiren, like ACEIs and ARBs, only blocks 90% to 95% of plasma renin.RAS inhibition : where are we now, and where are we going?ACEIARBAliskirenEts1單獨(dú)？大劑量？單獨(dú)？大劑量？聯(lián)合聯(lián)合?如何聯(lián)合？如何聯(lián)合？Am J Kidney

25、Dis. 2006 Jul;48(1):8-20 Combination therapy with an angiotensin receptor blocker and an ACE inhibitor in proteinuric renal disease: a systematic review of the of efficacy and safety data In conclusion, the combination of ACEI and ARB therapy in patients with chronic proteinuric renal disease is safe, without clinically meaningful changes in serum potassium levels or GFR. Combination therapy also was associate