瑞舒伐他汀合成路線和分析

1、課 程 論 文現(xiàn)代藥物合成課程名稱 _ 毛梧宇姓名_學(xué)號_碩 124藥學(xué)藥物化學(xué)_院_專業(yè)_班201315_年 _月 _日瑞舒伐他汀結(jié)構(gòu)式：通用名：Rosuvastatin calcium 瑞舒伐他汀鈣化學(xué)名：(+)-(3R,5S)-雙7-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基-3，5-二羥基-6-(E)-庚烯酸半鈣鹽 商品名：可定 (Crestor)開發(fā)商：日本鹽野義制藥株式會(huì)社在上世紀(jì)80年代末研制開發(fā)、篩選，之后，英國AstraZeneca公司在除日本等東亞國家之外的世界范圍內(nèi)再次開發(fā)得到的。上市時(shí)間：2003年2月，2006年中國上市上市國家與地區(qū)

2、：英國 美國 加拿大 中國等六十余個(gè)國家與地區(qū)適應(yīng)癥：1、高脂血癥和高膽固醇血癥。 2、用于無心臟病臨床表現(xiàn)但潛在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者，以減少心肌梗塞、中風(fēng)和進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血管再造的風(fēng)險(xiǎn)。3. 也適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時(shí)使用。作用機(jī)制：是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶抑制劑是轉(zhuǎn)變3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A為甲戊酸鹽膽固醇的前體的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝降低膽固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL細(xì)胞表面受體數(shù)目，促進(jìn)LDL的吸收和分解代謝，抑制了VLDL的肝合

3、成，由此降低VLDL和LDL微粒的總數(shù)。對于純合子與雜合子家族性高膽固醇血癥患者、非家族性高膽固醇血癥患者、混合型血脂異常患者、瑞舒伐他汀能降低總膽固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。對于單純高甘油三酯血癥患者，瑞舒伐他汀有降低總膽固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未確定瑞舒伐他汀對心血管發(fā)病率與死亡率的影響。制劑規(guī)格：片劑，每年10mg /20mg/40mg。用法與用量：口服，。本品常用起始劑量為5mg常用劑量范圍為1040mg，qd。起始劑量的選擇應(yīng)綜合考慮患者個(gè)體的膽固醇水平、預(yù)

4、期的心血管危險(xiǎn)性以及發(fā)生不良反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)性。對于那些需要更強(qiáng)效地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的患者可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，該劑量能控制大多數(shù)患者的血脂水平。如有必要，可在治療4周后調(diào)整劑量至高一級的劑量水平。本品每日最大劑量為20mg。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：可能是上市不久，沒有在2010版中國藥典找到瑞舒伐他?。ㄔ纤帲┑馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也沒有國外的藥典標(biāo)準(zhǔn)。2009年全球銷售額：62億美元合成路線比較合成路徑一瑞舒伐他汀鈣(Rosuvastatin Calcium)最早是日本鹽野義公司1研發(fā)成功，后來鹽野義將該藥物技術(shù)轉(zhuǎn)讓給英國的阿斯利康(Astrazeneca)。基本專利的骨架特色2

5、,3,4：1992年，基本專利中公開了該化合物及其制備方法，該專利為該產(chǎn)品最早也是最基本的化合物專利。其制備方法的特點(diǎn)是將嘧啶母核得到多取代甲醛，另外，將手性側(cè)鏈合成為膦鹽，再由魏悌希(Witting)反應(yīng)縮合得到瑞舒伐他汀骨架。其關(guān)鍵的合成步驟如下：母核與側(cè)鏈縮合的合成路徑二 在2002年10月，印度的Ranbaxy公司采用基本專利的模式5，將基本專利中的甲酯側(cè)鏈轉(zhuǎn)換成腈基，由此側(cè)鏈和母核縮合以后，脫保護(hù)、手性還原、再將腈基水解成鈉鹽，后轉(zhuǎn)為鈣鹽達(dá)到目標(biāo)產(chǎn)物。其合成路線如下： 母核合成路徑三路徑三的逆合成分析瑞舒伐他汀的種逆合成分析如上圖：1的C-3位的手性中心必須具有R構(gòu)型，它是一個(gè)查爾酮

6、降解衍生物，很容易可以用醛2和葉立的（R）的3進(jìn)行Witting反應(yīng)得到。瑞舒伐他汀的C-5立體中心可以通過羰基的非対映選擇性還原得到。5的対映性選擇性還原可以的到(R)-4，而4可以很容易的轉(zhuǎn)變?yōu)槿~立德3。根據(jù)以上逆合成分析，Natalia Andrushko等6人優(yōu)化了反應(yīng)條件，對反應(yīng)步驟進(jìn)行了調(diào)節(jié)，我將其中的最有方法、原料、條件經(jīng)行整理得到如下的合成路徑：母核合成路徑四7：（1）應(yīng)用Biginelli反應(yīng)，用硫脲代替甲基異硫脲硫酸鹽，質(zhì)子酸存在下，3組分一鍋法縮合成嘧啶化合物V，甲基化得到化合物，產(chǎn)率提高了近一倍。 (2) 化合物1經(jīng)DDQ和m-CPBA氧化后，直接用N-甲基甲烷磺酰氯S

7、N2取代，所得產(chǎn)物V用正庚烷直接重結(jié)晶提純，縮短了反應(yīng)步驟，產(chǎn)率由57. 6%提高到了76. 3%。（3）化合物V還原時(shí)，NaBH4對酯基還原能力不夠，LiAIH4又同時(shí)把砜還原為亞砜和硫醚，故DIBAL - H為較合適的還原劑；還原時(shí)用冰鹽浴代替- 74反應(yīng)即可；化合物VI用新制的MnO2氧化為醛，用甲苯-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到嘧啶醛；7步反應(yīng)的總收率為32. 5%。瑞舒伐他汀側(cè)鏈的合成側(cè)鏈路徑一8,9,10,11,122000年2月，英國的阿斯利康公司著手研究該項(xiàng)目后。首先提出母核做成膦鹽，將叔丁酯側(cè)鏈做成醛，由此完成魏悌希(Wittig)反應(yīng)縮合得到瑞舒伐他汀骨架，再脫保護(hù)，堿水解并轉(zhuǎn)鈣鹽

8、得到目標(biāo)產(chǎn)物。其關(guān)鍵的合成步驟如下：其中，叔丁酯側(cè)鏈醛早在1988年，就有專利采用(R)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯通過縮合得到含手性羥基的二羰基酯。再用硼氫化鈉和硼烷進(jìn)行手性還原，然后上丙酮叉保護(hù)，再將鹵素基團(tuán)(氯或溴)乙?；賹⒁阴；獾玫絺?cè)鏈醇，最后由DMSO經(jīng)草酰氯氧化得到叔丁酯側(cè)鏈醛，其關(guān)鍵的合成步驟如下：側(cè)鏈合成路徑二從逆合成分析可以得出，側(cè)鏈A可以從B化學(xué)選擇性和非対映選擇性還原得到，羥基保護(hù)的葉立德6可以作為B的合成模塊。6只需與醛進(jìn)行Witting反應(yīng)在進(jìn)行脫保護(hù)即可。側(cè)鏈合成路徑二的逆合成分析如下Vasyl Andrushko等13人對該逆合成路徑進(jìn)行了分析，通過反應(yīng)反應(yīng)

9、條件與試劑的篩選與優(yōu)化得出了如下的合成路徑，包括（5）3，3-二甲氧基丙酸甲酯增長兩個(gè)碳得到3，及后來對映性氫化還原得到4，最后進(jìn)行羥基保護(hù)和(MeO)2CH-的轉(zhuǎn)化即可得到6。合成路徑為5堿水解之后在用Im2CO活化，與格式試劑反應(yīng)的到3，在進(jìn)行羰基不對稱還原得到4，之后再保護(hù)羥基，氧化，成酸酐，與葉立德反應(yīng)得到6，總產(chǎn)率為23.1%左右。路線分析評價(jià)：母核在路線一中方法，合成膦基物側(cè)鏈(化合物I)的反應(yīng)的缺點(diǎn)如下。首先，合成路線長，反應(yīng)周期長，合成收率低，其中間體基本是油狀物，難以純化；其次，其膦基物側(cè)鏈(化合物I)的以起始原料是3-TBS氧代戊二酸酐，且用到手性扁桃酸芐酯和氫氧化鈀-碳等

10、價(jià)格昂貴的原料；再者，側(cè)鏈和母核的縮合收率也不是很高，因此，成本非常高，生產(chǎn)的實(shí)施價(jià)值不高。國內(nèi)外廠家沒有采用該方法規(guī)?；a(chǎn)。在路徑二中方法，它實(shí)際上是方法一的變種，雖然在側(cè)鏈上有所改善，但是母核和側(cè)鏈縮合后，最后將腈基水解成鈉鹽，反應(yīng)條件苛刻，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量無法保證。雜質(zhì)無法有效控制，是該方法的致命弱點(diǎn)。路徑三是我找到的最近一篇關(guān)于瑞舒伐他汀全合成的文章，該法合成的步驟較短，原料簡單易得，除一步以外，每一步產(chǎn)率比較高，特別是第四步用配體及鈀催化，對碘化物進(jìn)行甲?；瑤缀踹_(dá)到了定量的收率99%，這是以前所沒有報(bào)道過的。所有中間體均為固體，只有兩步需要進(jìn)行色譜柱純化。不過其致命的缺點(diǎn)在于6的合成

11、的產(chǎn)率過低，只有33%，致使整個(gè)路線的合成產(chǎn)率很低。 合成路徑四，它是的關(guān)鍵中間體6的合成工藝改進(jìn)，總體來說很不錯(cuò)。反應(yīng)所需的試劑便宜易得；反應(yīng)副產(chǎn)物少；后處理方便，重結(jié)晶可得產(chǎn)物，所有步驟均無需柱分離；環(huán)境友好，合成中間體總的收率達(dá)到了32.5%。側(cè)鏈分析在路線一中方法，側(cè)鏈的方法已經(jīng)得到了改良，中間體也出現(xiàn)了幾步固體化合物。但是，該方法采用(R)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯作為起始原料，該原料不易制備，且起始成本較高，另外，碳鏈延長的縮合反應(yīng)采用-鋰代-乙酸叔丁酯作為原料，該原料采用深度冷凍，在設(shè)備上也有非常高的要求，制備價(jià)格較高；另外，鹵素溴轉(zhuǎn)化成乙酰氧基團(tuán)時(shí)，收率非常低；更重要的是，在母

12、核配體的選擇上，他們采用了二苯基乙氧膦，由于該配體的母核活性低，導(dǎo)致Witting縮合反應(yīng)收率降低，最終生產(chǎn)成本比較高。合成路徑二中多數(shù)步驟的產(chǎn)率都很高，其中也運(yùn)用了不對稱合成方法，得到了很高的產(chǎn)率及ee值，總體說來操作簡單，原料及試劑易得，不用手性拆分及過柱。比路徑一擁有多個(gè)優(yōu)點(diǎn)，關(guān)鍵是成本較低，產(chǎn)率高路徑選擇:經(jīng)過分析與評價(jià)我推薦母核的合成路徑選擇路徑四，側(cè)鏈的合成選擇路徑二，這樣可以將它們的優(yōu)點(diǎn)都集中起來，適合工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)，在成本較低的情況下，產(chǎn)率也比較高。參考文獻(xiàn)：1Shionogi Seiyaku Kabushiki, Kaisha, Osaka, Japan JP 5178841

13、B，May 19922Shionogi Seiyaku KabushikiKaisha, Osaka, Japan EP05214713榮國斌譯，朱士正校，有機(jī)人名反應(yīng)及機(jī)理，華東理工大學(xué)出版社, 2003, 4384Blackburn, L., Kanno, H., Taylor, R.J K, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1155Murphy, P. J. ; Brennan. J. Chem. Sco. Rev., 1988, 17, 1-306KUMAR YATENDRA (IN); MEERAN HASHIM NIZAR POOVANATHI(IN)W020040528677Natalia Andrushko, Vasyl Andrushko, Gerd König, Anke Spannenberg, and Armin Börner. Eur. J. Org. Chem. 2008, 8478538邵 飛，孫笑賓，魏啟華. 精細(xì)化工, 2006年2月, Vol. 23，No. 29KOIKE HARUO，EP115501510TAYLOR NIGELP, US6