B細(xì)胞靶向治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

1、1會(huì)計(jì)學(xué)B細(xì)胞靶向治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎細(xì)胞靶向治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3(Drner & Burmester, 2003)(Panayi & Hainsworth, 2005; Silverman & Carson, 2003)B B 細(xì)胞細(xì)胞 - - RARA病理生理學(xué)中的重要角色病理生理學(xué)中的重要角色( (續(xù)續(xù)) )(Lanzavecchia, 1990; Lund et al, 2005; ONeill et al, 2005; Roosnek & Lanzavecchia, 1991; Silverman & Carson, 2003)(Abrahams e

2、t al, 2000; Silverman & Carson, 2003; Sutton et al, 2000)(Duddy et al, 2004; Lund et al, 2005)B B 細(xì)胞與細(xì)胞與CD20CD20抗原抗原(Roitt et al, 2002; Silverman & Weisman, 2003)Stem cellStem cellBone MarrowBone MarrowPro-B cellPro-B cellPre-B cellPre-B cellImmatureImmatureB cellB cellMatureMatureB cellB ce

3、ll(Roitt et al, 2002; Sell & Max, 2001; Silverman & Weisman, 2003)(Roitt et al, 2002; Sell & Max, 2001; Silverman & Weisman, 2003) 僅在僅在前前B B和成熟和成熟B B細(xì)胞的表面表達(dá)，而干細(xì)胞和漿細(xì)胞不細(xì)胞的表面表達(dá)，而干細(xì)胞和漿細(xì)胞不表達(dá)表達(dá) 抗原無(wú)突變或變異抗原無(wú)突變或變異 CD20CD20與抗體結(jié)合后抗原不會(huì)脫落與抗體結(jié)合后抗原不會(huì)脫落, ,隱匿或修飾隱匿或修飾 外周血中沒(méi)有游離的外周血中沒(méi)有游離的CD20CD20抗原，不會(huì)發(fā)生

4、抗原，不會(huì)發(fā)生”游離抗原游離抗原”與抗體競(jìng)爭(zhēng)與抗體競(jìng)爭(zhēng) 結(jié)合的情況結(jié)合的情況利妥昔單抗利妥昔單抗( (美羅華美羅華/MabThera/Rituxan)/MabThera/Rituxan) 第一個(gè)第一個(gè)/ /唯一的唯一的B B細(xì)胞靶向單抗細(xì)胞靶向單抗 鼠可變區(qū)鼠可變區(qū)FabFab段段, ,與與CD20CD20抗原結(jié)合抗原結(jié)合(Rybak et al, 1992; Shaw et al, 2003; Silverman & Weisman, 2003)人人Kappa/IgGKappa/IgG恒定區(qū)恒定區(qū), ,介導(dǎo)人體效應(yīng)機(jī)制介導(dǎo)人體效應(yīng)機(jī)制(Cartron et al, 2004; Ref

5、f et al, 1994)激活補(bǔ)體系統(tǒng)激活補(bǔ)體系統(tǒng)釋放蛋白水解素釋放蛋白水解素細(xì)胞融解細(xì)胞融解(Cartron et al, 2004; Clynes et al, 2000) 利妥昔單抗介導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞利妥昔單抗介導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞 如：巨噬細(xì)胞、如：巨噬細(xì)胞、 自然殺傷（自然殺傷（NKNK）細(xì)胞）細(xì)胞 效應(yīng)細(xì)胞釋放穿孔素效應(yīng)細(xì)胞釋放穿孔素 細(xì)胞融解(Cartron et al, 2004; Demidem et al, 1995; Shan et al, 1998) 利妥昔單抗誘導(dǎo)凋亡的利妥昔單抗誘導(dǎo)凋亡的 機(jī)制尚待明確機(jī)制尚待明確研究研究利妥昔單抗利妥昔單抗( (美羅華美羅華) )治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

6、的劑量探索研究治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的劑量探索研究(WA17043/U2644g)(WA17043/U2644g)IIbIIb期期 接受過(guò)接受過(guò)DMARDsDMARDs治療的活動(dòng)性治療的活動(dòng)性RARA患者患者所有患者均接受MTX 1025 mg/周 (口服或胃腸外給藥) A甲強(qiáng)龍 100 mg i.v. 第1、第15天; b甲強(qiáng)龍 100 mg i.v. 第1、第15天口服強(qiáng)的松60 mg/天 第27天+口服強(qiáng)的松30 mg/天 第814天所有組別患者均為間隔所有組別患者均為間隔2 2周給藥周給藥24 周基線(Emery et al, 2006)安慰劑安慰劑(n=149)(n=149)美羅華美羅華

7、1000 mg x 2 1000 mg x 2 (n=192) (n=192)美羅華美羅華 500 mg x 2 500 mg x 2 (n=124)(n=124)+ no glucocorticoids+ i.v. premedication onlya+ i.v. premedication plus oralb+ no glucocorticoids+ no glucocorticoids+ i.v. premedication only+ i.v. premedication onlya a+ i.v. premedication plus oral+ i.v. premedicati

8、on plus oralb b+ no glucocorticoids+ i.v. premedication onlya+ i.v. premedication plus oralb隨訪至2年主要終點(diǎn)主要終點(diǎn): : 第第2424周時(shí)達(dá)到周時(shí)達(dá)到ACR20ACR20的患者的患者比例比例 (%) (%) 隨隨 機(jī)機(jī)(n=465)(n=465)n第第24周時(shí)達(dá)到周時(shí)達(dá)到ACR20的的RF陽(yáng)性患者比例陽(yáng)性患者比例 (%)(Emery et al, 2006)Patients (%)Patients (%)RFRF陽(yáng)性患者陽(yáng)性患者, ITT, ITT人群人群 (n=367)(n=367)(Emery

9、et al, 2006)* *p=0.029; p=0.029; * * *p p 0.001 vs placebo0.001 vs placebo*(Emery et al, 2006; Roche, data on file)(Emery et al, 2006; Roche, data on file)ACR70ACR70ACRnACRnGood Good EULAR EULAR responseresponseDAS DAS remissionremissionDAS lowDAS low disease diseasePatients/change (%)Patients/chang

10、e (%)獲得獲得ACR20ACR20的可能性依賴(lài)于美羅華治療的可能性依賴(lài)于美羅華治療(p0.001)(p0.001)而非糖皮質(zhì)激素而非糖皮質(zhì)激素(Emery et al, 2006; Roche, data on file)參數(shù)參數(shù)DFDFWald Wald 2 2p-valuep-value美羅華223.940.0001糖皮質(zhì)激素23.590.166DF= degree of freedom 自由度WeeksWeeks(Emery et al, 2006; Roche, data on file)0 04 48 81212161620202424-0.5-0.5-0.3-0.3-0.1-0

11、.1Mean change in HAQ-DIMean change in HAQ-DIMinimum clinically important difference (MCID)Placebo (n=122)Placebo (n=122)Rituximab 500 mg x 2 (n=123)Rituximab 500 mg x 2 (n=123)Rituximab 1000 mg x 2(n=122)Rituximab 1000 mg x 2(n=122)RFRF陽(yáng)性患者陽(yáng)性患者, , ITTITT人群人群 (n=367)(n=367)0 0(Emery et al, 2006; Flei

12、schmann et al, 2005)研究研究利妥昔單抗利妥昔單抗( (美羅華美羅華) )治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎長(zhǎng)期療效研究治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎長(zhǎng)期療效研究(WA17042/IDEC 102-20)(WA17042/IDEC 102-20)III III期期 TNFTNF抑制劑治療失敗的活動(dòng)性抑制劑治療失敗的活動(dòng)性RARA患者患者 t 美羅華美羅華: 1000 : 1000 mgmg或安慰劑靜脈輸注或安慰劑靜脈輸注 甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍: 100 mg i.v. : 100 mg i.v. 美羅華輸注前美羅華輸注前 強(qiáng)的松強(qiáng)的松: 60 mg p.o. : 60 mg p.o. 第第2727天天, 30 mg

13、 p.o. , 30 mg p.o. 第第814814天天 訪視訪視 主要療效指標(biāo)評(píng)價(jià)主要療效指標(biāo)評(píng)價(jià)Screen/TNFScreen/TNFand/or DMARDand/or DMARDRandomizationRandomizationt隨機(jī)隨機(jī)治療期治療期B B組組: : 美羅華美羅華 + MTX+ MTXA A組組: : 常規(guī)治療常規(guī)治療Wk Wk 2424篩選 安慰劑安慰劑 + MTX+ MTX(B(B組組) n = 209) n = 209挽救治療挽救治療 (16(16周周) ) 篩選篩選/ /TNFTNF和和/ /或或 DMARDDMARD停藥階段停藥階段MTX MTX 3 3

14、月月Wks 4, 8,Wks 4, 8,12, 16, 2012, 16, 20WkWk2 2DayDay1 1美羅華美羅華 + MTX+ MTX(A(A組組) n = 308) n = 308 長(zhǎng)期隨訪長(zhǎng)期隨訪2424周后，周后，SJCSJC和和TJCTJC下降下降 20%20%的患者可的患者可能繼續(xù)接受下個(gè)療程能繼續(xù)接受下個(gè)療程美羅華治療美羅華治療Wk Wk 5656(Cohen et al, in press)(Cohen et al, in press)Mean change from baselineMean change from baselinep=0.004p=0.0043 3

15、p=0.000p=0.0007 7p=0.01p=0.010606(Keystone et al, 2006)*患者至少接受過(guò)初始治療和1次隨訪，以進(jìn)行數(shù)據(jù)線性外推WeeksWeeksMean change in DAS28Mean change in DAS28*(Cohen et al, in press)* * p=0.0001 p=0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001(Cohen et al, in press)Patients (%)Patients (%)Patients (%)Patients (%)p0.0001p0.

16、0001(Cohen et al, in press; Roche, data on file)Patients (%)Patients (%)n=180n=180n=273n=273n=42n=42n=56n=56(Cohen et al, 2006)Patients (%)Patients (%)Completing Week 48Completing Week 48 安慰劑安慰劑 + MTX (n=24) (11%)+ MTX (n=24) (11%) 美羅華美羅華 + MTX (n=114) (37%)+ MTX (n=114) (37%)Observed dataObserved d

17、ata安慰劑安慰劑 + MTX (n=209); n (%)+ MTX (n=209); n (%)美羅華美羅華 + MTX (n=308); n (%)+ MTX (n=308); n (%)任何反應(yīng)任何反應(yīng)38 (18)38 (18)72 (23)72 (23)頭痛10 (5)15 (5)高血壓4 (2)9 (3)惡心2 (1)8 (3)心動(dòng)過(guò)速7 (3)3 (1)搔癢2 (1)7 (2)蕁麻疹1 (1)7 (2)腹瀉1 (1)5 (2)潮紅2 (1)5 (2)發(fā)熱1 (1)5 (2)頭暈4 (2)4 (1)(Cohen et al, in press)*第1次輸注期間或輸注后任何一組發(fā)生

18、率2%的事件(Roche, data on file)IgMIgGIgA0 00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.50 04 48 81212161620202424WeeksMean IgM (mg/mL)0 03 36 69 9121215150 04 48 81212161620202424WeeksMean IgG (mg/mL)0 00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.50 04 48 81212161620202424WeeksMean IgA (mg/mL)Placebo (n=201)Rituximab 1000 mg x 2 (n=298)LLNLLNLLNLLNLLNLLNSD = standard deviation 標(biāo)準(zhǔn)差(Cohen et al, in press)(Lanzavecchia, 1990; Lund et al, 2005; ONeill et al, 2005; Roosnek & Lanzavecchia, 1991; Silverman & Carson, 2003)(Duddy et al, 2004; Lund et al, 2005)(Roitt et al, 2002;