探究脂質(zhì)代謝影響因素的進(jìn)展

1、.探究脂質(zhì)代謝影響因素的進(jìn)展1721030561高瑞摘要：脂代謝是人體三大物質(zhì)代謝之一，也是近年來一個(gè)新興的研究領(lǐng)域。在已有的研究發(fā)現(xiàn)在脂質(zhì)代謝過程中， 一些轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子可以通過激活或抑制靶基因的表達(dá)來調(diào)控脂質(zhì)代謝。本文中的囊括了除此之外的脂質(zhì)代謝調(diào)控機(jī)制的進(jìn)展，包括亮氨酸缺乏、 lncRNA、糖原代謝關(guān)鍵蛋白 PPP1R3G、microRNA、神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)對(duì)脂質(zhì)代謝的明顯影響， 并對(duì)糖尿病、肥胖癥等諸多代謝性疾病具有重要的指導(dǎo)意義。關(guān)鍵詞： 脂質(zhì)代謝；調(diào)控；進(jìn)展自 2003 年 7 月華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)部的 Han 等提出了脂質(zhì)代謝組學(xué)的概念開始，脂質(zhì)代謝調(diào)控成為一門新興的科研熱點(diǎn)。 它對(duì)于研究和

2、治療脂質(zhì)代謝異常而引起的阿茲海默癥、糖尿病、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化等諸多人類疾病具有重要的指導(dǎo)意義。脂質(zhì)是生物體內(nèi)重要的一大類化合物 , 生物體內(nèi)重要的生命活動(dòng)都離不開脂質(zhì)，如物質(zhì)運(yùn)輸、能量代謝、信息傳遞及代謝調(diào)控等。脂代謝是人體三大物質(zhì)代謝之一， 主要包括甘油三酯代謝、 膽固醇及其酯的代謝、磷脂和糖脂代謝等。在已有的研究發(fā)現(xiàn)在脂質(zhì)代謝過程中，一些轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子可以通過激活或抑制靶基因的表達(dá)來調(diào)控脂質(zhì)代謝。已發(fā)現(xiàn)的與脂質(zhì)代謝相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子有很多， 包括過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）、肝 X 受體 (

3、liver X receptors,LXRs) 、視黃醛受體（ retinoid X receptor,RXR）、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白 (sterol regulatory element'.binding proteins,SREBPs)等。隨著新技術(shù)、新方法的不斷發(fā)展，相繼發(fā)現(xiàn)不一樣的脂質(zhì)代謝調(diào)控機(jī)制，本文囊括了一些脂質(zhì)代謝影響因素的研究。1 亮氨酸缺乏調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝2010 年中科院上海生科院營養(yǎng)科學(xué)研究所郭非凡研究組在亮氨酸缺乏調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝方面取得的研究進(jìn)展 。在前期研究中，郭非凡等發(fā)現(xiàn)亮氨酸這一必需氨基酸的缺乏能夠調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝， 并且亮氨酸缺乏能誘導(dǎo)小鼠腹部脂肪快速丟失，

4、具有明顯的減肥效果， 但是機(jī)制尚不清楚。在研究中通過生化和分子細(xì)胞生物學(xué)方法，在細(xì)胞和動(dòng)物水平闡明這個(gè)的分子機(jī)制。白色脂肪用于儲(chǔ)存能量，也是肥胖問題的根源。棕色脂肪富含線粒體并且特異性高表達(dá)線粒體膜蛋白蛋白質(zhì)解偶聯(lián)蛋白 1（ Uncoupling Protein 1,UCP1）,在冷刺激的條件下有效地產(chǎn)生熱量同時(shí)減少脂肪生成和血脂濃度。一方面，亮氨酸缺乏引起白色脂肪組織中脂質(zhì)動(dòng)員增強(qiáng)，表現(xiàn)為激素敏感性脂酶 （Hormone-Sensitive Lipase, HSL）活性增強(qiáng)；脂肪酸合成通路關(guān)鍵性酶 -脂肪酸合成酶（Fatty Acid Synthase, FAS）表達(dá)降低，活性減弱； 且脂肪

5、酸氧化能力增強(qiáng)，這些作用共同導(dǎo)致小鼠體內(nèi)脂肪的快速減少。 另一方面，亮氨酸缺乏使褐色脂肪組織內(nèi)與產(chǎn)熱相關(guān)的 UCP1 表達(dá)顯著增加，小鼠耗氧量增加，體溫明顯升高，能量消耗增加導(dǎo)致脂肪減少。2 lncRNA 在棕色脂肪生成過程中的重要調(diào)控功能Jian-die Lin在2014 的 文 章 中 提 到 了 一 個(gè) 從 前 未 知 的lncRNA-Blnc1 參與了棕色脂肪的分化過程， 并與關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子EBF2'.形成轉(zhuǎn)錄反饋回路。米色脂肪細(xì)胞是一類新發(fā)現(xiàn)的脂肪，它們散在分布于白色脂肪組織中 ,受寒冷刺激或3腎上腺素能受體激動(dòng)劑激活后,表現(xiàn)出棕色脂肪細(xì)胞的特點(diǎn) :棕色脂肪標(biāo)記物UCP1 表達(dá)

6、量上升，通過細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的非耦聯(lián)氧化磷酸化分解產(chǎn)熱。因此，提高棕色脂肪和米色脂肪的數(shù)目或增強(qiáng)他們的生物學(xué)功能是治療肥胖以及相關(guān)代謝紊亂的潛在有效治療方法。在這項(xiàng)新研究中，通過對(duì) lncRNA 進(jìn)行了體外干擾（ Knockdown）實(shí)驗(yàn)挑選出棕色脂肪形成有明顯作用的 lncRNA AK038898 ，并命名為 Blnc1。Blnc1 的表達(dá)隨棕色脂肪細(xì)胞的分化過程逐步升高，并且在米色脂肪中表達(dá)量也顯著上升。 隨后，研究小組在體外培養(yǎng)的米色脂肪細(xì)胞和棕色脂肪前體細(xì)胞中過表達(dá)或敲除 Blnc1 ，用表達(dá)譜芯片進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn) Blnc1 誘導(dǎo)了線粒體以及產(chǎn)熱相關(guān)基因的表達(dá)。研究者在成纖維細(xì)胞中將 Bl

7、nc1 和其他調(diào)控棕色脂肪基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子組合過表達(dá)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子 EBF1 和 Blnc1 共表達(dá)時(shí)有促進(jìn)脂肪細(xì)胞形成的作用。進(jìn)而研究 Blnc1 和 EBF2 的相互作用。 Blnc1 過表達(dá)情況下， EBF1 和靶標(biāo)基因啟動(dòng)子結(jié)合能力增強(qiáng)。RIP 和RNApull-down 實(shí)驗(yàn)證明兩者的物理結(jié)合。此外，EBF1 的過表達(dá)能增加Blnc1 的表達(dá)量，ChIP 實(shí)驗(yàn)及報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證明EBF1 能結(jié)合在 Blnc1上游 1.2kb 左右的位點(diǎn)，激活 Blnc1 的表達(dá)。這些結(jié)果表明， Blnc1 不僅能作為協(xié)同因子增強(qiáng) EBF1 的活性，共同激活下游基因的表達(dá)，而且 Blnc1 自身也受

8、到 EBF1 的調(diào)控，從而形成一個(gè)反饋回路。該研究確定了一個(gè)參與棕色脂肪分化的關(guān)鍵 lncRNA, 為代謝綜合癥的提供了新的治療思路，具有重要的科學(xué)意義。3 糖原代謝關(guān)鍵蛋白 PPP1R3G 在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)以及肝臟脂肪代謝中的作用'.肝糖原代謝在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。糖原合成主要受糖原合成酶的調(diào)節(jié)，該酶被磷酸酶1(PP1)與糖基靶向亞單位或G 亞基結(jié)合，被磷酸化和激活。在不同的器官中有 7 個(gè) G 亞基 (PPP1R3A 到G)控制糖的生成。 PPP1R3G是一種最近發(fā)現(xiàn)的 G 亞基，它的表達(dá)在快速進(jìn)食循環(huán)中發(fā)生了變化，并被證明在餐后血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。陳雁研究員等在研究中 ，通

9、過構(gòu)建肝臟特異性表達(dá)蛋白磷酸酶的一個(gè)新的調(diào)節(jié)亞基 PPP1R3G 的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，深入探討了PPP1R3G蛋白在糖脂代謝中的生理功能， 研究發(fā)現(xiàn) PPP1R3G轉(zhuǎn)基因小鼠 PPP1R3G 過度表達(dá)使肝糖原含量明顯增加，同時(shí)能夠加快餐后血糖的清除。研究還發(fā)現(xiàn)， PPP1R3G轉(zhuǎn)基因小鼠的體脂成分減少，血液中的甘油三酯含量降低，肝臟中甘油三酯成分減少。此前有報(bào)道稱，禁食能夠在老鼠體內(nèi)誘發(fā)肝脂肪變性，而油紅染色顯示 PPP1R3G的過度表能夠緩解饑餓誘導(dǎo)產(chǎn)生的脂肪肝，此外，與野生型動(dòng)物相比，轉(zhuǎn)基因小鼠血清甘油三酯水平顯著降低，而其他血清脂質(zhì)未改變。另外，在這兩種動(dòng)物之間的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨

10、酶的水平上沒有明顯的差異，這表明轉(zhuǎn)基因小鼠的高糖原含量與肝臟功能的變化沒有關(guān)系。這些結(jié)果共同證明了 PPP1R3G的過度表達(dá)能夠在禁食條件下改善肝脂肪變性。這些數(shù)據(jù)表明，糖原代謝關(guān)鍵蛋白 PPP1R3G在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)以及肝臟脂肪代謝中的作用。4 microRNA 控制著脂質(zhì)代謝中的關(guān)鍵蛋白MicroRNA 是長約 22nt 的非編碼 RNA ，在天然細(xì)胞基因組中占有98%。這些非編碼DNA 在基因表達(dá)調(diào)控中起到了必不可少的作用，決定著基因表達(dá)的時(shí)間、地點(diǎn)和方式。它們能夠與mRNA 結(jié)合阻斷蛋白編碼基因的表達(dá)，防止它們翻譯成為蛋白。在之前的研究中，'.N?r 及其同事發(fā)現(xiàn) miR-33

11、 能夠抑制高密度脂蛋白 (HDL) 的生產(chǎn)，在動(dòng)物模型中阻斷 miR-33 可以提高 HDL 水平?，F(xiàn)在他們又揭示了在心血管疾病中起重要作用的四種microRNA 。這些 microRNA 會(huì)減少關(guān)鍵蛋白的表達(dá)， 影響高密度脂蛋白（HDL ）膽固醇的生成，低密度脂蛋白（ LDL ）膽固醇的清除，甘油三酯水平的調(diào)控和其他心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因子。利用全基因組關(guān)聯(lián)研究 （GWAS）的數(shù)據(jù)，從 188,000 個(gè)人中鑒別出 69 個(gè) microRNA 與單核苷酸多態(tài)性 (SNPs)有關(guān)，與異常的循環(huán)脂質(zhì)水平相關(guān)。其中的一些 microRNA(miR-128-1 、miR-148a、miR-130b和 mi

12、R-301b)控制了涉及膽固醇脂蛋白的關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，如低密度脂蛋白 (LDL) 受體 (LDLR) 和 ATP 結(jié)合盒式蛋白 (ABCA1) 膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。 miR-128-1 和 miR-148a 控制了調(diào)節(jié)血脂水平的蛋白，而miR-128-1 還調(diào)控著脂肪肝沉積、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和血糖水平的維持。綜合起來，這些發(fā)現(xiàn)支持了一種觀點(diǎn)， 即改變了 microRNA 的表達(dá)可能導(dǎo)致了異常血脂水平， 使人對(duì)人類的心臟代謝紊亂產(chǎn)生了影響。5 神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)白色脂肪組織代謝的調(diào)控機(jī)制之前的研究揭示，在低溫條件下，白色脂肪組織發(fā)生明顯的細(xì)胞及分子水平變化， 高表達(dá) UCP1 蛋白的細(xì)胞類型數(shù)目明顯增多， 而

13、該類細(xì)胞被認(rèn)為在調(diào)節(jié)代謝平衡中發(fā)揮重要功能。 Jiang.H 等在 2017 發(fā)表的一篇研究論文，報(bào)道了神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)白色脂肪組織代謝的調(diào)控機(jī)制。在最新這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)白色脂肪組織中分布高密度的交感神經(jīng)纖維， 并且低溫條件刺激激活交感神經(jīng)元，其活動(dòng)對(duì)白色脂肪組織在低溫刺激下的棕化反應(yīng)有重要促進(jìn)功能，揭示了白色脂肪組織受神經(jīng)活動(dòng)調(diào)控的重要生理基礎(chǔ)。白色脂肪組織在生理和病理?xiàng)l件下發(fā)生顯著變化，對(duì)整體的代謝'.穩(wěn)態(tài)和系統(tǒng)性炎癥產(chǎn)生廣泛影響， 深入了解其調(diào)控機(jī)制對(duì)于理解和治療肥胖癥、 2 型糖尿病等代謝類疾病有著重要指導(dǎo)意義。在此，研究人員利用熒光成像技術(shù)分析，在單纖維分辨率下，對(duì)小鼠腹股

14、溝 WAT 的神經(jīng)分支進(jìn)行可視化。這一成像顯示了一種密集的交感神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)， 以前未被常規(guī)方法發(fā)現(xiàn)， 而交感神經(jīng)纖維與近90%的脂肪細(xì)胞處于接近的位置。 我們證明了這些交感神經(jīng)纖維來源于由冷刺激激活的腹腔神經(jīng)節(jié)。神經(jīng)生長因子受體(Tropomyosin receptorkinase A，TrkA)特異性交感神經(jīng)的清除或由6-羥多巴胺引起的藥物消融，會(huì)消除這些內(nèi)部脂肪的神經(jīng)分支，從而導(dǎo)致了腹股溝WAT 冷誘導(dǎo)棕化。這些發(fā)現(xiàn)揭示了將傳出神經(jīng)信號(hào)與單個(gè)脂肪細(xì)胞的新陳代謝聯(lián)系起來的一個(gè)重要的環(huán)節(jié)。FIG.1 小鼠腹股溝WAT 及神經(jīng)分支小結(jié)對(duì)于代謝調(diào)控機(jī)制的研究一直在進(jìn)行，不斷有新的研究成果發(fā)表。本文中提

15、到的亮氨酸缺乏、lncRNA 、糖原代謝關(guān)鍵蛋白PPP1R3G、microRNA 、神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)證明對(duì)脂質(zhì)代謝都有明顯的影響。這些脂質(zhì)代謝調(diào)控機(jī)制的明確對(duì)于現(xiàn)代社會(huì)逐年增多的由肝臟脂質(zhì)代謝紊亂'.使得甘油三酯在肝臟中異常累積發(fā)生的代謝性疾病的治療具有指導(dǎo)性意義。研究人員可以進(jìn)一步在這些關(guān)鍵物質(zhì)的基礎(chǔ)上，針對(duì)其研發(fā)新的靶點(diǎn)藥物或者治療方案除此之外，這些脂質(zhì)代謝調(diào)控機(jī)制可以與以探明的轉(zhuǎn)錄因子脂質(zhì)代謝調(diào)控機(jī)制相對(duì)照結(jié)合。 有助于新想法，新思路的產(chǎn)生，為肥胖癥、胰島素抵抗 (insulin resistance,IR)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 等代謝性疾病的患者帶去福音。參考文獻(xiàn)1.

16、Cheng,Y.,etal.,Leucinedeprivationdecreases fat mass bystimulationoflipolysisin whiteadiposetissueandupregulationofuncouplingprotein1(UCP1) inbrown adiposetissue.Diabetes,2010.59(1): p. 17-25.2. 李姣等 , 肝臟脂質(zhì)代謝關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子研究進(jìn)展 . 動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展 , 2016,37(4):90-93.3. 蔡教英 ,脂質(zhì)代謝組學(xué)的研究進(jìn)展. 動(dòng)物營養(yǎng)學(xué)報(bào) 2011,23(11): 1870-1876.4.李玉

17、杰 ,CRTC2 通過FoxO1/SREBO-2/HMGCR調(diào)節(jié)肝巧膽固醇的合成 .20115.Han, J., et al., The CREB coactivator CRTC2 controls hepatic lipidmetabolism by regulating SREBP1. Nature, 2015. 524(7564): p. 243-6.6.Zhao,X.Y., et al., Along noncodingRNA transcriptionalregulatory'.circuit drives thermogenic adipocyte differentia

18、tion. Mol Cell, 2014. 55(3):p. 372-82.7. Zhang, Y., et al., Regulation of glucose homeostasis and lipid metabolism by PPP1R3G-mediated hepatic glycogenesis. Mol Endocrinol,2014. 28(1): p. 116-26.8. Wagschal,A.,etal.,Genome-wideidentificationofmicroRNAsregulatingcholesterolandtriglyceridehomeostasis.

19、NatMed,2015.21(11): p. 1290-7.9. Jiang, H., et al., Dense Intra-adipose Sympathetic Arborizations Are Essential for Cold-Induced Beiging of Mouse White Adipose Tissue. Cell Metab, 2017. 26(4): p. 686-692.e3.10.Wang, Y.J., et al., Cholesterol and fatty acids regulate cysteineubiquitylationofACAT2 throughcompetitiveoxidation.NatCell Biol,2017. 19(7): p. 808-819.11.Xue, Y., et al., Hypoxia-independent angiogenesis in