關節(jié)病型銀屑病

1、關節(jié)病型銀屑病關節(jié)病型銀屑?。?Psoriatic arthritis，PsA ）龍玲瓏龍玲瓏 又稱銀屑病性關節(jié)炎（psoriatic arthritis），是一種伴有慢性進行性關節(jié)炎癥的銀屑病 具有銀屑病的皮膚損害（包括甲病變），伴關節(jié)及周圍軟組織（包括肌腱韌帶附著點）疼痛、腫脹、僵硬、壓痛及運動障礙，多數(shù)累及四肢關節(jié)（尤其遠端小關節(jié)） 部分患者可有骶髂關節(jié)炎、脊柱炎、胸鎖關節(jié)炎、顳頜關節(jié)炎等，晚期受累關節(jié)可強直、畸殘。 關節(jié)癥狀往往與皮膚癥狀同時加重或減輕一一.流行病學流行病學 發(fā)病率約占銀屑病病人的1% 美國發(fā)病率二二. 發(fā)病機制發(fā)病機制疾病加重的危險因素包括 病程超過2年 基礎的關節(jié)損

2、害 基礎的急性期反應 多關節(jié)癥狀 炎癥性關節(jié)的數(shù)量三.臨床特點 多數(shù)病例關節(jié)癥狀繼發(fā)于銀屑病皮損后，或多次發(fā)病后由癥狀惡化而發(fā)生關節(jié)改變 部分與膿皰型或紅皮病型并發(fā) 75% 的PsA患者皮損出現(xiàn)在關節(jié)炎之前 10%銀屑病皮損出現(xiàn)在關節(jié)癥狀之后 15%同時出現(xiàn)部分還可與膿皰型或紅皮病型銀屑病并發(fā) 病程慢性，往往經(jīng)年累月不易治愈 皮疹往往為急性進行狀態(tài)，多為廣泛分布的礪殼狀銀屑病 血沉可增快，并可伴有發(fā)熱等全身癥狀 關節(jié)表現(xiàn) 皮膚損害 指甲表現(xiàn) 全身表現(xiàn)一般全身癥狀： 發(fā)熱、乏力 系統(tǒng)損害： 眼、主動脈瓣關閉不全、肺纖維化 附著點炎（一）關節(jié)癥狀 病譜寬廣，從脊柱到外周指趾遠端關節(jié)均可累及，但以手

3、、腕、足等小關節(jié)多見，尤以指趾末端關節(jié)受累為主 受累關節(jié)紅腫、疼痛，重者大關節(jié)積液，可出現(xiàn)關節(jié)滑膜和鄰近軟組織的炎癥、肌腱端炎、骨炎，嚴重的骨質溶解和新骨形成，指骨呈筆套樣畸形； 臨近皮膚紅腫，關節(jié)活動逐漸受限，長久關節(jié)強直導致肌肉萎縮 受累關節(jié)多為非對稱性，常先有單個關節(jié)的腫脹疼痛，關節(jié)癥狀與皮損的嚴重程度不一定相關； 病程緩慢，加重和緩解交替發(fā)生，不可逆的破壞使正常功能逐漸喪失。DactylitisEnthesitis（二）皮膚表現(xiàn) 皮膚損害好發(fā)于頭皮和四肢伸側，尤其肘、膝部位，呈散在或泛發(fā)性分布。 損害為丘疹和斑塊，圓形或不規(guī)則形，表現(xiàn)覆以豐富的銀白色磷屑，鱗屑去除后顯露發(fā)亮的薄膜，卻除

4、薄膜可見點狀出血（Auspitz征）。這三大特征具有診斷意義。 （三）指趾甲改變 PSA患者中80%伴甲異常、甲受累、可提供早期診斷線索。因為甲床和指骨有著共同的供血來源，爪甲的慢性銀屑病性損害會引起血管改變，最終影響其下的關節(jié)。已發(fā)現(xiàn)骨改變的程度與指甲變化的嚴重性密切相關，并且兩者常發(fā)生于同一指（趾）。 常見的甲變化有：點狀凹陷、橫斷、縱嵴、變色、甲下角化過度、甲剝離等。（四）其他表現(xiàn) 在銀屑病性關節(jié)炎中，可伴發(fā)其它系統(tǒng)損害。 常見的有：急性前葡萄膜炎，結膜炎，鞏膜炎，干燥性角膜炎；炎性腸病和胃腸道淀粉樣變性??；脊椎炎性心臟病，以主動脈瓣關閉不全、持久性傳導阻滯、原因不明的心臟肥大為特征。

5、還可有發(fā)熱、消瘦、貧血等全身癥狀。（五）放射學檢查（五）放射學檢查 CT對微小病變比x線敏感，核磁共振可較早診斷關節(jié)周圍軟組織的病變。臨床無癥狀的銀屑病常有肌腱端的改變，超聲波可以為疾病早期的異常提供識別。 受累關節(jié)邊緣輕度肥大性改變，無普遍脫鈣。骨破壞多位于遠側指關節(jié)，近側指關節(jié)很少受累,表現(xiàn)為軟骨消失、關節(jié)面侵蝕、關節(jié)間隙變窄、軟組織腫脹、骨質疏松等。 部分病例呈現(xiàn)類風濕關節(jié)炎改變，但類風濕因子陰性四四. 分分 型型Moll標準()分為5種類型，可相互轉化或同時存在：少數(shù)指（趾）型：最多見，約占70%。為1個或數(shù)個指關節(jié)受累，非對稱性，伴關節(jié)腫脹和腱鞘炎，使指（趾）呈腸膨狀。 類風濕關節(jié)炎

6、樣型：占15%，為對稱性、多發(fā)性關節(jié)炎伴爪狀手。表現(xiàn)出類似類風濕性關節(jié)炎的臨床特點出現(xiàn)晨僵，對稱性受累，近端指關節(jié)梭形腫脹，晚期向尺側偏斜。偶有類風濕結節(jié)或類風濕因子陽性。有人診斷，這類病例屬于類風濕性關節(jié)炎與銀屑病的重疊。 不對稱性遠端指（趾）間關節(jié)型：占5%，主要累及遠端（趾）間關節(jié)。表現(xiàn)為紅腫、畸形，常從足趾開始，以后累及其他關節(jié)。指骨無尺側偏斜，疼痛較類風濕性關節(jié)炎輕，常伴指甲營養(yǎng)不良，男性較多見。 殘毀性關節(jié)炎型：占5%，為嚴重關節(jié)破壞型。多侵犯手、足多個關節(jié)和骶髂關節(jié)。特征為進行性關節(jié)旁侵蝕，以致骨質溶解，伴或不伴骨質性關節(jié)強硬，酷似神經(jīng)病性關節(jié)病，為無痛性。此型的皮膚銀屑病常廣泛

7、而嚴重，為膿皰型或紅皮病型。 強直性脊椎炎型：占5%，表現(xiàn)為單純性脊椎炎或脊椎炎與外周關節(jié)炎重疊。脊椎病變?yōu)榉沁吘壭皂g帶骨贅，尤多見于胸椎和腰椎，骨突關節(jié)間隙狹窄和硬化，椎間盤連接處侵蝕和椎體前緣骨性增生，主要發(fā)生于頸椎下部。周圍關節(jié)炎累及遠端指（趾）關節(jié)，表現(xiàn)為雙側對稱性或單側不對稱性侵蝕性關節(jié)炎。炎癥除發(fā)生在滑膜，還可沿肌腱附著點進入骨骼區(qū)域。部分病人骶髂關節(jié)可受累。本型的臨床特點為脊椎僵硬，發(fā)生靜脈狀態(tài)后和在早晨，持續(xù)30分鐘以上。 銀屑病關節(jié)炎臨床分型和疾病嚴重程度的分級五五. 診診 斷斷Moll和和Wright的的PsA分類診斷標準：分類診斷標準：至少有1個關節(jié)炎并持續(xù)3個月以上；至

8、少有銀屑病皮損和(或)1個指(趾)甲上有20個以上頂針樣凹陷的小坑或甲剝離；血清IgM型RF陰性(滴度1:80)。CASPAR分類診斷標準分類診斷標準六六. 鑒鑒 別別 診診 斷斷PSA與RA鑒別與其他風濕性疾病鑒別Clinical feature PSA Osteoarthritis Fibromyalgia Gout Ankylosing spondylitis Psoriasis + - - - -Nail dystrophy + - - - - Enthesitis + - + + less oftenDactylitis + - - + less oftenPeripheral jo

9、int + + + + -Axial joint/Spondylitis + - + + +Stiffness + +with mobility + + +RF positive - - - - -七七. 治治 療療 銀屑病的診治路徑銀屑病的診治路徑2013關節(jié)病型銀屑病治療指南 非甾體類抗炎藥 甲氨喋呤、來氟米特 環(huán)孢素、硫唑嘌呤 柳氮磺胺吡啶 生物制劑 中藥 支持治療 聯(lián)合治療2009年GRAPPA關于銀屑病關節(jié)炎分型治療指南GRAPPA關于銀屑病關節(jié)炎的分型分級治療GRAPPA關于銀屑病關節(jié)炎的分型分級治療PsA最小疾病活動度評估標準（MDA）現(xiàn)階段PSA治療目標： 1一般治療 適當休息

10、，緩解精神緊張，避免過度疲勞和關節(jié)損傷，鼓勵適宜的關節(jié)功能鍛煉，忌煙、酒及刺激性食物，進行必要的健康教育。 2藥物治療 傳統(tǒng)PsA治療藥物包括非甾體抗炎（NSAIDs）、改善病情的抗風濕藥（DMARDs）、糖皮質類固醇激素、芳香維A酸類藥物等。隨著新型生物制劑的面市及臨床應用，大大改善了患者的病情，取得了很好的療效。 3中醫(yī)中藥療法 中醫(yī)中藥治療PsA具有其獨特作用，臨床上也獲得了較好療效，詳見相應章節(jié)。 4康復療法 開展康復運動指導，積極進行適宜的關節(jié)功能鍛煉，有助于改善關節(jié)活動狀況和緩解關節(jié)腫痛。應用時宜選擇能活動關節(jié)的柔韌運動（如柔韌體操、外周關節(jié)屈伸與側彎運動），避免可致關節(jié)持續(xù)性疼痛

11、的活動。 5外科治療 對已出現(xiàn)關節(jié)畸形伴功能障礙的患者可考慮外科矯正手術治療，如關節(jié)成形術等。 非甾體類抗炎藥（NSAIDs） 本類藥物主要通過抑制環(huán)氧化酶(COX)活性，減少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退熱及減輕關節(jié)腫脹作用，適用于輕度活動性關節(jié)炎患者，但對皮損和關節(jié)破壞無效。 此類藥物的不良反應主要有：胃腸道反應及腎臟損害，少數(shù)還可致血液系統(tǒng)功能障礙及肝功能異常。 臨床使用中應注意：a.避免兩種或兩種以上NSAIDs同時服用（因療效不疊加，而不良反應增多）；b.對有消化性潰瘍病史的患者，宜服用選擇性COX-2抑制劑或加用質子泵抑制劑；c.定期監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能。 治療治療PsA常用的常

12、用的NSAIDs（2）. 改善病情的抗風濕藥（DMARDs） 本類藥物起效較慢，雖不具備明顯的止痛和抗炎作用，但可控制病情惡化及延緩關節(jié)組織的破壞，多用于中重度病例。主要包括： 甲氨蝶呤（Methotreate，MT 柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SSZ） 環(huán)孢素A（Cyclosporin-A，CsA） 來氟米特（Leflunomide，LEF）一般以甲氨蝶呤作為聯(lián)合治療的基本藥物。甲氨蝶呤甲氨蝶呤 (Methotreate,MT) 劑量和用法劑量和用法 可以每周單次（不超過30mg）或分3次口服、肌注或靜滴。應用4-12周臨床顯效，16周后60%患者PASI評分下降75%。 1.起

13、始劑量：5 至10 mg 2.平均劑量：每周10 至15 mg 3.最大劑量：每周30mg 4.隨著改善，逐漸減量，每4周減2.5mg 5.老年人初始劑量：2.5-5mg/周 6.劑量必須以個體差異來決定；必須進行血液學的監(jiān)測 7.MT與葉酸聯(lián)合應用可降低副作用而不影響療效，建議每周一次應用甲氨蝶呤24小時后服用葉酸5mg。治療的不良反應治療的不良反應處處 理理 方方 法法惡心等胃腸道癥狀1. 15毫克葉酸（對甲氨蝶呤有拮抗作用，不能同日使用）2. 減少或分次給予甲氨喋呤的劑量3. 相應的對癥治療口瘡性口炎1.檢查全血細胞計數(shù)2.減少劑量3.加外用藥4.口服葉酸肝功能指標異常1.用藥57天后檢

14、查肝功能2.必要時考慮肝活檢（超過限量）3.保肝治療骨髓抑制（巨幼紅細胞貧血）1.判定與非甾體抗炎藥、甲氧芐啶和磺胺甲基異噁唑的藥物相互作用2.減少甲氨喋呤的劑量3.葉酸鹽每日5毫克 血小板計數(shù)異常與治療前相比有突然和（或）顯著的血小板數(shù)量減少，在一周內復查全血細胞計數(shù)和血小板計數(shù)1.血小板降至10萬：減少劑量或停用甲氨喋呤2.血小板10萬：停用甲氨喋呤白細胞計數(shù)減少1.與治療前相比出現(xiàn)白細胞減少：經(jīng)常復查白細胞計數(shù)，考慮減少藥物劑量。2.白細胞降至3000：減少劑量或停用甲氨喋呤3.白細胞3000：停用甲氨喋呤肺部毒性急性肺炎、肺泡炎1.控制咳嗽2.停止甲氨蝶呤；立即做胸部線妊娠/生殖毒性1

15、.受孕前男性和女性必須停用甲氨喋呤3個月2.如果婦女在治療期間懷孕，停止甲氨蝶呤3.若服用甲氨蝶呤的男性患者伴侶處于育齡期，男性患者需用避孕套，進行生殖健康方面的咨詢，可繼續(xù)服用甲氨蝶呤應用甲氨蝶呤治療的實驗室檢查監(jiān)測用藥時間（周）用藥時間（周）0（用藥前）（用藥前）第第1個月個月第第2-3個月個月四個月以后每四個月以后每2-3個月個月1次次血常規(guī)肝功血肌酐、尿素尿常規(guī)尿妊娠試驗肝超聲胸片肝炎病毒學檢測血PIIINP水平之后每3個月1次血PIIINP水平之后每3個月1次血PIIINP水平WHO關于肝毒性的指標0級毒性（無毒性）級毒性（無毒性）谷丙轉氨酶谷丙轉氨酶/谷草轉氨酶（谷草轉氨酶（ALT

16、/AST）比）比值值正常值的正常值的1.25倍倍1級（輕度）ALT/AST比值為正常值的1.26至2.5倍，在24周內需復查2級（中度）ALT/AST比值為正常值的2.6至5倍；需降低甲氨喋呤的劑量3級（重度）ALT/AST比值為正常值的5.1至10倍；停用甲氨喋呤，并且在2周內復查4級（致命的）ALT/AST比值大于正常值的10倍；停用甲氨喋呤，有生命危險ALT丙氨酸轉氨酶 AST天冬氨酸轉氨酶環(huán)孢素環(huán)孢素 劑量和用法劑量和用法 誘導階段：4-6周，2.5-3mg/kg/日，分兩次口服。如果在一個月內沒有改善，可以增加劑量，但不應超過5mg/kg/日；通常4周起效，8-16周達最大效果，如果

17、6周內對5mg/kg/日的環(huán)孢素無反應，則應停藥。希望快速起效者可以5mg/kg/日開始。 維持階段：病情好轉后，每兩周以0.5-1.0mg/kg/日的劑量遞減至最小維持劑量，通常為0.5-3.0mg/kg/日。維持治療療程一般1年，最長不超過2年。 減量：環(huán)孢素逐漸減量比突然停用復發(fā)率低、緩解期長，通常每4周減1mg/kg，或每兩周減0.5-1mg/kg。 需要環(huán)孢素誘導劑量較高的患者，其在維持階段使用低劑量也較難控制。環(huán)孢素的重要不良反應及處理方法治療的不良反應治療的不良反應處處 理理 方方 法法血肌酐增高（1） 如增高30%，控制液體入量（2） 如增高30-50%，環(huán)孢素減量至少25%，

18、30天內復查，如仍增高30%，需停藥（3） 如增高50%，環(huán)孢素減量至少50%，30天內復查，如仍增高30%，需停藥高血壓（1） 降壓藥：鈣通道阻滯劑（2） 如應用鈣通道阻滯劑后血壓仍高，環(huán)孢素減量25%（3） 如減量仍不能使血壓恢復正常，需停藥低鎂血癥（1） 充鎂劑200mg/日（2） 如無神經(jīng)癥狀，無需進一步處置高鉀血癥1.如發(fā)生高鉀血癥，建議低鉀飲食，并保證充足的液體攝入（2/日）2.如效果不滿意，環(huán)孢素需減量25%3.可能出現(xiàn)心律失常 高尿酸血癥1.低嘌呤飲食2.充足的液體攝入（2/日）3.如無明顯改善，環(huán)孢素需減量25%肝酶及總膽紅質增高1.如高于正常值上限2倍，環(huán)孢素需減量25%2

19、.30天內復查，如仍高，需停藥血脂增高1.低膽固醇、低脂飲食2.如無改善，考慮減量或停藥牙齦增生（1） 注意口腔衛(wèi)生（2） 視增生程度及進展情況減量或停用環(huán)孢素應用環(huán)孢素治療的實驗室檢查監(jiān)測應用環(huán)孢素治療的實驗室檢查監(jiān)測用藥時間（周）用藥時間（周）0（用藥前）（用藥前）2481216血常規(guī)血常規(guī)肝功肝功電解質電解質血肌酐血肌酐尿素尿素尿常規(guī)尿常規(guī)尿酸尿酸尿妊娠試驗尿妊娠試驗血脂分析血脂分析血鎂血鎂柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SSZ）： 對外周關節(jié)炎有效。從小劑量開始、逐漸加量有助于減少不良反應。使用方法：每日250mg-500mg開始，之后每周增加500mg，直至每日2.0g，如療

20、效不明顯可增至每日3.0g。主要不良反應有消化道癥狀、皮疹、轉氨酶增高及可逆性精子減少。對磺胺類藥過敏者禁用。服藥期間應定期檢查血常規(guī)和肝功能。來氟米特（Leflunomide，LEF）： 一種針對活化T淋巴細胞的選擇性嘧啶合成抑制劑，主要用于中重度PsA患者，口服劑量為10 mg-20 mg/d。越來越多的文獻資料顯示，LEF治療PsA有較好療效，但尚無數(shù)據(jù)顯示其對銀屑病性脊柱炎的作用。主要不良反應有腹瀉、瘙癢、肝酶增高、皮疹、高血壓、脫發(fā)及一過性白細胞減少等。因有致畸作用，故孕婦禁服。服藥期間應定期檢查血常規(guī)和肝功能。 (3)糖皮質類固醇激素 此類藥物僅用于病情嚴重、一般藥物治療不能控制者

21、。因不良反應大，突然停用可誘發(fā)嚴重的銀屑病類型，且停用后易復發(fā)，久用可導致銀屑病不穩(wěn)定，故一般不宜選用，更不主張長期使用。但也有學者認為小劑量糖皮質類固醇激素（如潑尼松20mg-30mg/d)可緩解患者關節(jié)炎癥狀，并在DMARDs起效前起“橋梁”作用。 (4)芳香維A酸類藥物 依曲替酯（etretinate）屬芳香維A酸類藥物，兼有治療銀屑病皮損的作用。開始劑量0.75mg-1.0mg/（kg.d），病情緩解后逐漸減量，療程4-8周。主要不良反應有致畸、皮膚粘膜干燥、高甘油三酯血癥及肝功能異常等，用藥期間注意監(jiān)測肝功能及血脂。肝腎功能異常、血脂過高以及孕婦、哺乳期婦女禁用。長期使用可致脊柱韌帶

22、鈣化，因此中軸病變應避免使用。 (5)生物制劑 生物制劑治療PSA有效標準主要采用美國風濕病學院（American College of Rheumatology, ACR)評分： 疼痛關節(jié)的數(shù)目減少達到20%及以上; 腫脹關節(jié)數(shù)目的減少達到20%及以上； 下述5條至少3條改善達到20%及以上： (a)患者對疼痛的評估； (b)患者對疾病活動程度的總體評估； (c)醫(yī)生對疾病活動程度的總體評估； (d)健康評估問卷殘疾指數(shù)； (e)急性期反應指標（例如紅細胞沉降率、C反應蛋白等）。一、依那西普（一、依那西普（Etanercept）1. 藥物簡介藥物簡介依那西普系全人源化的可溶性TNF-受體，由

23、人類 TNF-受體P75胞外段的二聚體與IgG1的Fc段連接而成，能與可溶性及細胞膜表面的TNF-結合，阻斷TNF-的作用。2、藥物劑量、藥物劑量：用藥方法同斑塊狀銀屑病，治療3個月劑量改為50mg，每周1次。依那西普治療12周后，患者中達到ACR20、ACR50、ACR70的比例分別為65%、45%、12%，同時達到關節(jié)病型銀屑病治療反應有效標準（PsARC）的比例為85%。3、治療轉換、治療轉換在開始治療前，盡可能停止標準的系統(tǒng)治療4周，以降低感染風險，并確立基礎疾病的嚴重程度。必要時甲氨蝶呤可以最小劑量來維持。當停止標準的系統(tǒng)治療出現(xiàn)病情加重或不穩(wěn)定時，治療轉換階段也可聯(lián)合應用系統(tǒng)治療，

24、一旦生物制劑治療起效即停用系統(tǒng)治療。當生物制劑相互轉換時，應避免重疊應用，其間隔時間推薦為前一藥物半衰期的4倍。治療前篩查項目：PPD，肝功能，血常規(guī)和病毒性肝炎活動情況。 由于結核在我國發(fā)病率仍然較高，所以在使用依那西普治療前，必須除外結核感染，檢查包括胸片、PPD，有條件時可做T-Spot檢查。7、藥物不良反應、藥物不良反應主要是注射部位紅腫瘙癢，少見的嚴重感染（例如結核）、腫瘤（非霍奇金淋巴瘤為主）、狼瘡樣藥物反應、血細胞減少、多發(fā)性硬化及充血性心力衰竭也偶有報道。8、治療中監(jiān)測項目、治療中監(jiān)測項目定期詢問病史和體檢，必要時查PPD、肝炎病毒復制情況和血常規(guī)；注意監(jiān)測惡性腫瘤。9、禁忌癥

25、、禁忌癥 嚴重的活動性感染，多發(fā)性硬化或脫髓鞘疾病，充血性心力衰竭（美國心臟病協(xié)會（NYHA）心功能或級）及近5年內發(fā)生的控制不佳的惡性腫瘤。二、英夫利西單抗（二、英夫利西單抗（Infliimab）英夫利西單抗是由鼠源性IgG的Fab段與人源性IgG的Fc段結合形成的TNF-的單克隆抗體，能與可溶性的及跨膜的TNF-分子結合，阻斷其與細胞表面的TNF-受體結合，使TNF-喪失生物學活性。靜脈給藥，5mg/kg，分別在0、2、6周給藥，此后每8周給藥一次。一般于給藥2周后即可出現(xiàn)療效，通常于第10周時達到最佳療效。治療第10周，75.5%88%的患者達到PASI75的療效。如果在用藥后第10周，病情改善未達到有效指標，或在治療過程中出現(xiàn)嚴重不良反應（如需要抗生素治療的感染）、妊娠或手術等情況應停止用藥。在采用英夫利西單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕性關節(jié)炎和關節(jié)病型銀屑病的臨床實驗中發(fā)現(xiàn)，同時應