醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件：第10章 生化遺傳學(xué)

1、第十章第十章生化遺傳學(xué)生化遺傳學(xué)分子?。河苫蛲蛔儗?dǎo)致的蛋白質(zhì)分子合成異常（結(jié)分子病：由基因突變導(dǎo)致的蛋白質(zhì)分子合成異常（結(jié)構(gòu)和數(shù)量的異常）引起的疾病。構(gòu)和數(shù)量的異常）引起的疾病。酶蛋白?。河捎诨蛲蛔儗?dǎo)致酶蛋白分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量酶蛋白病：由于基因突變導(dǎo)致酶蛋白分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常，產(chǎn)生先天性代謝缺陷所引起的疾病。異常，產(chǎn)生先天性代謝缺陷所引起的疾病。第一節(jié)第一節(jié)血紅蛋白及其基因突變導(dǎo)致的疾病血紅蛋白及其基因突變導(dǎo)致的疾病一、正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制一、正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制四個亞單位四個亞單位珠蛋白肽鏈珠蛋白肽鏈血紅素輔基血紅素輔基7種珠蛋白肽鏈種珠蛋白肽鏈6類血紅蛋白類血紅蛋白

2、表表1對對鏈：鏈：、1對對鏈：鏈：、（G、A）、）、各種血紅蛋白的發(fā)育演變各種血紅蛋白的發(fā)育演變圖圖珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)1 1、珠蛋白基因簇（珠蛋白基因簇（ globin globin gene cluster gene cluster） 每個每個基因有基因有3 3個外顯子和個外顯子和2 2個內(nèi)含子個內(nèi)含子 16p13.33-13.11 16p13.33-13.11 圖圖2 2、珠蛋白基因簇（珠蛋白基因簇（ globin globin gene cluster gene cluster） 每個每個基因有基因有3 3個外顯子和個外顯子和2 2個內(nèi)含子個內(nèi)含子 11p15.5 11p1

3、5.5 圖圖同類的基因編碼區(qū)具有高度的同源性。基因重復(fù)形成。同類的基因編碼區(qū)具有高度的同源性?；蛑貜?fù)形成。（基因家族）（基因家族）基因簇中基因簇中5353基因排列順序與在人體發(fā)育過程中的基因排列順序與在人體發(fā)育過程中的表達次序完全一致。表達次序完全一致。二、血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型的遺傳效應(yīng)二、血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型的遺傳效應(yīng) 血紅蛋白?。褐榈鞍谆虻娜毕菀鹬榈鞍缀铣裳t蛋白?。褐榈鞍谆虻娜毕菀鹬榈鞍缀铣僧惓Ｋ碌募膊　．惓Ｋ碌募膊?。 異常血紅蛋白（結(jié)構(gòu)變異型）：由于珠蛋白基因異常血紅蛋白（結(jié)構(gòu)變異型）：由于珠蛋白基因異常，導(dǎo)致合成的珠蛋白肽鏈的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生異常異常，導(dǎo)致合成的珠蛋白肽鏈的結(jié)

4、構(gòu)及功能發(fā)生異常所致。所致。 DNADNA堿基變化堿基變化mRNAmRNA堿基變化堿基變化珠蛋白結(jié)構(gòu)變異珠蛋白結(jié)構(gòu)變異 全世界全世界657657種，國內(nèi)種，國內(nèi)6060余種余種 表表（一）引起溶血性貧血的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型（一）引起溶血性貧血的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型 （1 1）HbSHbS 一條一條鏈第鏈第6 6位谷氨酸被纈氨酸取代（位谷氨酸被纈氨酸取代（GAGGTGGAGGTG） HbSHbSHbSHbS 鐮狀細胞貧血鐮狀細胞貧血 HbAHbSHbAHbS 鐮狀細胞性狀者鐮狀細胞性狀者 （2 2）HbCHbC（略）（略） 一條一條鏈第鏈第6 6位谷氨酸被賴氨酸取代位谷氨酸被賴氨酸取代 （3 3）

5、HbHb Hammersmith Hammersmith（略）（略） 一條一條鏈第鏈第4242位苯丙氨酸被絲氨酸取代位苯丙氨酸被絲氨酸取代 （4 4）HbHb Gun Hill Gun Hill（略）（略） 一條一條鏈鏈91-9591-95位氨基酸缺失位氨基酸缺失（二）影響氧轉(zhuǎn)運的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型（二）影響氧轉(zhuǎn)運的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型（略）（略）（三）造成地中海貧血表現(xiàn)的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型（三）造成地中海貧血表現(xiàn)的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型（略）（略）三、地中海貧血三、地中海貧血地中海貧血：由于珠蛋白基因缺失或突變導(dǎo)致某種珠蛋白鏈合成地中海貧血：由于珠蛋白基因缺失或突變導(dǎo)致某種珠蛋白鏈合成速率降低，造

6、成速率降低，造成鏈和非鏈和非鏈合成不均衡，引起溶血性貧血。鏈合成不均衡，引起溶血性貧血。珠蛋白鏈合成減少或缺如：珠蛋白鏈合成減少或缺如：地貧地貧珠蛋白鏈合成減少或缺如：珠蛋白鏈合成減少或缺如：地貧地貧（一）（一）地貧地貧0地貧：地貧：鏈完全不能合成者鏈完全不能合成者+地貧：尚有部分地貧：尚有部分鏈合成者鏈合成者0地貧基因純合體（地貧基因純合體（0/0）HbBarts胎兒水腫綜合征（重型）胎兒水腫綜合征（重型）表表0地貧和地貧和+地貧雙重雜合子（地貧雙重雜合子（0/+）HbH病（中度）?。ㄖ卸龋?地貧雜合子（地貧雜合子（0/A）或）或+純合子（純合子（+/+）輕型（標(biāo)準(zhǔn)型）（輕型（標(biāo)準(zhǔn)型）（地貧

7、性狀）地貧性狀）+雜合子（雜合子（+/A）靜止型（攜帶者，可正常）靜止型（攜帶者，可正常） 地貧的分子機制：地貧的分子機制： 主要缺失型（主要缺失型（1 1）+地貧地貧 左側(cè)缺失、右側(cè)缺失左側(cè)缺失、右側(cè)缺失 （2 2）00地貧地貧（二）（二）地中海貧血地中海貧血 珠蛋白基因突變或部分缺失導(dǎo)致珠蛋白基因突變或部分缺失導(dǎo)致鏈合成速率鏈合成速率降低或缺如。降低或缺如。 00地貧：完全不能合成地貧：完全不能合成鏈鏈 +地貧：能部分合成地貧：能部分合成鏈（鏈（5 530%30%）00地貧純合子（地貧純合子（0/00/0）、）、00地貧和地貧和+地貧復(fù)地貧復(fù)合雜合子（合雜合子（0/+0/+）：）：Cool

8、eyCooley貧血（重型）貧血（重型）00地貧雜合子（地貧雜合子（0/A0/A）、）、+地貧雜合子地貧雜合子（+/A+/A）：輕型）：輕型地貧地貧 （ 地貧性狀）地貧性狀）地貧多數(shù)是基因的突變引起轉(zhuǎn)錄翻譯障礙或轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物地貧多數(shù)是基因的突變引起轉(zhuǎn)錄翻譯障礙或轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物加工缺陷所致。加工缺陷所致。 主要非缺失型主要非缺失型無功能無功能mRNAmRNA突變型突變型 RNARNA加工障礙突變型加工障礙突變型 轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)突變型轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)突變型 RNARNA裂解信號突變型裂解信號突變型 地貧的主要原因：基因缺失地貧的主要原因：基因缺失地貧的主要原因：非編碼區(qū)地貧的主要原因：非編碼區(qū)DNADNA序列點突變常

9、常引起序列點突變常常引起mRNAmRNA前前體加工障礙體加工障礙第二節(jié)第二節(jié) 血漿蛋白病血漿蛋白病 遺傳性出血性疾病遺傳性出血性疾病 一、甲型血友病一、甲型血友病( (血友病血友病A)A) 男性男性1/5000-1/100001/5000-1/10000 凝血因子凝血因子（抗血友病球蛋白（抗血友病球蛋白AHGAHG）遺傳性缺乏）遺傳性缺乏 成分：成分：FCFC（FAHGFAHG）、）、FAgFAg、vWFvWF FAHG FAHG位于位于Xq28 XR Xq28 XR FAg FAg和和vWFvWF位于常染色體位于常染色體二、乙型血友病二、乙型血友病( (血友病血友病B)B) 凝血因子凝血因子

10、（血漿凝血活酶成分（血漿凝血活酶成分PTCPTC）遺傳性缺乏）遺傳性缺乏 FF基因位于基因位于Xq27 XR Xq27 XR 第三節(jié)第三節(jié) 酶蛋白病酶蛋白病 先天性代謝缺陷或遺傳性代謝病先天性代謝缺陷或遺傳性代謝病 突變：結(jié)構(gòu)基因突變：結(jié)構(gòu)基因 酶蛋白結(jié)構(gòu)異常酶蛋白結(jié)構(gòu)異常 調(diào)控系統(tǒng)調(diào)控系統(tǒng) 酶蛋白合成速率降低酶蛋白合成速率降低 單個堿基替換單個堿基替換 AR一、氨基酸代謝病一、氨基酸代謝?。ㄒ唬┍奖虬Y（一）苯丙酮尿癥（PKUPKU） （1 1）經(jīng)典型苯丙酮尿癥）經(jīng)典型苯丙酮尿癥 我國我國1/16500 AR 1/16500 AR （肝）苯丙氨酸羥化酶（肝）苯丙氨酸羥化酶（PAHPAH）缺

11、乏）缺乏 產(chǎn)生旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸產(chǎn)生旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸 圖圖 PAHPAH基因基因 12q24 40012q24 400多種突變多種突變 尿液特殊臭味、皮膚毛發(fā)色淺、大腦發(fā)育障礙尿液特殊臭味、皮膚毛發(fā)色淺、大腦發(fā)育障礙 （2 2）非經(jīng)典型苯丙酮尿癥（略）非經(jīng)典型苯丙酮尿癥（略） 苯丙氨酸代謝過程中輔助因子苯丙氨酸代謝過程中輔助因子BH4BH4缺乏缺乏（二）眼皮膚白化?。ǘ┭燮つw白化病 I I型白化病型白化病 1/11/1萬萬1/21/2萬萬 AR AR 酪氨酸酶陰性型酪氨酸酶陰性型 終產(chǎn)物黑色素缺乏終產(chǎn)物黑色素缺乏 圖圖 二、糖代謝病二、糖代謝?。ㄒ唬┌肴樘茄Y（一）半乳糖血癥圖圖 AR

12、 萬1/6萬經(jīng)典型半乳糖血癥（半乳糖血癥經(jīng)典型半乳糖血癥（半乳糖血癥型）：型）：半乳糖半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏中間產(chǎn)物半乳糖中間產(chǎn)物半乳糖-1-磷酸積聚磷酸積聚 9q13 多種變異型多種變異型雜合子雜合子G+GG50%酶活性酶活性半乳糖尿、白內(nèi)障、肝損害、智力發(fā)育障礙半乳糖尿、白內(nèi)障、肝損害、智力發(fā)育障礙半乳糖血癥半乳糖血癥II型（略）型（略）:半乳糖激酶缺乏半乳糖激酶缺乏僅半乳糖尿、白內(nèi)障僅半乳糖尿、白內(nèi)障（二）粘多糖累積癥（略）（二）粘多糖累積癥（略）糖原分解過程中任何一種（糖原分解過程中任何一種（13種）酶缺乏種）酶缺乏三、脂代謝?。裕┤?、脂代謝病（略） TayTay-Sachs-Sachs?。易逍院陔园装V）病（家族性黑朦性白癡）四、嘌呤代謝?。裕┧?、嘌呤代謝?。裕?Lesch-NyhanLesch-Nyhan綜合征綜合征五、卟啉代謝病（略）五、卟啉代謝病（略） 急性間歇性卟啉病急性間歇性卟啉病六、尿素循環(huán)代謝病（略）六、尿素循環(huán)代謝病（略） 精氨酸血癥精氨酸血癥第四節(jié)第四節(jié) 受體蛋白?。ǚ肿硬。┦荏w蛋白?。ǚ肿硬。?家族性高膽固醇血癥：家族性高膽固醇血癥： 細胞膜上低密度脂蛋白（細胞膜上低密度脂蛋白（LDL）受體遺傳性缺乏）受