從藥害事件看微生物污染與產品質量控制

1、 1 1、GMP是藥品生產質量管理規(guī)范的縮寫，也是是藥品生產質量管理規(guī)范的縮寫，也是“良好制造規(guī)范良好制造規(guī)范”代名詞。代名詞。 2 2、藥害，是人類遭受的藥物災難，人類社、藥害，是人類遭受的藥物災難，人類社會發(fā)生的藥物災難，促成了會發(fā)生的藥物災難，促成了GMPGMP的誕生。的誕生。我們以生命為代價換回來一個理應被良好執(zhí)行的標準。我們以生命為代價換回來一個理應被良好執(zhí)行的標準。GMP一、【近年來我國主要藥害事件回放近年來我國主要藥害事件回放】序號序號藥害事件藥害事件引發(fā)后果引發(fā)后果涉事藥品涉事藥品 12006年，齊齊哈爾第二制藥有限公司生產的亮菌甲素注射液導致多名患者腎功能衰竭，引發(fā)齊二藥大案

2、13名患者死亡，2名患者受到嚴重傷害 22006年，安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產的克林霉素磷酸酯葡萄糖（欣弗）注射液藥害事件。致死11名患者，波及青海、廣西、浙江等10省 32007年，上海醫(yī)藥（集團）有限公司華聯(lián)制藥廠生產的注射用甲氨蝶呤藥害事件。致全國上百位白血病患者下肢傷殘 42007年，廣東佰易藥業(yè)有限公司生產的靜注人免疫球蛋白攜帶丙肝病毒事件多名患者注射后出現(xiàn)丙肝抗體陽性，涉及12省市【近年來我國主要藥害事件回放近年來我國主要藥害事件回放】序號序號藥害事件藥害事件引發(fā)后果引發(fā)后果涉事藥品涉事藥品 52008年，江西博雅生物制藥有限公司生產的靜脈注射用人免疫球蛋白致死事件 6人注射后死

3、亡 62008年，黑龍江省完達山制藥廠的刺五加注射液奪命事件。3人死亡、3人嚴重不良反應 72009年，冒充廣西平南制藥廠的“糖脂寧膠囊”假藥，導致糖尿病患者死亡事件。3人死亡、3人嚴重不良反應 82009年，江蘇爆人用狂犬疫苗造假大案，21萬份問題狂犬疫苗流向27個省市。受害者最少超過100萬人 【近年來我國主要藥害事件回放近年來我國主要藥害事件回放】序號序號藥害事件藥害事件引發(fā)后果引發(fā)后果涉事藥品涉事藥品 92010年，媒體爆稱山西近百名兒童注射疫苗后或死或殘，引發(fā)全社會關注。公眾對預防接種和疫苗安全產生了信任危機，家長拒帶孩子接種疫苗。 102011年，蜀中制藥爆出以蘋果皮為原料生產板藍

4、根的丑聞。服用后沒有療效 112012年毒膠囊事件多省市調查毒膠囊事件，停售封存13個產品。引發(fā)公眾信任危機。 122013年康泰疫苗致嬰兒死亡事件（劣藥，假藥或其他暫無定論）從11月至今，廣東、湖南、四川三省疑似“疫苗致死”病例已增至7例。 該藥的不良反應主要為胃腸道反應、過敏反應，、也可出現(xiàn)等。同時，黑龍江省哈醫(yī)大二院收治9例因使用“欣弗”而產生不良反應的患者。他們的年齡在20歲至75歲之間，均是在當?shù)蒯t(yī)院或在藥店中購買“欣弗”后在診所靜脈點滴的。結束后，這9名患者均出現(xiàn)寒顫、發(fā)冷、發(fā)熱等癥狀，其中5例伴有頑固性低血壓性休克，4例出現(xiàn)意識障礙。2006年7月27日，青海省藥監(jiān)局最先向國家藥

5、監(jiān)局報告，在青海省西寧市部分患者使用了“”生產的“”注射液后，先后出現(xiàn)等嚴重不良反應。隨后，廣西、浙江、山東等地也相繼出現(xiàn)了相同藥物所引發(fā)的嚴重不良反應病例。女童父親撫著女兒的遺照悲慟不已悲慟不已悲慟不已國家食品藥品監(jiān)督管理局會同安徽省食品藥品監(jiān)督管理局對安徽華源生物藥業(yè)有限公司進行現(xiàn)場檢查。經查，該公司2006年6月至7月生產的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。 經對相關樣品進行檢驗，結果表明，無菌檢查和熱原檢查均不符合規(guī)定。 安徽華源生物藥業(yè)有限公司違反規(guī)定生產，是導致這起不良事件的主要原因。 欣弗培養(yǎng)物欣弗培養(yǎng)物肺炎克雷伯肺炎克雷伯

6、 巨大芽孢桿菌巨大芽孢桿菌 粘質沙雷菌粘質沙雷菌 藥品監(jiān)管部門根據(jù)藥品監(jiān)管部門根據(jù)有關規(guī)定，對安有關規(guī)定，對安徽華源生產的徽華源生產的“欣弗欣弗”藥品按藥品按論處。并作出如下論處。并作出如下決定：決定： 安徽華源生物藥業(yè)有限公司因生產安徽華源生物藥業(yè)有限公司因生產劣藥劣藥被被收回收回大容大容量注射劑生產資格和量注射劑生產資格和“欣弗欣弗”藥品批準文號藥品批準文號，企業(yè)負責，企業(yè)負責人被人被撤職撤職。由安徽省食品藥品監(jiān)督管理局沒收該企由安徽省食品藥品監(jiān)督管理局沒收該企業(yè)違法所得，并處倍罰款；業(yè)違法所得，并處倍罰款；安徽省食品藥品監(jiān)督管理局監(jiān)督該企業(yè)安徽省食品藥品監(jiān)督管理局監(jiān)督該企業(yè)停產整頓，回收

7、該企業(yè)的大容量注射劑；停產整頓，回收該企業(yè)的大容量注射劑；由國家食品藥品監(jiān)督管理局撤銷該企業(yè)由國家食品藥品監(jiān)督管理局撤銷該企業(yè)的的“欣弗藥品的批準文號，委托安徽省食欣弗藥品的批準文號，委托安徽省食品藥品監(jiān)督管理局收回批件；品藥品監(jiān)督管理局收回批件；對安徽華源召回的對安徽華源召回的“欣弗欣弗”藥品，由安藥品，由安徽省藥監(jiān)部門依法監(jiān)督銷毀。徽省藥監(jiān)部門依法監(jiān)督銷毀。 2007年7月7日SFDA公告停止MTX2個批號用于鞘注國家食品藥品監(jiān)督管理局暫停使用銷售上海醫(yī)藥(集團)有限公司華聯(lián)制藥廠注射用甲氨蝶呤 2007年07月07日 發(fā)布 2007年7月6日，國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)

8、測中心報告，廣西壯族自治區(qū)和上海市有三家醫(yī)院的部分白血病患兒陸續(xù)出現(xiàn)下肢疼痛乏力、進而行走困難等癥狀，患兒共同使用了標示為上海醫(yī)藥（集團）有限公司華聯(lián)制藥廠生產的注射用甲氨蝶呤（批號為070403A、070403B，規(guī)格5mg） 為保證公眾用藥安全，國家局決定暫停上述批號產品的銷售和使用。目前國家局已要求廣西區(qū)局和上海市局組織專家進行關聯(lián)性評價。涉事產品涉事產品:鞘內注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷 臨床上用于治療急性白血病、淋巴瘤、絨毛膜癌常規(guī)治療方法 生產企業(yè)：生產企業(yè)：上海醫(yī)藥（集團）有限公司華聯(lián)制藥廠192例患者分布在12個省的29家三甲級醫(yī)院（2007年6-9月）衛(wèi)生部與SFDA分別開展調查7

9、月6日-12日上海FDA對藥廠進行全面檢查生產過程、藥品檢測均未發(fā)現(xiàn)異常，多項可能污染物質排查均未發(fā)現(xiàn)異常7月17日上海市FDA對華聯(lián)藥廠甲氨蝶呤生產環(huán)節(jié)全面檢查未發(fā)現(xiàn)異常：原料及產品配方、生產工藝流程、生產設備、企業(yè)自檢記錄、各批號產量及流向等完全符合要求。問題出在那？原因是什么？產品分析產品分析 3月月 4月月1萬支長春新堿萬支長春新堿甲氨蝶呤甲氨蝶呤長春新堿長春新堿阿糖胞苷阿糖胞苷未生產未生產4萬支長春新堿萬支長春新堿MTX問題批號問題批號070403A 070405B4萬支長春新堿萬支長春新堿6批批Ara-C問題批號問題批號070401A/B2007年華聯(lián)藥廠生產的67批MTX13批A

10、ra-C混入VAR的檢測結果藥物批號藥物批號硫酸長春新堿混入量（硫酸長春新堿混入量（ug/支）支）MTX：070403A 6.8 ( 4.218.2)MTX：070405B13.0 (9.220.4)Ara-C：070401A15.5 (9.922.1)Ara-C：070401B 16.0 (14.417.5)3個批號個批號1.02.117個批號個批號痕量檢出痕量檢出 注：注： 交替生產后的藥物中有上批藥物的痕量檢出交替生產后的藥物中有上批藥物的痕量檢出聯(lián)合調查組調查結論 本次事件系因上海華聯(lián)藥廠生產的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷問題批號中混入微量長春新堿，鞘注注射后造成患者神經系統(tǒng)損害的嚴重不良

11、事件藥品質量管理體制的思考上海華聯(lián)藥廠在剛剛獲得GMP認證后發(fā)生該事件GMP-最大限度地避免藥品生產過程中的污染和交叉污染，降低各種差錯的發(fā)生，是提高藥品質量的重要措施“后GMP綜合癥”大量同質化藥品加劇醫(yī)藥行業(yè)的惡性競爭醫(yī)藥企業(yè)千方百計地削減成本維持生存不符合生產規(guī)定的生產方式導致事件發(fā)生是偶然之中的必然不符合生產規(guī)定的生產方式導致事件發(fā)生是偶然之中的必然 死亡人數(shù)死亡人數(shù): : 10月6日，國家藥監(jiān)局接到云南省藥監(jiān)局報告，云南省紅河州6 6名患者使用了標示為黑龍江省完達山制藥廠生產的兩批刺五加注射液（批號：2007122721、2007121511，規(guī)格：100ml/瓶）出現(xiàn)嚴重不良反應，

12、其中有3 3例死亡。起因：起因： 08年某日，昆明特大暴雨造成完達山云南藥業(yè)年某日，昆明特大暴雨造成完達山云南藥業(yè)公司庫存的公司庫存的“刺五加注射液刺五加注射液”被雨水浸泡。被雨水浸泡。銷售人員張某從完達山藥業(yè)公司調來包裝標簽，更銷售人員張某從完達山藥業(yè)公司調來包裝標簽，更換后銷售。換后銷售。培養(yǎng)物革蘭氏染色培養(yǎng)物革蘭氏染色 培養(yǎng)物革蘭氏染色培養(yǎng)物革蘭氏染色 直接涂片革蘭氏染色直接涂片革蘭氏染色 問題刺五加問題刺五加脈沖場電泳分析脈沖場電泳分析 中國藥品生物制品檢定所、云南省食品藥品檢驗所在被雨水浸泡藥品的部分樣品中檢出多種細菌。完達山藥業(yè)被完達山藥業(yè)被查封查封處理： 完達山藥業(yè)行為嚴重違反完

13、達山藥業(yè)行為嚴重違反藥品管藥品管理法理法的規(guī)定，依法應按假藥論處。的規(guī)定，依法應按假藥論處。 判決判決：國家藥監(jiān)局給出了嚴厲處罰：“責令完達山藥業(yè)公司全面停產”“收回藥品GMP證書”“吊銷藥品生產許可證”“企業(yè)直接責任人，在十年內不得從事藥品生產、經營活動”“追究企業(yè)管理者的管理責任” 以上幾個藥害事件的介紹，均與污染有關，特別是微生物的污染，是多起藥害事件元兇，這些顯微鏡下的生物，有著致病甚至致命的美麗，你注意到它們了嗎？葡萄球菌葡萄球菌 大腸埃希大腸埃希菌菌顯微鏡下有多少美麗是致命的 污染污染: 當某物與不潔凈的或腐壞物接觸或混合在一起使該物變的不不純凈純凈或不適用不適用時，即受污染。 自

14、身污染自身污染：由于患者和員工自身攜帶微生物而污染。 接觸污染接觸污染：由于和非無菌的用具、器械或人的接觸而污染。 空氣污染空氣污染：由于空氣中所含微生物的沉降、附著或被吸入而污染。 其他污染其他污染：由于其他因素（如昆蟲）而污染。 藥品中微生物污染的特殊性 能繁殖的活細胞生物；能繁殖的活細胞生物； 數(shù)量少而分布不均勻；數(shù)量少而分布不均勻； 多數(shù)處于受多數(shù)處于受損傷狀態(tài)；損傷狀態(tài)； 生存環(huán)境的多樣性及復雜性。生存環(huán)境的多樣性及復雜性。微生物的污染途徑污染類型 傳播污染媒介 造成污染的原因 塵埃污染 空氣 原材料？ 微生物污染 水 內包裝材料？ 殘留物污染 表面 設備與容器？ 人員 生產環(huán)境？

15、操作人員? 生產過程? 清潔操作？ 在我們日常生產過程中會有嗎?GMP與微生物控制廠房與設施空氣凈化技術生產環(huán)境衛(wèi)生公用工程衛(wèi)生物料原料衛(wèi)生輔料衛(wèi)生包裝材料衛(wèi)生驗證清潔驗證滅菌驗證設備驗證質量管理工藝衛(wèi)生監(jiān)測環(huán)境衛(wèi)生監(jiān)測個人衛(wèi)生監(jiān)測微生物控制機構與人員體檢管理生產人員衛(wèi)生衛(wèi)生培訓設備工藝用水衛(wèi)生設備清潔衛(wèi)生管理防止污染與混淆的措施衛(wèi)生管理制度生產管理清潔規(guī)程污染的來源與控制:空氣、壓縮空氣存在的微生物類型來源影響因素監(jiān)測方法措施與手段產芽孢的細菌：桿菌屬、梭菌屬的菌種不產芽孢的細菌：葡萄球菌屬、鏈球菌屬霉菌：青霉屬、曲霉屬的菌種酵母菌：紅酵母菌屬的菌種塵埃人的皮膚人的體液衣服水滴附著的微粒大小

16、空氣的濕度決定的沉降系數(shù)浮游菌監(jiān)測沉降菌監(jiān)測過濾層流技術化學消毒紫外線（UV)污染的來源與控制:水存在的微生物類型來源影響因素監(jiān)測方法措施與手段革蘭陰性菌（98）微球菌屬酵母菌真菌放線菌原水軟化水去離子水蒸餾水反滲透水分配系統(tǒng)原水質量水的處理與分配膜過濾法化學法過濾法光處理法污染的來源與控制:人的皮膚和呼吸道存在的微生物類型來源影響因素監(jiān)測方法措施與手段金黃色葡萄球菌八疊球菌類白喉菌不動桿菌產堿菌親脂的酵母菌真菌類的表皮癬菌、小芽孢癬菌、發(fā)癬菌浮生細菌（耳道）皮膚頭發(fā)耳道分泌物不良操作習慣接觸藥物的機率衛(wèi)生操作習慣培訓接觸皿法個人衛(wèi)生措施（洗滌、更衣、消毒）防護衣污染的來源與控制:物料存在的微

17、生物類型 來源影響因素監(jiān)測方法措施與手段動物源性致病菌如：大腸桿菌、沙門菌植物源性致病菌如：歐文菌、假單胞菌、乳酸菌、芽孢桿菌、鏈球菌、黑霉菌、鏈格菌、鐮刀霉菌、無菌絲酵母菌等等未經處理的物料物料操作中的污染，如取樣、操作等物料處理的效率儲存條件物料未保護，導致污染微生物限度熱處理過濾輻射環(huán)氧乙烷從滅菌溶劑在結晶衛(wèi)生操作存在的微生物類型來源影響因素監(jiān)測方法措施與手段霉菌：分枝孢子霉菌、曲霉菌墻壁天花板地板排水門窗設備管道材料選型施工維護潔凈設計接觸皿法清潔驗證衛(wèi)生設計衛(wèi)生材料清潔（sop、清潔劑、消毒劑）滅菌清洗室設計清潔工具38微生物控制YES/NO？人員行為人員行為eg:不要在更衣室交談不要在更衣室交談39微生物控制YES/NO？人員著裝潔凈服穿戴40裸手直接接觸藥品或手套破損裸手直接接觸藥品或手套破損清場清潔應該吸取的教訓 要時刻繃緊要時刻繃緊“質量質量”這根弦，這根弦，“齊二藥齊二藥”和和安徽華源藥業(yè)等事件都是因藥品質量問題，造安徽華源藥業(yè)等事件都是因藥品質量問題，造成多人死亡，企業(yè)為此付出了慘痛的代價。成多人死亡，企業(yè)為此付出了慘痛的代價。 企業(yè)員工素質不高，責任心不強，也是導致企業(yè)員工素質不高，責任心不強，也是導致藥品質量問題的主要原因。藥品質量問題的主要原因。 不能貪圖小利，而不顧企業(yè)發(fā)展