中藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用機(jī)制研究進(jìn)度

1、中藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用機(jī)制研究進(jìn)度解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與人類生活密切相關(guān)，是全世界處方量最大的藥物之一。但其 不合理使用以及不良反應(yīng)已經(jīng)成為不容忽視的問題 ，常見的有胃腸道、心血管以 及中樞神經(jīng)等系統(tǒng)以及肝腎等器官的損害。 在美國，每年約有20萬例患者由于非 番體類抗炎藥引起并發(fā)癥，死亡率10%尋找副作用少且療效較好的解熱鎮(zhèn)痛抗 炎藥刻不容緩。中藥辛涼解表祛風(fēng)除濕清熱解毒等作用與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎觀念密切相關(guān)，因此，探尋解熱鎮(zhèn)痛抗炎類中藥及其活性成分已成為當(dāng)前解 熱鎮(zhèn)痛抗炎研究新的切入點(diǎn)。且中藥、天然藥已越來越凸顯其藥效良好、 無成癮 性、不良反應(yīng)少及資源豐富等優(yōu)勢，逐漸引起人們的重視。近年來

2、，中醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā) 展迅速，解熱鎮(zhèn)痛抗炎類中藥的藥效學(xué)及相關(guān)作用機(jī)制得到了廣泛而深入的研究 為臨床開發(fā)應(yīng)用新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。現(xiàn)就近年來解熱鎮(zhèn)痛抗炎中藥的研究進(jìn)展綜述如下：1中藥解熱作用機(jī)制1. 1抑制內(nèi)生致熱原產(chǎn)生內(nèi)毒素等各種致熱因子進(jìn)入機(jī)體產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原 ，從而使機(jī)體發(fā)熱。白細(xì)胞 致熱原(Lp)、干擾素(IFN)、月中瘤壞死因子(TNF)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1 (MIP - 1)是五種具有致熱性的細(xì)胞因子。劉建東等采用內(nèi)毒素致大鼠發(fā)熱模型考察了赤雹果總有機(jī)酸的解熱作用，結(jié)果表明赤雹果可抑制血清中月中瘤壞死因 子-(TNF -)、白介素-1(IL-1)及腦脊液中前列腺素E2

3、( PGE2)等致熱因子的產(chǎn)生或釋放。田連起等研究表明大青龍湯及其藥效物質(zhì)部位組方的解熱作 用是降低外周血清中致熱因子 TNF -、IL - 1 含量與降低中樞下丘腦組織中的 環(huán)腺甘酸(cAMP),提高下丘腦組織中的鈣離子協(xié)同發(fā)揮解熱作用。劉君財(cái)?shù)韧?過內(nèi)毒素致家兔發(fā)熱模型研究了黃連解毒湯的解熱作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了黃連解毒湯通過降低發(fā)熱家兔血清及下丘腦中IL -1、TNF -的濃度，從而發(fā)揮其解熱 作用。李倩楠等研究顯示黃苓音顯著地抑制了酵母致大鼠發(fā)熱的體溫，其機(jī)制可能首先通過抑制TNF -和IL - 1的產(chǎn)生或釋放，繼而再引起白介素-6( IL -6)的改變,通過抑制3種致熱因子的釋放來實(shí)現(xiàn)

4、其解熱作用。 張美玉等研究發(fā)現(xiàn) 魚腥草注射液通過抑制致熱因子的釋放實(shí)現(xiàn)其解熱作用。1.2降低下丘腦中cAMP及升高精氨加壓素（AVP）含量cAM次下丘腦中白發(fā)熱介質(zhì),AVP為下丘腦中的 解熱介質(zhì)。唐陸平等研究顯示熱毒寧注射液高劑量組能顯著地降低發(fā)熱大鼠體溫 的升高,并且能夠降低發(fā)熱大鼠下丘腦中 cAMP含量。范媛等研究結(jié)果表明黃黃 高、低劑量組通過降低大鼠下丘腦中 cAMP PGE2 -內(nèi)啡肽的含量實(shí)現(xiàn)對大鼠 體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)節(jié)作用。徐志勇等發(fā)現(xiàn)穿心蓮軟膠囊解熱作用與影響中樞發(fā)熱 介質(zhì)（或遞質(zhì)）5 -羥色胺（5 - HT） 和cAMP有關(guān)。李東等研究結(jié)果顯示注射 用清開靈凍干粉有效的降低了內(nèi)毒

5、素及 2,4 -二硝基苯酚導(dǎo)致的發(fā)熱動(dòng)物的體 溫，且其解熱作用與大鼠下丘腦IL - l及cAMP的含量的變化有關(guān)。退熱止痛 散、丁香酚等均被研究證明具有較好的解熱作用且其解熱作用與下丘腦中cAMP降低及垂體AVP含量升高有關(guān)。1. 3抑制PGE2勺合成PGE2是最重要的中樞發(fā)熱介質(zhì)之一，中樞內(nèi)的PGE2fc要來源于腦血管內(nèi)皮細(xì) 胞及其周圍的巨噬細(xì)胞，并以旁分泌形式作用于下丘腦溫度敏感神經(jīng)元的PGE2受體。楊忻等研究發(fā)現(xiàn)黃苓甘和黃苓素的配比物降低了下丘腦和外周血中PGE2水平，且發(fā)熱時(shí)下丘腦中PGE給量的升高可能與環(huán)氧合酶-1（ cox- 1） 和環(huán)氧 合酶-2（ cox- 2）的含量增高有關(guān)。

6、楊金蓉等發(fā)現(xiàn)川茸揮發(fā)油的解熱作用與抑制PGE2勺產(chǎn)生使中樞體溫調(diào)定點(diǎn)下調(diào)有關(guān)。劉陽等發(fā)現(xiàn)丁香酚的解熱作用與 弓狀核區(qū)腦組織中PGE2ffi cAMP含量的變化存在一定的量效關(guān)系。1.4中藥解熱的其它機(jī)制中藥解熱機(jī)制復(fù)雜，金銀花逆轉(zhuǎn)IL- l引起的溫度敏感神經(jīng)元放電頻率的改變，而 具有解熱作用。銀花與連翹配伍通過降低血清中一氧化氮（NO）含量實(shí)現(xiàn)對發(fā)熱 大鼠的抑制作用，證實(shí)了銀花與連翹配伍具有較好的解熱作用。古臣君等研究結(jié) 果表明黃連注射液解熱作用與抑制下丘腦一氧化氮合成酶（iNOS） mRNA表達(dá)和降低iNOS活性，減少NO含量，從而減少NO對體溫調(diào)節(jié)中樞的影響有關(guān)。國外 較多的文獻(xiàn)也報(bào)道了中

7、藥的解熱作用。P. K. Jena 等研究了莪藜紿面草不同部位提取物的解熱作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)石油醴部位提取物對干酵母致熱大鼠具有較好的 解熱作用。貓須草、麻黃石膏復(fù)方、脫絨委陵菜等均對干酵母致大鼠發(fā)熱有較好 的抑制作用。但莪藜紿面草、貓須草等的解熱機(jī)制仍不清楚，有待進(jìn)行深入探討和研究。2 中藥鎮(zhèn)痛作用機(jī)制2. 1與阿片受體相關(guān)阿片受體廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)，阿片類作用于受體后，引起膜電位超極化，使神經(jīng)遞質(zhì) 釋放減少，從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。王春梅等研究結(jié)果表明白 芷香豆素鎮(zhèn)痛作用機(jī)制與阿片受體和腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)，此外,與抑制NO 的合成也有一定的關(guān)系。楊宇等研究結(jié)果表明桅子音具有明

8、顯的鎮(zhèn)痛作用，且通過鎮(zhèn)激動(dòng)阿片受體及抑制NO的合成和釋放來發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。2. 2 抑制腎上腺素、PGE2 NO的合成飛龍掌血具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，且可能是通過增加血清及腦組織中的-內(nèi)啡 肽（-EP）, 降低PGE2 NO的含量實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用。張蓿蓿等研究表明滁菊總黃 酮的鎮(zhèn)痛作用與促進(jìn)血清和腦組織中 NO的釋放，抑制PGE2勺生成有關(guān)。川西獐 牙菜乙醇提取物可顯著降低小鼠扭體次數(shù)，作用機(jī)制與血清中PGE2F口 NO含量的 降低有關(guān)。馬毅敏等考察了板藍(lán)根不同提取部位的鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果表明板藍(lán)根70% 乙醇提取部位的鎮(zhèn)痛作用可能與對炎性因子 PGE2s TNF -的抑制有關(guān)。馬錢子 堿可能通過腎上腺素

9、能受體、L -精氨酸-NO通路實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用。川茸、獨(dú)一 味總環(huán)烯醴菇、飛機(jī)草、白芍等的鎮(zhèn)痛作用通過抑制PGE2 NO的合成與釋放實(shí)現(xiàn)。2. 3中藥鎮(zhèn)痛其他作用機(jī)制王婷等研究結(jié)果表明吳茱萸提取物鎮(zhèn)痛作用可能是通過耗竭并阻斷降鈣素基 因相關(guān)肽傳導(dǎo)并協(xié)同抗炎作用實(shí)現(xiàn)的。氧化槐果堿的鎮(zhèn)痛作用涉及中樞和外周，作用機(jī)制可能與氧化槐果堿增加大腦皮層及海馬 -氨基丁酸A型受體（GABAA 受體）的表達(dá)增高有關(guān)。梓醇通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子 kappa B（ NF - B B） 相關(guān)信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，及IL - 1 、IL - 6 和TNF-等炎癥因子的釋放，從而緩解了神經(jīng)病 理性疼痛。3 中藥抗炎作用機(jī)制3. 1 調(diào)

10、節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA軸）中藥抗炎機(jī)制復(fù)雜，一些 中藥通過調(diào)節(jié)HPA軸增加內(nèi)源性皮質(zhì)醇的分泌而實(shí)現(xiàn)其抗炎作用。這類中藥稱 為HPA（衣賴抗炎藥物。汪元等探究了佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠HPA軸的功能變化及中藥干預(yù)機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健脾化濕通絡(luò)方藥降低了血清中促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及皮質(zhì)酮（CORT）的含量及大腦皮質(zhì)中糖皮質(zhì)激素受體（GR） mRNA的表達(dá)，增 加了下丘腦中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH） mRNA的表達(dá),緩解了佐劑性關(guān) 節(jié)炎大鼠HPAM功能紊亂，從而發(fā)揮其抗炎效果。七味通痹口服液通過垂體-腎上 腺軸發(fā)揮其抗炎作用，影響免疫系統(tǒng)的抑制炎癥增殖相來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。芍藥甘

11、草湯通過影響HPA軸緩解了巴豆油致小鼠耳月中脹及角叉菜膠致大鼠足腫 脹。金錢白花蛇顯著地緩解了去除腎上腺的大鼠的足月中脹，表明金錢白花蛇的抗 炎作用與垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)。3. 2 影響花生四烯代謝3. 2. 1 影響 PGE2PGE2是一種炎性介質(zhì)，對多種病理過程的產(chǎn)生、發(fā)展都有一定的影響，也是重 要的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)。滁菊總黃酮、廣霍香葉揮發(fā)油、黃苓提取物、紫蘇葉揮發(fā)油 等均通過干擾PGE2勺合成實(shí)現(xiàn)其抗炎作用。3. 2. 2影響環(huán)氧化酶（COX）活性環(huán)氧化酶又稱前列腺素內(nèi)過氧化合成酶，為一種膜結(jié)合蛋白，是機(jī)體催化花生 四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎氐南匏倜?。COX - 1、COX- 2、COX -

12、 3為COX的三種異構(gòu)體，與人類疾病的產(chǎn)生和發(fā)展有密切的聯(lián)系。COX - 2是限速酶，粗根尊麻水提物通過抑制COX - 2mRNA勺表達(dá)，從而抑制PGE2勺合成，達(dá)到其對類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎的治療作用。楊曉露等研究表明甘草總黃酮通過抑制 COX- 2基因和蛋白的 表達(dá)而發(fā)揮其抗炎作用。李開瑩等研究結(jié)果表明多枝霧水葛中木脂素類成分的抗 炎作用通過抑制COX - 2和TNF- mRNA的表達(dá)而抑制PGE2ffi TNF -釋放來實(shí) 現(xiàn)。3. 3. 3抑制組胺、5 -羥色胺組胺、5 -羥色胺是參與炎癥、過敏等病理過程的一種生理活性物質(zhì)，能擴(kuò)張 血管升高小靜脈的通透性。白鮮皮、鵝不食草揮發(fā)油、金銀花提取物

13、的抗炎作用 均與抑制組胺、5-羥色胺等炎癥因子的合成與釋放有關(guān)。3. 3. 4 抑制白三烯B4 （ LTB4）花生四烯酸在代謝中產(chǎn)生前列腺素（PGE）和白三烯（LT）、血栓素A2（ TXA2） 等炎性介質(zhì)。LTB4使白細(xì)胞活化并聚集，與炎癥反應(yīng)有著密切的關(guān)系。王瑋等研究表明黃苓莖葉總黃酮通過影響 LTB4的合成發(fā)揮抗炎作用。?；蛆Z去氧膽酸通 過降低大鼠血清中LTB4和NO的含量而顯著地緩解了佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的月中脹 度。3. 3. 5 抑制血栓素A2（ TXA2）TXA2能收縮血管、促進(jìn)血小板激活和聚集，是一種重要的炎癥介質(zhì)。姜黃素 是姜黃發(fā)揮藥理活性的主要成分，具有較好的抗炎作用，在體內(nèi)和體

14、外均較好地 抑制了血小板聚集和血栓的形成。川茸嗪作為川茸的有效成分，顯著地抑制了TXA2等炎癥介質(zhì)的釋放，從而緩解了哮喘并提高了機(jī)體免疫力。3. 4 免疫調(diào)節(jié)與抑制白細(xì)胞趨化，移動(dòng)和活化3. 4. 1 細(xì)胞因子細(xì)胞因子是指由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物活性的小分子蛋白質(zhì)。包括 TNF -、IL - 1、白介素8 （ IL -8）、趨 化因子、生長因子等。參蛇洗劑的抗炎作用可能與影響炎癥部位的TNF -、干擾素-（IFN- ）、IL - 1、IL - 4 和趨化因子CCL27等炎癥介質(zhì)的含量有關(guān)。魚腥草的抗炎作用與抑制炎癥因子 TNF -、IL - l 、IL-1

15、0等的釋放有關(guān)。堅(jiān) 龍膽、王不留行、銀花泌炎靈片均具有較好的抗炎作用，且其作用與抑制炎癥因子的釋放有關(guān)。3. 4. 2第二信使第二信使包括環(huán)磷腺甘（cAMP ）、環(huán)磷鳥音（cGMP）、三磷酸肌醇（IP3）、鈣離子（Ca2 + ）等，其對炎癥的控制有重要的作用。環(huán)磷酸腺甘通過影響自由基的釋放，進(jìn)一步影響抗炎作用。Ca2 +通過影響酶的活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的mRNA 水平，進(jìn)而調(diào)控炎癥過程。張樂之等研究結(jié)果表明，粉防己堿的抗炎機(jī)制可能與降 低細(xì)胞內(nèi)Ca2 +濃度及抑制PDE活性、cAMP降解有關(guān)。紅毛五加總花可通過增 加炎癥細(xì)胞內(nèi)cAMP含量發(fā)揮其抗炎活性。3. 4. 3核因子核因子是中藥

16、抗炎機(jī)制研究的新方向，現(xiàn)在主要研究白核因子包括 NF - B、T細(xì)胞特異性活 化子（GATA3）和活化T細(xì)胞核因子（NFAT）。NF - B主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、 組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及月中瘤生長抑制過程中的信息傳遞。玉米須 廣泛地應(yīng)用于治療水月中、膀胱炎、痛風(fēng)等，研究顯示，玉米須通過激活NF - B減少了 TNF -,IL - 1,VEGF - ,IL - 17A等炎癥因子的釋放，抑制了粘附因子及一氧化氮合酶，表明玉米須的抗炎機(jī)制涉及到氧化應(yīng)激。王芳等研究表明紫苑酮的 抗炎作用與抑制NF - B信號(hào)通路的激活、降低iNOS蛋白的表達(dá)有關(guān)。紅活麻 對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療作用主要通過抑

17、制樹突狀細(xì)胞DC和T細(xì)胞中T - bet表達(dá)，促進(jìn)GATA -3表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)細(xì)胞因子 Th1 /Th2失衡實(shí)現(xiàn)。乙酰葛 根素可抑制NF - kB的蛋白表達(dá)及轉(zhuǎn)位，從而發(fā)揮其抗炎作用。3. 4. 4 粘附因子炎癥發(fā)生時(shí)，白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附，因此，粘附因子也是一種關(guān)鍵的促 炎反應(yīng)細(xì)胞因子。沈鷹等考察了中藥熏蒸的抗炎機(jī)制，結(jié)果表明中藥熏I方熏蒸通過抑制炎性細(xì)胞因子IL - 1 、TNF -和細(xì)胞間黏附分子-1（ ICAM - 1） 的釋 放從而發(fā)揮其對佐劑性關(guān)節(jié)炎的作用。3. 5抑制氧自由基（OFR）OFR是炎癥的關(guān)鍵機(jī)制之一，超氧化物歧化酶（SOD）作為生物體內(nèi)超氧離子 自由基的清除劑，具有良好的抗氧化、抗炎癥的功效，丙二醛（MDA）是脂質(zhì)過氧 化的產(chǎn)物，也是OFR作用的關(guān)鍵。王炎凝等研究結(jié)果表明