藥物降解途徑及機理分析PPT學習教案

1、會計學1途徑途徑：水解、氧化、異構化、聚合、脫羧簡介：簡介： 第1頁/共83頁途徑途徑：水解、氧化、異構化、聚合、脫羧簡介：簡介： 3.異構化光學異構：生色團吸收光子后發(fā)生的分子構型變化。1）外消旋化（只含有一個手性碳原子的兩種旋光異構體之間的轉變，如D-甘油醛和L-甘油醛）。2）差向異構化（由一種差向異構體轉變成另外一種差向異構體的變化，如D-麻黃堿在酸中異構成L-假麻黃堿）。幾何異構：順式與反式異構體，如孟魯司特鈉。4.聚合聚合是兩個或多個分子結合在一起形成的復雜分子，如OM-二聚、PLXT-二聚5.脫羧一些含羧基的化合物，在光、熱、酸、堿等條件下，失去羧基放出CO2的反應，如氟喹諾酮類化

2、合物。第2頁/共83頁案例：案例：纈沙坦的降解產物 第3頁/共83頁降解：降解：降解行為 The drug degraded an extent of 14.1%, 2.3%, 6.8% and 13.1%under acid, neutral, photo-neutral and photo-acid conditions,respectively to form one degradation product (DP) each. However,the chromatogram of the mixture of degraded samples showedonly three pea

3、ks of DPs . The reason was the similarity of DPs formed in acid and neutral conditions. The drug was stable under all other stress conditions, including hydrolysis in alkali、oxidation、 exposure of alkali solutions and solid drug to light, and dry heating at 80 C.第4頁/共83頁方法：方法：使用LC和LC-MS鑒定降解產物的策略 第5頁

4、/共83頁圖譜：圖譜：纈沙坦的MS/TOF光譜圖 第6頁/共83頁解析：解析：纈沙坦的裂解途徑第7頁/共83頁圖譜：圖譜：纈沙坦的降解產物的MS/TOF光譜圖 分子離子峰：352，碎片峰：306,235,207,180，在纈沙坦裂解途徑中很容易找到相對應e e，DP-1可以確認為e e。第8頁/共83頁圖譜：圖譜：纈沙坦的降解產物的MS/TOF光譜圖 第9頁/共83頁解析：解析：纈沙坦的降解產物的MS/TOF光譜圖 特征碎片峰為252，在纈沙坦MS譜圖中沒有出現(xiàn)，推測碎片結構可能為根據(jù)碎片逆推DP-2可能為結構：根據(jù)分子離子峰336可判斷其結構第10頁/共83頁圖譜：圖譜：纈沙坦的降解產物的M

5、S/TOF光譜圖 第11頁/共83頁解析：解析：纈沙坦的降解產物的MS/TOF光譜圖 分子離子峰為434，比纈沙坦MS（436436）少2，發(fā)生這種情況1）氧化（去氫可的松可的松）2）去氫異構（二氫吡啶 吡啶）3）自由基成環(huán)（ ）從結構上推測DP-3可能發(fā)生第3種情況：根據(jù)碎片峰可推測出結構第12頁/共83頁機理：機理：纈沙坦的降解機理第13頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水解降解）概述：概述：最常見的藥物降解途徑之一，一種化學鍵被水分子裂解原因：原因：首先，含有易水解的官能團或結構藥物分子。這些官能團結構包括酯、內酯、酰胺、內酰胺，氨基甲酸酯類、磷酸、磷酰胺、磺酰胺

6、、亞胺胍，和醚。第二，水分子以水分的形式普遍存在，液體（如在水溶液配方中）或結晶水（如結晶性藥物和賦形劑），空氣等。影響水解速率因素：影響水解速率因素：溫度、pH、鹽或離子強度、溶劑和其他添加劑， 如絡合劑，表面活性劑和賦形劑等。機理：機理：第14頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水解降解）分類：分類：1）酯類藥物舉例：舉例：阿司匹林第15頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水解降解）分類：分類：2）內酯類藥物舉例：舉例：辛伐他汀 羅紅霉素羅紅霉素第16頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水解降解）分類：分類：3）酰胺類藥物舉

7、例：舉例：3個1-腎上腺素受體拮抗劑消炎痛第17頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水解降解）分類：分類：4）-內酰胺類藥物（ 頭孢他啶）舉例：舉例：第18頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水解降解）分類：分類：4）-內酰胺類藥物舉例：舉例：氨基青霉素第19頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水解降解）分類：分類：5）氨甲基甲酸鹽類藥物（雌氮芥 美羅培南）舉例：舉例：第20頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水解降解）分類：分類：6）磷酸鹽或磷酰胺類藥物（潑尼松龍磷酸鈉 倍他米松磷酸鈉 福沙吡坦二甲葡胺）

8、舉例：舉例：環(huán)磷酰胺第21頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水解降解）分類：分類：7）磺胺類藥物（偶氮磺胺、氨苯磺胺、新諾明 ）舉例：舉例：第22頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水解降解）分類：分類：8）酰亞胺和硫脲類藥物（N-糖苷-苯巴比妥）舉例：舉例：第23頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水解降解）分類：分類：9）亞胺（席夫堿）和脫氨類藥物（拉米夫定）舉例：舉例：第24頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水解降解）分類：分類：9）亞胺（席夫堿）和脫氨類藥物舉例：舉例：妥布霉素第25頁/共83頁

9、Hydrolytic Degradation（水解降解）分類：分類：10）醚類和環(huán)氧類藥物（度洛西?。┡e例：舉例：第26頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水解降解）分類：分類：10）醚類和環(huán)氧類藥物（黃曲霉毒素B1）舉例：舉例：第27頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水解降解）分類：分類：11）酯交換和形成酰胺類藥物（雙氯滅痛、戊酸倍他米松）舉例：舉例：第28頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水解降解）其他：其他：除去以上藥物自身結構決定的水解降解，處方中其他輔料對藥物水解也有影響。表面活性劑：表面活性劑：某些易水解的藥物

10、，加入表面活性劑后，水解速度降低，穩(wěn)定性增加。如苯佐卡因易受OH-催化水解，當加入5%月桂醇硫酸鈉月桂醇硫酸鈉后，使其半衰期增加18倍。但也有一些表面活性劑會使某些藥物的分解加快，如吐溫吐溫-80使維生素D3穩(wěn)定性下降，故應通過實驗來正確選擇表面活性劑。栓劑、軟膏劑栓劑、軟膏劑中藥物穩(wěn)定性與基質有關，如PGE能促進氫化可的松、乙酰水楊酸的分解。明膠微球明膠微球作為一種藥物載體可延長一定的水解時間，因而可有效延長所載藥物的釋放時間, 減緩藥物突釋。某些賦形劑賦形劑對藥物也產生影響，如潤滑劑硬脂酸鎂硬脂酸鎂可促進乙酰水楊酸的水解。 第29頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水

11、解降解）輔料：輔料：普通片劑的賦形劑典型的水分含量 第30頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水解降解）輔料：輔料：有水解功能非高分子輔料 第31頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水解降解）輔料：輔料：可能水解的聚合物賦形劑 第32頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水解降解）包裝：包裝：常用包裝材料的水蒸氣透過率 第33頁/共83頁Hydrolytic Degradation（水解降解）避免：避免： 1.改進藥物劑型和生產工藝 2. 制成固體劑型。在水溶液中不穩(wěn)定的藥物, 可以制成固體劑型以提高其穩(wěn)定性,如用二氧化硅做干燥劑

12、可以提高阿司匹林片劑的穩(wěn)定性。 3.調節(jié)PH 4.制成微囊或包合物 5.制成穩(wěn)定的鹽。一般藥物的水溶性越小, 穩(wěn)定性越好, 所以易水解的藥物制成難溶性鹽或酯, 可以提高其穩(wěn)定性。例如: 阿托品和硫酸生成的鹽, 匹魯卡品和硝酸生成的鹽等都比游離堿的穩(wěn)定性高; 維生素A和維生素E都不穩(wěn)定, 生成醋酸酯后穩(wěn)定性提高; 維生素C在空氣中極易氧化, 若制成苯甲酸酯(療效與維生素C相同),穩(wěn)定性大為增強。 6.增加緩沖膠或表面活性劑 7.改善包裝 8.低溫保存 第34頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）概述：概述：最常見的藥物降解途徑之一，它的降解路徑也許是最復雜的， 氧化劑

13、的來源是氧分子（O2），藥物氧化降解通常是自由基引 發(fā)的，起始于形成自由基的初始階段（這一步是限速），其次 是一個傳播相并最終終止階段。影響氧化因素：影響氧化因素：氧的濃度、溫度、PH、金屬離子、光、其他添加物。第35頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）自由基來源：一）自由基來源：一）自由基介導的自動氧化 1）Fenton Reaction and Udenfriend ReactionOverview of oxygen and reactive oxygen species第36頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）自由基來源：一）

14、自由基來源：一）自由基介導的自動氧化 1）Fenton Reaction and Udenfriend Reaction第37頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）自由基來源：一）自由基來源：一）自由基介導的自動氧化 1）Fenton Reaction and Udenfriend Reaction第38頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）自由基來源：一）自由基來源：一）自由基介導的自動氧化 2）均裂裂解熱解和氧化金屬離子氧化過氧化氫異裂第39頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）自由基來源：一）自由基來源：

15、一）自由基介導的自動氧化 3）自動氧化自由基鏈反應動力學行為第40頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）自由基來源：二）自由基來源：二）過氧化物的非自由基反應 1）過氧化物的異裂與胺類化合物、硫代化合物、相關化合物的 氧化物的異裂第41頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）自由基來源：二）自由基來源：二）過氧化物的非自由基反應 2）過氧化物和和環(huán)氧化合物的異裂第42頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）自由基來源：二）自由基來源：二）過氧化物的非自由基反應 3）碳負離子/烯醇負離子介導的氧化（堿催化氧化）第43

16、頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）自由基來源：二）自由基來源：二）過氧化物的非自由基反應 3）碳負離子/烯醇負離子介導的氧化（堿催化氧化）第44頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：1）烯丙基和芐基型位置容易被自由基奪氫類藥物（阿司匹林）舉例：舉例：第45頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：1）烯丙基和芐基型位置容易被自由基奪氫類藥物舉例：舉例：膽固醇第46頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：1）烯丙基和芐基型位置容易被自由基奪氫類藥物舉例

17、：舉例：氯吡格雷第47頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：1）烯丙基和芐基型位置容易被自由基奪氫類藥物舉例：舉例：嗎啡第48頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：1）烯丙基和芐基型位置容易被自由基奪氫類藥物舉例：舉例：嗎啡第49頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：1）烯丙基和芐基型位置容易被自由基奪氫類藥物舉例：舉例：洛伐他汀 辛伐他汀第50頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：2）容易被過氧化物去除雙鍵類藥物舉例：舉例：替加濱、吲

18、哚第51頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：3）叔胺類藥物 A）通過對過氧化氫的親核進攻形成N-氧化物舉例：舉例：第52頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：3）叔胺類藥物 A）通過對過氧化氫的親核進攻形成N-氧化物舉例：舉例：消炎痛第53頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：3）叔胺類藥物 A）氧化后續(xù)舉例：舉例：第54頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：3）叔胺類藥物 B）氮氧化物分解：二級和三級降解途徑舉例：舉例：第55頁/共

19、83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：3）叔胺類藥物 B）氮氧化物分解：二級和三級降解途徑舉例：舉例：第56頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：3）叔胺類藥物 C）通過三級胺的自由基正離子中間體介導的氧化舉例：舉例：第57頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：4）烯胺和亞胺希夫堿類藥物舉例：舉例：第58頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：4）烯胺和亞胺希夫堿類藥物舉例：舉例：第59頁/共83頁Oxidative Degradation（氧

20、化降解）分類：分類：4）烯胺和亞胺希夫堿類藥物舉例：舉例：第60頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：5）硫醚(有機硫醚)，硫醚，硫醇等類藥物舉例：舉例：第61頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：5）硫醚(有機硫醚)，硫醚，硫醇等類藥物舉例：舉例：第62頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：5）硫醚(有機硫醚)，硫醚，硫醇等類藥物舉例：舉例：蛋氨酸 孟魯司特鈉 西咪替丁 雷尼替丁第63頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：6）負離子/

21、烯醇介導的自然氧化類藥物(氨丁三醇)舉例：舉例：第64頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：6）負離子/烯醇介導的自然氧化類藥物（羅非昔布）舉例：舉例：第65頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：6）負離子/烯醇介導的自然氧化類藥物(倍他米松)舉例：舉例：第66頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：7）含醇、醛和酮類藥物舉例：舉例：第67頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：7）含醇、醛和酮類藥物（地塞米松）舉例：舉例：第68頁/共83

22、頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：7）含醇、醛和酮類藥物舉例：舉例：第69頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：7）含醇、醛和酮類藥物舉例：舉例：（雄甾-4-烯-3,17-二酮）第70頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：8）芳香環(huán)的氧化（酚，多酚和醌）類藥物舉例：舉例：第71頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：8）芳香環(huán)的氧化（酚，多酚和醌）類藥物（舒喘靈）舉例：舉例：第72頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：8）芳香環(huán)的氧化（酚，多酚和醌）類藥物舉例：舉例：腎上腺素第73頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：8）芳香環(huán)的氧化（酚，多酚和醌）類藥物舉例：舉例：9-羥基玫瑰樹堿第74頁/共83頁Oxidative Degradation（氧化降解）分類：分類：9）雜環(huán)芳香環(huán)氧化類藥物舉例：舉例：嗎啡第75頁/共83頁Oxidat