stulln臨床研究評估報告

1、初步臨床試驗報告采用多中心、隨機、雙盲、對照的期臨床試驗方法評價施圖倫滴眼劑對年齡相關(guān)性黃班變性治療的療效及患者用藥的耐受性評估。臨床試驗協(xié)議編號： CI-H21-Stl-00 臨床科研公司實施：設(shè)計監(jiān)督評估報告。 20040714贊助：德國施圖倫大藥廠研究負責人：Lajos Kolozsvári博士Szeged 醫(yī)科大學眼科研究所聯(lián)系地址：Korányi fasor 10-11，H-6720 Szeged合同研究組織(CRO)：臨床調(diào)查研究公司公司地址：4 Churchill court，58 Station road，HA2 7SA Harrow, Mddsx Clin

2、ical Investigations kft Síp utca 9 H-1075 Budapest1. 前 言臨床試驗報告研究名稱 多中心、隨機、雙盲、對照的期臨床試驗 評價施圖倫滴眼劑對年齡相關(guān)性黃班變性治療的療效及患者用藥的耐受性評估受試藥物 施圖倫滴眼劑適應癥 年齡相關(guān)性黃班變性贊助商 施圖倫大藥廠地址： Werksstrasse 3, D-92551 Stulln, Germany臨床試驗協(xié)議編號 C1-H21-St1-00臨床研究階段 三期臨床起始時間 20030404終止時間 20040329研究負責人 Szeged 醫(yī)科大學眼科研究所Lajos Kolozsv

3、5;ri博士 Korányi fasor 10-11H-6720 Szeged撰稿人 Gerhard Krejci博士,Kft臨床調(diào)研公司 utca 9, H-1075 Budapest, Hungary 日期 20040714保密聲明該研究中提供的數(shù)據(jù)嚴格保密，僅對調(diào)查者和倫理委員會提供查看。未經(jīng)施圖倫大藥廠批準，信息一律不許對外公開，除非有必要獲得受試者的知情同意書。2. 概 要概 要研究題目多中心、隨機、雙盲、對照的期臨床試驗評價施圖倫滴眼劑對年齡相關(guān)性黃班變性治療的療效及患者用藥的耐受性評估研究人員Lajos Kolozsvári博士、Gerhard Krejci博

4、士臨床研究中心Szeged醫(yī)科大學眼科研究所；Semmelweis大學眼保健中心；Markhot Ferenc醫(yī)院眼科中心發(fā)表刊物無研究時間2003.4.42004.3.29研究目的主要目的：觀察患者病眼從治療到治療終點后視力(近視)的絕對值變化。次要目的：1) 功效性研究：n 觀測AMD患者從入組到治療終點2、治療終點3視力(近視)的絕對值改變情況；n 觀測AMD患者從入組到治療終點2、治療終點3視力(近視)的百分比改變；n 觀察病灶程度較輕的眼睛從入組到治療終點2、治療終點3視敏度（近視）的改變情況；n 觀測AMD患者從入組到治療終點2、治療終點3視力(遠視)的百分比改變和絕對值變化；n

5、觀察治療前后眼睛的閱讀速度改變（從入組到治療終點2、治療終點3）；n 對比視敏感性差異變化及視敏感區(qū)變化的研究；n 運用熒光血管照影術(shù)和眼底鏡檢查判斷從入組到治療終點3眼部功能的改變。2) 安全性研究：n 副作用（嚴重不良反應）；n 從入組到治療終點2、治療終點3眼內(nèi)壓的變化；n 從入組到治療終點3患者生命體征的變化；心電圖的改變情況；n 從入組到治療終點3臨床科研安全指標的變化。檢查方法功效：視覺功能(視敏度近視和遠視、閱讀速度、對比敏感性)，熒光血管造影術(shù)、眼內(nèi)壓測量(壓平眼壓測量法)、眼底鏡檢查、視野檢查安全性：生命體征；心電圖；膽固醇測定受試者人數(shù)(計劃和分解)共有100名受試者入選，

6、包括43名患者在內(nèi)的非可預見性的隨機評估已完成。診斷及受試者入選標準研究對象是50歲及以上的年齡相關(guān)性黃斑變性的男女患者，其它選擇標準包括：近視低于0.4，穩(wěn)定黃斑變性、近6個月視敏度無改變者、黃斑區(qū)未經(jīng)光凝固法、放射的患者藥物說明及給藥方案施圖倫滴眼劑單位劑量為0.4ml,每10ml藥品中含 0.49-0.54mg洋地黃干提物，1.0mg七葉亭苷。給藥劑量：每日三次，每次每只眼一滴滴入眼結(jié)膜囊內(nèi)，批號為000717治療周期一個月對照劑的說明及給藥方案安慰劑對照組，用藥同上，批號為000717療效評估標準見目的安全性評價見目的統(tǒng)計方法主要目的：t檢驗，次要目的：遠視效果評價采用t檢驗，其他則是

7、描述性研究；安全性評價：描述性研究。療效結(jié)論從患者中的40%的結(jié)果來看，用藥組開始時視力約0.2，到治療終點3變?yōu)?.31,安慰劑對照組僅為0.24,藥物治療組視力提高了61%，安慰劑對照組則是11%，二者在統(tǒng)計學上有顯著意義(p<0.05)。施圖倫對AMD的治療有效。安全性結(jié)果未觀察到安全性實驗室或生命征象或心電圖或全身不耐受現(xiàn)象的發(fā)生，未見患者試驗安全性指標異常(4例病人中葡萄糖、膽固醇、甘油三酯含量用藥后有改變)，副作用與用藥無關(guān)，滴藥后極個別患者出現(xiàn)騷癢和燒灼感，揭盲后用藥組3例，安慰劑組1例。結(jié)論施圖倫滴眼劑可有效治療老年性黃斑變性報告日期2004年7月14日 3. 獨立臨床實

8、驗研究報告目錄1 書名頁 22 概要 33 獨立臨床實驗研究報告目錄 64 簡要目錄和術(shù)語概念 85 倫理學 9 51 獨立倫理委員會(IEC) 或制度評論委員會(IRB) 9 5. 2 研究的倫理指導 10 5. 3 題目信息和許可 106 研究者和研究參與機構(gòu) 107 引言 14 7. 1 一般方面 14 7.1.1 新藥研究的藥理 14 7.1.2 臨床方面 15 7. 2 副作用 178 研究目的 179 調(diào)查研究的計劃 17 9. 1 所有研究規(guī)劃和計劃說明 17 9. 2 第1天第一次就診(基線) 19 9. 3 第15天第二次就診 19 9. 4 第29天第三次就診或中途退出的最

9、后一次檢查 20 9. 5 研究設(shè)計的討論，包括用藥和對照組 20 9. 6 受試人群的選擇 22 9.6.1 選擇標準 22 9.6.2 淘汰標準 22 9.6.3 從治療或評估中剔除受試者 23 9. 7 治療 24 9.7.1 治療給藥 24 9.7.2 調(diào)查研究結(jié)果鑒別 24 9.7.3 分組方法 25 9.7.4 劑量選擇 25 9.7.5 每個專題的劑量選擇和周期 25 9.7.6 失明 25 9.7.7 早期與合并治療 25 9.7.8 治療順應性 26 9. 8 療效和安全參數(shù) 26 9.8.1 療效和安全測量方法評估和流程圖 26 9. 9 不利事件 30 9.9.2 適合的

10、測量方法 33 9.9.3 主要藥效參數(shù) 33 9.9.4 藥物濃度測定 33 9.10 質(zhì)保數(shù)據(jù) 33 9.11 實驗記錄的統(tǒng)計學方法和樣本量的確定 33 9.11.1 統(tǒng)計和分析方案 33 9.11.2 樣本量的確定 35 9.12 更改分析或研究的指導 3610 研究主題 3711 功效評估 37 11.1 數(shù)據(jù)分析 37 11.2 人口統(tǒng)計和其它基線特性 37 11.3 順應性治療的測量 43 11.4 獨立主題數(shù)據(jù)的功效結(jié)果和制表 43 11.4.1 功效分析 43 11.4.2 統(tǒng)計結(jié)果 46 11.4.3 獨立反應數(shù)據(jù)列表 46 11.4.4 藥物劑量、濃度、劑量-反應關(guān)系 46

11、 11.4.5 藥物間和耐藥性相互作用 46 11.4.6 通過課題顯示 47 11.5 功效結(jié)論 4712 安全性評估 48 12.1 暴露程度 48 12.2 不利事件 48 12.3 死亡、其它嚴重不利事件和其它重大事件 49 12.4 臨床實驗室評估 50 12.4.1 安全性實驗室 50 12.5 生命征象、物理征、和安全相關(guān)其它觀測 52 12.5.1 生命征象 52 12.5.2 心電圖 53 12.5.3 所有耐受力 53 12.6 安全性結(jié)論 5313 討論和所有結(jié)論 5414 參考文獻 5515 文章中不包括的圖、表、圖片等 57 4. 摘要目錄和術(shù)語解釋AE不良事件AMD

12、 年齡相關(guān)性黃斑變性AMG酰胺基ATP三磷酸腺苷BRC盲人照顧委員會CNV脈絡(luò)膜新生血管CRF案例記錄EBF提高熒光受阻 ECG心電圖ICH統(tǒng)一國際分類INN國際非專利藥品名IOP內(nèi)眼壓ITT目的性治療OGYI藥劑學國際組織PED上皮色素脫落SD標準差SMD老年性黃斑變性SOP標準作業(yè)步驟SP安全人口數(shù)TPP治療記錄5. 倫 理 學5.1 獨立倫理委員會(IEC)和制度考查委員會(IRB)5. 2 研究的倫理指導5. 3 題目信息和許可6. 研究者和研究參與機構(gòu)贊助商：施圖倫大藥廠地址：Werkstrasse 3D-92551 Stulln, Germany電話：+49 9435 3008-0

13、傳真：+49 9435 300899項目經(jīng)理：Karl Luschmann 博士 (施圖倫大藥廠)地址：同上電話：+49 9435 3008170傳真：+49 9435 300899郵箱：luschmannpharmastulln.de委托方監(jiān)察員：Petra Presenz 博士 (施圖倫大藥廠)地址：同上電話：+49 9435 3008150傳真：+49 9435 300899郵箱：presenzpharmastulln.de 試驗審核員：Dr. Sarolta Márkus-Benk Margit körút 5b H-1024 Budapest 電話 +3

14、6 1 316 6571移動電話:+36 209 294 119統(tǒng)計專員：Ildikó Lente Clinical Investigations kft Sip utca 9 H-1075 Budapest, Hungary Phone: +36 1 462 0385 Fax: +36 1 462 0386 e-mail: lente-ildikokhmk.bme.hu 贊助方的醫(yī)藥專家：Dr. med. Dr. rer. nat. Gunther Kahle Kurfürstendamm 69 D-10707 Berlin Phone and Fax: +49 30 8

15、83 5431 e-mail: augenarzt_kahle 數(shù)據(jù)管理：Dr. Magdolna Merész Clinical Investigations kft Sip utca 9 H-1075 Budapest, Hungary Phone: +36 1 462 0385 Fax: +36 1 462 0386 e-mail: zsmartonmail.inext.hu 縱向調(diào)查：Prof. Dr. Lajos Kolozsvári Eye Clinic of Szeged Medical UniversityKorányi fasor 10-11H-

16、6720 Szeged Phone: +36 62 545 487 Fax: +36 62 544 573 研究員：Prof.Dr. István Hatvani Eye Clinic of the Health Care Faculty of Semmelweis University, Budapest Szabolcs utca 38 H-1135 Budapest Phone/fax: +36 1 320 2028 Dr. László Majláth Department of Ophthalmology County Hospital “Ma

17、rkhot Ferenc” Markhot Ferenc u 1-3 H-3300 Eger Phone: +36 36 411 422 Fax: +36 36 410 816 合約考察機構(gòu)：Clinical Investigations kft Sip utca 9 H-1075 Budapest, Hungary Phone: +36 1 462 0385 Fax: +36 1 462 0386 e-mail: clinvestmail.inext.hu 計劃、統(tǒng)計、協(xié)調(diào)、報告：Dr. Gerhard Krejci Clinical Investigations kft Sip utca

18、9 H-1075 Budapest, Hungary Phone: +36 1 462 0385 Fax: +36 1 462 0386 e-mail: clinvestmail.inext.hu 監(jiān)查員：Dr. Irén Fauszt Clinical Investigations kft Sip utca 9 H-1075 Budapest, Hungary Phone: +36 1 462 0385 Fax: +36 1 462 0386 e-mail: clinvestmail.inext.hu 實驗抽樣廠家：Pharma Stulln GmbH Werksstrasse 3

19、 D-92551 Stulln, Germany Phone: +49 9435 3008-0 Fax: +49 9435 3300899 產(chǎn)品負責人：Dr. Hans-Dieter Braun Pharma Stulln GmbH Werksstrasse 3 D-92551 Stulln, Germany Phone: +49 9435 3008-0 Fax: +49 9435 300899 質(zhì)控員：Dr. Karl Luschmann Pharma Stulln GmbH Werksstrasse 3 D-92551 Stulln, Germany Phone: +49 9435 300

20、8170 Fax: +49 9435 300899 e-mail: luschmannpharmastulln.de 7. 引 言7.1 總 括在西方國家中年齡相關(guān)性或老年性黃斑變性是導致視力喪失的首要因素。目前，AMD的病理機制還不是十分清楚。然而，近年來，通過流行病學和細胞生物學的研究，人們對AMD認識有了更多的了解。毫無疑問，老年性黃斑變性的患病率與年齡密切相關(guān)。75歲和更老一些的人群中約30%患有該病。在這些人群中，眼底代謝產(chǎn)物積蓄于視上皮細胞和脈絡(luò)膜基底復合層，導致膜滲透性改變，因而滲出液侵襲脈絡(luò)膜毛細血管。視網(wǎng)膜下新生血管形成導致緊密相聯(lián)的色素上皮層脫落、死亡及視網(wǎng)膜組織瘢痕形成，

21、致使視網(wǎng)膜功能喪失（視力喪失）。目前為止，大范圍的研究表明激光療法對AMD的治療是可行的。不過，該療法的入選標準嚴格(僅少量患者適應)。 另外，外科手術(shù)治療和放射治療療效也很有限。 藥物治療與激光療法相比，一個顯著的優(yōu)點就是不會造成視網(wǎng)膜損傷。為了在藥物治療AMD方面取得進一步的研究成果，已對多種藥物展開了研究，如：干擾素2L，微量元素和維它命抗氧化劑以及灌流劑等。 7.1.1 在研藥物的藥理7.1.1.1 洋地黃糖苷 洋地黃糖苷可有效抑制Na，K+ATP酶的活性，該酶幾乎可以活化所有的細胞膜，因而，洋地黃糖苷的許多藥理學活性眾所周知，研究最充分的是其在心功能不全患者中引起心肌強烈收縮的作用。

22、 體外實驗顯示，洋地黃糖苷正性肌收縮效應也可作用于眼睫狀肌。體外分離出的兔、貓和人類的眼睫狀肌，在經(jīng)過電刺激后未測出收縮幅度。地高辛濃度為1.5-3x10-6g/ml 可提升收縮幅度84±16.5%, 施圖倫滴眼劑可提升39.8±14.5%。 已證實，洋地黃干提取物和施圖倫滴眼劑給藥作用于人睫狀肌可通過延緩瞳孔的再擴張?zhí)岣吖夥磻@可以用副交感神經(jīng)增敏作用來解釋。 7.1.1.2 七葉亭 七葉亭是一種香豆素衍生物，是從馬粟樹(七葉樹)中提取發(fā)現(xiàn)的。 七葉亭有抗水腫和滲出的作用。通過抑制毛細血管滲出，封閉毛細血管膜，來抑制血管滲出。特別是血管滲出病變發(fā)生的早期。該機制似乎可作

23、用于血管-淋巴屏障。 臨床上已觀察到可加速引流和減少胞漲。 在一項分別用七葉亭，洋地黃，施圖倫滴眼液用于兔眼的動物實驗中，觀察藥物對眼血液房水屏障滲透性的影響。結(jié)果表明，洋地黃無作用，七葉亭和施圖倫可降低血液房水屏障的滲透性。這證明了七葉亭可使血液-房水屏障阻塞和毛細血管抗性增加。7.1.2 臨床資料 自1950年發(fā)現(xiàn)洋地黃制劑有改善調(diào)節(jié)肌功能以來，就已在眼科展開應用。接下來數(shù)年中，陸續(xù)發(fā)表了許多施圖倫滴眼劑緩解眼疲勞癥的文章。 1972年，F(xiàn)uchs首次報道洋地黃和七葉亭滴眼劑用于年齡相關(guān)性黃斑變性治療。隨訪后發(fā)現(xiàn)了一個意想不到的結(jié)果。一位AMD患者(一只眼完全中心暗點，視力為1/25)經(jīng)過

24、14天施圖倫治療后，其視力提升到1/10，完全暗區(qū)變?yōu)橄鄬Π祬^(qū)，另一只眼的視力由0.6提升為1.0，早期觀察到的相對中心暗點逐漸消失?；仡櫛O(jiān)測100只眼的結(jié)果，F(xiàn)uchs發(fā)現(xiàn)，經(jīng)施圖倫治療后，46%病例遠視情況有改善；47%病例近視情況有改善；37-40%無改變，但這意味著這部分患者視力退變被有效控制了。 這一結(jié)果或多或少被忽視，直到九十年代，人們注意到這一結(jié)果，并決定在現(xiàn)代臨床調(diào)查中開展針對這一現(xiàn)象的研究。 1998年，在一項探索性研究實驗中，11名黃斑變性患者(3男，8女，平均年齡77.6±8.9歲)被觀察，通過血管熒光造影術(shù)可見黃斑下新生血管膜，視力低于0.4并至少6個月內(nèi)未見

25、改變的，未用激光凝固法和放射法治療的。隨訪1至4周。 11位病人中共18只眼被發(fā)現(xiàn)近視，其中17只眼視力小于0.4。 治療前近視平均均數(shù)是0.17±0.148。四周治療后，升至0.27±0.204。增長百分率為201±123.8%。視力的絕對增長值均數(shù)表示：0.1±0.01，最小值為0.01，最大值是0.3。有8位患者的11只眼睛做了遠視檢查，其中有10只眼睛的視力0.4。治療前遠視眼的平均值是：0.19±0.122。通過4周的治療，值改變?yōu)椋?.41±0.295，二者比較，增長了232±127.0%，有3只眼睛更是達到了5

26、00%的提高，還有1只眼睛視力沒有改變(當時入組視力為0.5)。視力的絕對增長值均數(shù)表示：0.22±0.264。該研究的第二步是在初步研究的受試者(同意進一步的試驗)再次進行歷時一年的期臨床試驗，觀察終點是治療后3個月，治療后6個月，治療后9個月。共有9位患者入選，以下是其具體數(shù)據(jù)：表1： 9位患者觀察一年后用藥結(jié)果觀測 近視 遠視 絕對值變化百分比(%) 絕對值變化百分比(%) 均數(shù)方差 均數(shù)方差 均數(shù)方差 均數(shù)方差 入組值 0.14 0.127 0.17 0.076 1月 0.24 0.200221 134.90.49 0.339 243 169.4 3 月 0.25 0.237

27、225 141.30.36 0.256 200 125.8 6 月 0.23 0.219209 149.10.33 0.255 179 128.6 9 月 0.23 0.191220 142.10.36 0.256 200 125.8 12月 0.23 0.207216 147.10.37 0.219 184 109.6 最近由中國天津眼科研究所實施的類似研究中，觀察了35位患者的38只病眼(視力0.6)，20天治療后，63.2%的病眼(24只)得到了明顯改善,試驗結(jié)果如下表。 表2：治療后視力改變結(jié)果改善情況 病眼數(shù) 1 row 12 2 rows 8 3 rows 1 4 rows 2 5

28、 rows 1 然而，有12只病眼(31.6%)視力無改變。有2例(5.3%) 出現(xiàn)了病情惡化。治療前，共有31只病眼視力<0.3 ，治療后降到了20只。7.2 副作用截至目前，未見有關(guān)施圖倫禁忌癥和副作用的報道。隱形眼鏡佩戴者在使用施圖倫滴眼液時先得取出隱形眼鏡，15分鐘后才可重新戴上。8.研究目的首要目的：研究原發(fā)性眼疾患視敏度的改變進程。次要目的：1) 功效性研究：n 觀測原發(fā)性眼疾病患者從入組到治療終點2、治療終點3視敏度的改變情況；n 研究眼區(qū)病灶視敏度的改變百分比；n 觀察病灶程度較輕的眼睛從入組到治療終點2、治療終點3視敏度的改變情況；n 研究施圖倫的療效（從入組到治療終點

29、2、治療終點3）；n 觀察治療前后眼睛的閱讀速度改變（從入組到治療終點2、治療終點3）；n 對比視敏感性差異變化及視敏感區(qū)變化的研究；n 運用熒光血管照影術(shù)和眼底鏡檢查判斷從入組到治療終點3眼部功能的改變。2) 安全性研究：n 副作用（嚴重不良反應）；n 從入組到治療終點2、治療終點3眼內(nèi)壓的變化；n 從入組到治療終點3患者生命體征的變化；心電圖的改變情況；n 從入組到治療終點3臨床科研安全指標的變化。9.科研設(shè)計9.1 該研究的總體思路該項課題是由德國施圖倫大藥廠贊助的隨機、雙盲、平行對照臨床試驗，實驗組：施圖倫用藥組，對照組：安慰劑組。入選病例100人，隨機非平衡分布于用藥組(75例)，安

30、慰劑組(25例)。入選標準和淘汰標準分別如下：入選標準Ø 白種成年男性或女性；Ø 年齡50歲；Ø 患者裸眼視力0.4；Ø 確診為黃斑變性且視力在6個月內(nèi)無變化的病人；Ø 患者以前無光電性眼病或輻射性黃斑損傷；Ø 簽定患者知情同意書；Ø 良好的依從性。淘汰標準Ø 患者眼內(nèi)壓20mmHg；Ø 眼局部感染；Ø 患有影響藥效評價的其他疾??；Ø 伴隨用藥包含洋地黃或七葉甙的患者；Ø 試驗期間要手術(shù)的病人；Ø 血糖10mmol/l的糖尿病人；Ø 同時參與兩項不同研究試

31、驗者；Ø 已知對施圖倫過敏患者。入選病例遵照隨機的原則分配到治療組和安慰劑組；施圖倫和安慰劑采用完全一樣的包裝、外形和規(guī)格。每支試劑包含5個單位用藥，10支為一盒?；颊邔碾S機編號由獨立的臨床調(diào)查委員會掌握，受試者和醫(yī)生以及其他任何第三方都無從了解，直到該研究結(jié)束。受試第一天，所有患者都已下達了知情同意書，并通過了資格審查?；颊邔碾S機編號由獨立的臨床調(diào)查委員會掌握并記錄在案。為每位患者準備了應急編號信封以便調(diào)查人員確定受試藥物的副作用對患者的危害評估，用于應急處理。根據(jù)隨機化原則，受試者接受以下的其中一種治療：A：施圖倫治療28天B：安慰劑治療28天。給藥時間：每天三次(6-8

32、a.m.,12-2p.m.,6-8p.m.,)給藥間隔時間是：6612小時，每次一滴，從受累眼睛結(jié)膜囊處滴入。本次研究歷時28天，單眼用藥不超過84滴。該治療方案和劑量的建立是根據(jù)施圖倫使用說明書來確定的，該治療措施對年齡相關(guān)性黃斑變性療效很好。治療和觀察療效時間的具體情況如下：9.2 基準線(治療第一天/隨訪第一天)入組基本情況記錄1. 患者種群登記；2. 既往病史查詢；3. 現(xiàn)有其他病癥查詢及是否治療；4. 是否嗜好抽煙。診斷措施：1. 視覺功能(是否近視或遠視)，閱讀速度，對比視敏感性；2. 熒光血管照影術(shù)；3. 眼內(nèi)壓檢測；4. 眼底鏡檢查；5. 視野范圍測定；6. 生命體征檢測；7.

33、 心電圖；8. 臨床研究的安全性評估，膽固醇含量檢測。研究者證實自己首先使用施圖倫來估測該藥的局部耐受性，并記錄在案。在隨后的14天治療時間里，研究者向受試者分發(fā)了藥物并指導他們?nèi)绾斡盟?。治?周后進入第二階段，前后有正負2天的偏差。9.3 第二階段(即第15天至第29天)研究者修改了部分患者的給藥方案并觀測其依從性。觀察受試者是否發(fā)生藥物副作用或出現(xiàn)不能耐受現(xiàn)象。其他病癥及治療的改變記錄在案，如有可能，當作不良反應處理。抽煙習慣的改變?nèi)逃涗洝z查項目：1. 視覺功能(是否近視或遠視)，閱讀速度，對比視敏感性；2. 眼內(nèi)壓檢測；3. 生命體征檢測。在隨后的14天治療時間里，研究者向受試者第二

34、次分發(fā)了藥物并指導如何用藥。治療2周后進入第三階段，前后有正負3天的偏差。9.4 第三階段(即第29天或未按時全程檢查)研究者修改了部分患者的給藥方案并觀測其依從性。觀察受試者是否發(fā)生藥物副作用或出現(xiàn)不能耐受現(xiàn)象。其他病癥及治療的改變記錄在案，如有可能，當作不良反應處理。抽煙習慣的改變?nèi)逃涗?。檢查項目：1. 視覺功能(是否近視或遠視)，閱讀速度，對比視敏感性；2. 熒光血管照影術(shù)；3. 眼內(nèi)壓檢測；4. 眼底鏡檢查；5. 視野范圍測定；6. 生命體征檢測；7. 心電圖；8. 臨床研究的安全性評估，膽固醇含量檢測。由研究者和受試者共同參與的藥物功效和耐受性全面評估記錄在案。提前退出的志愿者涉及

35、以上檢查項目沒做的必須完成檢查，另外，在病歷報告書中記錄終止試驗患者的治療時長、詳細情況及退出原因。確認可進入下一個研究計劃的患者，即期臨床研究，歷時一年。規(guī)則見備忘錄：開展期臨床研究，進一步評價施圖倫在治療年齡相關(guān)的黃斑變性中的長期療效和耐受性。文件號： CI-H23-Stl-00.9.5 試驗設(shè)計的討論(包括對照組的選擇)老年性中央視力喪失最常見的原因是年齡相關(guān)性黃斑變性。在7585歲的老年人中，約30%患有該疾病，黃斑變性與患者年齡呈正相關(guān)。相關(guān)研究表明，在60歲人群中，得年齡相關(guān)性黃斑變性的機率是212%；在70歲人群中則增加到520%；而在80歲老年人群中更是達到了1050%。其中，

36、女性患者是男性患者的2.5倍。AMD的高危因素包括遺傳變異，心血管疾病，強光刺激以及吸煙等不良嗜好。AMD的早期臨床表現(xiàn)是RPE細胞色素沉著及玻璃膜疣，隨后出現(xiàn)脈絡(luò)膜毛細血管增生，大片RPE脫離，最后趨于吸收萎縮。而這些癥狀并非AMD所獨有。AMD的診斷：早期診斷依據(jù)：脈絡(luò)膜新生血管，熒光血管照影術(shù)可以檢查得到。輔助診斷包括Amsler-grid方格表檢測中央視野，焦距測定，色盲檢測，是否有視力障礙等。AMD的外科治療包括光凝固法和視網(wǎng)膜下積血清除術(shù)；放射治療的療效目前還存在爭議；藥物治療的方法也是多種多樣。有文獻報道維生素和微量元素的缺乏是導致視網(wǎng)膜進行性退化的原因之一。有研究報道維生素A，

37、C，E和B2單獨用來治療或聯(lián)合一些微量元素如，鋅，鎂，銅，硒等來治療?？剐律芩幬镏委熁谶@樣的假設(shè)：可以防止和逆轉(zhuǎn)CNV 的形成。這一度為AMD的治療帶來了希望，但不可預估的副作用高復發(fā)頻率限制了其應用。其他藥物如視黃醛提取物，類皮質(zhì)激素等在預防和治療AMD上功效沒有可信服的證據(jù)。然而有證據(jù)表明在有限的病人中眼睛局部持續(xù)的給于洋地黃和七葉甙能提高患者視力?；谶@些發(fā)現(xiàn)(在7.1.2中有詳細敘述),該項臨床試驗研究施圖倫的療效。該項研究是隨機、雙盲、多中心的對照研究。安慰劑組在倫理上是可接受的(因為研究時間短，而該病是慢性病變過程)。作為初步研究，安慰劑的作用幾乎可忽略不計，病人數(shù)(未接受施

38、圖倫治療)已最小化(25%)。受試者按隨機的原則分配到治療組或安慰劑組。根據(jù)早期的研究成果，本次研究入選病例100例，被隨機不均衡的分配到治療組或安慰劑組。9.6 研究人群的選擇男性和女性AMD患者長于50歲者被納于研究范圍。其入選標準和淘汰標準如9.1所敘。9.6.3 治療或評估階段受試者的排除如果受試者的知情同意書作廢，則該患者退出該項研究。研究的起止時間盡可能的考慮完全并做歸檔。給藥方案也得記錄在案。退出者必須得完成所有檢查。因醫(yī)療原因退出改研究的情況如下：n 受試者發(fā)生不良反應不能繼續(xù)完成試驗；n 依從性不好或未遵醫(yī)生說明；n 達不到入選標準的要求；n 相關(guān)診斷記錄偏離；n 研究者的決

39、定；n 贊助商的請求；n 淘汰標準適用受試者；n 受試者的緊急信封已拆。在CRF的“中途終止”頁上關(guān)于受試者的權(quán)利有詳盡的說明。出現(xiàn)下列情形之一，贊助商保留提前終止研究的權(quán)利：1. 試驗中心不依照研究守則進行研究；2. 試驗中心未履行GCP規(guī)范；3. 補充受試者的時間表未按規(guī)定執(zhí)行。如有必要，施圖倫大藥廠有權(quán)隨時終止或暫停試驗。出現(xiàn)該類情況，施圖倫大藥廠必須盡快書面通知研究中心，倫理委員會及監(jiān)控組織。萬一與預期估計的療效和風險性相背離或危害到受試者的生命安全，聯(lián)合研究者可終止或暫停該項臨床研究。如果聯(lián)合研究者終止或暫停了試驗，其必須盡快書面通知施圖倫大藥廠、管理當局和倫理委員會并提供詳盡說明。

40、9.7 治療9.7.1 治療的執(zhí)行本次試驗的治療藥物由施圖倫大藥廠提供，出具相關(guān)分析證明。如藥物不足，告知項目經(jīng)理或當?shù)谻RO的負責監(jiān)察員，再由他們通知臨床研究中心獲得藥物。研究中心完整保存好試驗所需藥品，當試驗結(jié)束時應全部歸還給臨床監(jiān)察員。9.7.2 試驗藥品鑒定Name: Augentropfen StullnMono Pharmaceutical company Pharma Stulln GmbH, Stulln Formulation: solution Dosage form Eye drops in unit doses à 0.4 ml Content, streng

41、th: 10 ml solution contain: Active ingredients 0.49 0.54 mg dry residue of an aqueous extract of digitalis leaves (adjusted to 0.2 mg digitoxin by Baljet-reaction) 1.0 mg esculine Other ingredients Boric acid Water Batch No: 000717 Expiry date: 06/2003 Name: Pharmaceutical company Pharma Stulln GmbH

42、, Stulln Formulation: solutionDosage form Eye drops in unit doses à 0.4 mlContent, strength: 10 ml solution contain: Boric acid Water Batch No: 000716 Expiry date: 06/209.7.3 受試者分配原則由臨床研究機構(gòu)提供隨機數(shù)字表。對適于參加研究的病人必須充分告知其研究目的和具體細節(jié)。如果一個病人的所有準入條件都符合的話，在第一個研究日該病人將接收到最小可用病人數(shù)。所有病人將按3：1的關(guān)系隨機分配至以下兩組：測試組：Auge

43、ntropfen Stulln® Mono，參照組：安慰劑。一旦有新病人入組，相關(guān)負責的臨床調(diào)查員需以標準格式通過傳真告知臨床研究機構(gòu)。9.7.4 劑量選擇測試組與參照組的給藥時間如下：每日三次（早上6點-8點一次，下午12-2點一次，下午6點-8點一次）。給藥劑量與方式：每次一滴，滴入患眼結(jié)膜囊內(nèi)。劑量方案與治療時間均與Augentropfen Stulln® Mono使用說明書中治療老年性黃斑變性部分保持一致。9.7.5 各受試者治療劑量與治療時間見9.7.49.7.6 盲法處理兩種試劑均采用相同的外觀與包裝并標記相同的批號和有效期。9.7.7 既往治療與伴隨治療整個試驗階段，禁止全身或局部應用洋地黃或七葉靈制劑。除實驗試劑以外，禁止對患眼應用任何局部治療手段。由于服用萬艾可（偉哥）的人群會出現(xiàn)罕見的視覺損害，因此，整個試驗階段，受試者應該避免服用萬艾可。任何伴隨治療均應以病例報告書的形式記錄，包括：姓名、治療劑量、適應癥以及報告時間。任何治療變化均需記錄在病例報告書中。9.7.8 治療順應性以盒為單位給受試者發(fā)放試驗藥物，10支/盒，每支含5個單位劑量的Augentropfen Stulln® Mono。每個病人發(fā)放兩盒藥物，研究初始發(fā)放一盒，第15天發(fā)放第二盒。病人需