藥物設(shè)計基本原理和方法PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)12NCElead discoverylead optimization第1頁/共46頁3第2頁/共46頁4第3頁/共46頁5 改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物1 篩選途徑篩選途徑2 利用自然界生物資源利用自然界生物資源3 合理藥物設(shè)計合理藥物設(shè)計4第4頁/共46頁6First Strategy: Improvement of existing drugs第5頁/共46頁7第6頁/共46頁8NCONHNH2NCONHNHCH(CH3)2異煙肼 Isoniazid異丙煙肼 Iproniazid第7頁/共46頁9NSCH2CH(CH3)N+(CH3)3NSCH2CH2CH2N(CH3)2

2、ClNSCH2CH(CH3)N(CH3)2Promethazine異丙嗪（抗過敏藥）異丙嗪（抗過敏藥）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支氣管擴(kuò)張）噻丙胺（支氣管擴(kuò)張）第8頁/共46頁10第9頁/共46頁11百浪多息（Prontosil磺胺類抗菌藥百浪多息 ProntosilH2NNNSO2NH2NH2磺胺 SulfonilamideH2NSO2NH2磺酰胺類藥物第10頁/共46頁12A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known

3、drugs, with only minor pharmacological differences.第11頁/共46頁13n,n是由仿制向創(chuàng)制轉(zhuǎn)軌的捷徑。第12頁/共46頁14法莫替丁 Famotidine1986雷尼替丁 Ranitidine1983西咪替丁 Cimetidine1976SNSO2NH2NH2SNNNH2H2NSHNCHNO2NHCH3O(CH3)2NHNNSHNNCNNHCH3H3C甲硫咪特Metiamide腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥HNNSHNSNHCH3H3CH2受體拮抗劑類抗?jié)兯幨荏w拮抗劑類抗?jié)兯幍?3頁/共46頁15 改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物1 篩選途徑

4、篩選途徑2 利用自然界生物資源利用自然界生物資源3 合理藥物設(shè)計合理藥物設(shè)計4第14頁/共46頁16Second Strategy: Systematic Screening第15頁/共46頁17虛虛擬擬庫庫專專利利指指導(dǎo)導(dǎo)設(shè)設(shè)計計庫庫類類藥藥原原則則藥藥代代性性質(zhì)質(zhì)潛潛在在毒毒性性受受體體結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)第16頁/共46頁18第17頁/共46頁19第18頁/共46頁20 改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物1 篩選途徑篩選途徑2 利用自然界生物資源利用自然界生物資源3 合理藥物設(shè)計合理藥物設(shè)計4第19頁/共46頁21Third Strategy: Exploitation of biological

5、 information第20頁/共46頁22天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物第21頁/共46頁23南美洲古柯南美洲古柯普魯卡因（普魯卡因（ProcaineNH3COOCH3HOOHNH3CCH3H3COO- -E Eu uc ca ai in ne e - -優(yōu)優(yōu)卡卡因因NH2ONO第22頁/共46頁24結(jié)構(gòu)修飾，優(yōu)化得到半合成的結(jié)構(gòu)修飾，優(yōu)化得到半合成的多西紫杉醇多西紫杉醇（TaxotereTaxotere從紅豆杉樹皮中從紅豆杉樹皮中分離出的抗癌藥分離出的抗癌藥紫杉醇紫杉醇第23頁/共46頁25NSOCH3CH3COOHHHHNO天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物

6、質(zhì)作為先導(dǎo)物19291929年，英國醫(yī)年，英國醫(yī)生生FlemingFleming發(fā)現(xiàn)青發(fā)現(xiàn)青霉素，從此揭開霉素，從此揭開了青霉素研究的了青霉素研究的序幕。序幕。 第24頁/共46頁26天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物?？舅厥菑暮Ｑ笊镏蟹蛛x出的一種劇毒物質(zhì)，?？舅厥菑暮Ｑ笊镏蟹蛛x出的一種劇毒物質(zhì)，有有望成為新型心血管藥物和抗癌化療藥物望成為新型心血管藥物和抗癌化療藥物。第25頁/共46頁27 改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物改進(jìn)和優(yōu)化已有藥物1 篩選途徑篩選途徑2 利用自然界生物資源利用自然界生物資源3 合理藥物設(shè)計合理藥物設(shè)計4第26頁/共46頁28第27頁/共46頁29西咪替丁

7、（西咪替?。–imetidineMechanism-based drug design組胺組胺西咪替丁西咪替丁第28頁/共46頁30血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEIHOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHisZn2+HSNOHOOHCH3S1S2羧基陽離子對結(jié)合酶起重要作用羧基陽離子對結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與吡咯環(huán)與S2結(jié)合結(jié)合2-甲基丙?；c甲基丙酰基與S1結(jié)合。結(jié)合。巰基與巰基與Zn2+結(jié)結(jié)合合酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵第29頁/共46頁31三、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化三、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化Lead Opti

8、mization第30頁/共46頁32第31頁/共46頁33第32頁/共46頁34NCPAs，SON藥物設(shè)計中常用的生物電子等排體藥物設(shè)計中常用的生物電子等排體生物電子等排體的分類生物電子等排體的分類可相互替代的等排體可相互替代的等排體一價原子和基團(tuán)類電子等排體一價原子和基團(tuán)類電子等排體F，H -NH2 , -OH-F,-CH3, -NH2 , H -OH, -SH -Cl，-Br, -CF3，CN-i-Pr -t-Bu二價原子和基團(tuán)類電子等排體二價原子和基團(tuán)類電子等排體-CH2-，-O-，-NH-，-S- , -CONH-， -CO2- -CO，-CS，-CNH，-CC-三價原子和基團(tuán)類電子

9、等排體三價原子和基團(tuán)類電子等排體-CH=, -N= , -P=， -As=四價原子類電子等排體四價原子類電子等排體環(huán)內(nèi)等排體環(huán)內(nèi)等排體-CH=CH- ， -S- ， -O-， -NH- -CH= -N=等價體環(huán)類等價體環(huán)類其他其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR第33頁/共46頁35法莫替丁 Famotidine1986雷尼替丁 Ranitidine1983西咪替丁 Cimetidine1976SNSO2NH2NH2SNNNH2H2NSHNCHNO2NHCH3O(CH3)2NHNNSHNNCNNHCH3H3C甲硫咪特Metiamide腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥HNNSHNSNHCH3H3Cme

10、-too drug第34頁/共46頁36代后，還能改善原藥的藥代動力學(xué)性質(zhì)。第35頁/共46頁37第36頁/共46頁38第37頁/共46頁39SH3COHCH3COOHFin vivoSH3CHCH3COOHF非甾抗炎藥舒林酸（非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）的還原性生物活化）的還原性生物活化第38頁/共46頁40NH2OHNNOSOOOONH2OHNNOSOOOOONH2OHNNOSOHOOHO+HCHO+in vivoin vivoCO2H3CCHOCH3CH2OH+匹氨西林Pivampicillin巴氨西林Bacampicillin氨芐西林Ampicillin第39頁/共46頁41將藥物分子和一個叫將藥物分子和一個叫“二氫吡啶二氫吡啶”的載體連在的載體連在一塊，經(jīng)過偽裝的分子脂溶性很好，能夠闖入一塊，經(jīng)過偽裝的分子脂溶性很好，能夠闖入血腦屏障進(jìn)