生物等效性基礎(chǔ)

1、Fundamentals of Bioequivalence生物等效性基礎(chǔ)仿制藥（ Generic drugs ）是指與參比制劑 ( RLD ) 具有相同的活性成分、劑型、規(guī)格和給藥途徑，且經(jīng)證明具有治療等效性的替代品。要求：仿制藥與RLD應(yīng)治療等效（therapeutically equivalent)，可以相互替代。1. 藥學(xué)等效 ( pharmaceutically equivalent)2. 生物等效( bioequivalent)仿制藥與參比制劑為確保治療等效，應(yīng)：參比制劑：通常為原研藥(Innovator Drug），有時(shí)是另一種仿制藥。RLDs 應(yīng)是橙皮書(shū)上所列的藥品中，(“Ap

2、proved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations”)藥學(xué)等效 pharmaceutically equivalent 相同部分：1. 活性成分相同 same active ingredient2. 劑型相同 same dosage form3. 給藥途徑相同 same route of administration4. 規(guī)格相同 identical in strength or concentration1. 輔料不同 excipients can be different2. 制造工藝不同 manufacturing

3、differences3. 配方不同 different formulations4. 形狀、顏色差異 shape, color can vary藥學(xué)等效并不意味著完全一樣！有些不同是允許的:澳大利亞曾發(fā)生過(guò)抗癲癇藥苯妥英鈉膠囊劑引起廣泛中毒事件。主要是將原處方中的輔料輔料硫酸鈣改為乳糖，增加了苯妥英鈉的吸收，使血藥濃度超過(guò)了安全濃度所造成的。藥學(xué)等效是不夠的！藥學(xué)等效不能保證治療等效！生物等效性 bioequivalent定義：某藥學(xué)等效制劑在同等試驗(yàn)條件下，以相同劑量和給藥方式，給予同一個(gè)體后，藥物在體內(nèi)傳遞到作用部位的速度速度和程度程度沒(méi)有顯著性差異。對(duì)仿制藥的要求不僅是藥學(xué)等效，更重要

4、的是通過(guò)證明其生物等效，來(lái)推斷治療上的等效。根據(jù)根據(jù)21 CFR 320.24(b)，進(jìn)行BE研究的常用試驗(yàn)方法：人體藥代動(dòng)力學(xué)（人體藥代動(dòng)力學(xué)（PK）方法）方法藥效動(dòng)力學(xué)方法（PD）方法對(duì)照臨床試驗(yàn)體外試驗(yàn)其他FDA認(rèn)可的方法BE試驗(yàn)的目的是為保證仿制藥具有與RLD相同的臨床治療效果，BE試驗(yàn)常常采用兩制劑生物利用度的比較測(cè)定來(lái)進(jìn)行。人體藥代動(dòng)力學(xué)（PK）方法即人體內(nèi)血藥濃度試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)方法為測(cè)試健康受試者在服藥前后藥物活性成分（或代謝物）在生物液體(biologic fluid )內(nèi)的濃度與時(shí)間的對(duì)應(yīng)關(guān)系，通過(guò)對(duì)比仿制藥和RLD的相關(guān)數(shù)據(jù)來(lái)判斷兩制劑是否生物等效。PK方法特別適用于那些預(yù)期將

5、活性成分傳遞于血液循環(huán)、以達(dá)到體內(nèi)全身分布治療的制劑。最常用、最靈敏、最準(zhǔn)確、最有效的方法。生物液體(biologic fluid )：全血液、血漿、血清或其他適當(dāng)?shù)纳镆后w。PK方法設(shè)計(jì)：?jiǎn)蝿┝侩p交叉設(shè)計(jì)方法設(shè)計(jì)：?jiǎn)蝿┝侩p交叉設(shè)計(jì)Single Dose Two-Way Crossover Design適用于口服固體制劑，健康受試者被隨機(jī)分為兩組：一組受試者先服用試驗(yàn)藥品，后服用參照制劑。另一組服藥順序反之。記錄各個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)的血液濃度。受試者例數(shù)的要求是不少于12 例。Washout period 即清洗期，服藥的兩順序之間的間隔時(shí)間，應(yīng)足夠長(zhǎng)，以消除兩制劑的互相干擾，避免上個(gè)周期內(nèi)的藥物殘

6、留影響。 清洗期至少超過(guò)5個(gè)消除半衰期。 血藥濃度隨時(shí)間的變化圖血藥濃度隨時(shí)間的變化圖AUCCmax吸收程度吸收速度BE研究的目的是評(píng)價(jià)藥品被吸收的速度和程度計(jì)算0到最后采樣點(diǎn)t的面積AUC0-T和到無(wú)窮點(diǎn)的面積AUC0-Typical Summary of PK study data等效性判定標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)藥品和參比制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（AUC和Cmax）“差異應(yīng)小于20%”。試驗(yàn)藥品和參比制劑主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（AUC 和Cmax）幾何均值比的90% 置信區(qū)間（CI）應(yīng)落在 80%125% 之間。以統(tǒng)計(jì)學(xué)方法評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥品與參比制劑測(cè)得的AUC、Tmax和Cmax等指標(biāo)是否滿足等效標(biāo)準(zhǔn)。 Possi

7、ble BE Results (90% CI)Close does not count.數(shù)據(jù)必須保留兩位有效數(shù)字，并且不通過(guò)四舍五入的方法，使受試藥物BE檢驗(yàn)合格，即下限的最低值為80.00%，而上限不得超過(guò)125.00%，比如某項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)結(jié)果為79.96%110.20%，則判定為生物不等效。AUC的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)比較嚴(yán)格。Cmax的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)具有一定的靈活性。藥效動(dòng)力學(xué)（PD）方法當(dāng)PK方法無(wú)可行性或不相關(guān)時(shí)選用PD方法。不常用，對(duì)配方差異的靈敏度低。藥效動(dòng)力學(xué)是研究藥物對(duì)機(jī)體的作用原理與規(guī)律的科學(xué)，它主要描述藥理效應(yīng)是如何隨血藥濃度變化的。一般血液濃度升高，其藥理效應(yīng)也增強(qiáng)。若測(cè)

8、量某藥理效果的方法有足夠的準(zhǔn)確度、靈敏度和重現(xiàn)性，可通過(guò)在人體內(nèi)的急性藥理效應(yīng)時(shí)間曲線 (Effect-Time curve),與參考制劑比較來(lái)確定BE。對(duì)照臨床試驗(yàn) In vivo limited clinical comparison 當(dāng)PK、 PD方法無(wú)可行性或不相關(guān)時(shí)選用此方法，即當(dāng)無(wú)適宜的藥物濃度檢測(cè)方法、體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)無(wú)相關(guān)性，也缺乏明確的藥效學(xué)指標(biāo)時(shí)。以綜合的療效終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)驗(yàn)證兩制劑的生物等效性。不常用，相比前兩種方法，靈敏度、準(zhǔn)確度和重現(xiàn)性更低。耗時(shí)且資金投入高。體外試驗(yàn) In vitro comparison如試管溶出度試驗(yàn)方法：這種體外試驗(yàn)必須是已被證明了與人體生物利用度緊密

9、相關(guān)、并可以預(yù)測(cè)人體生物利用度。An in vitro test may be correlated with in vivo performance (“IVIVC”)BE豁免 Biowaivers某些情況下BE試驗(yàn)可豁免：腸外注射液 Parenterals Solutions滴眼液和滴耳液 Opthalmic and otic solutions氣體吸入劑 Gasses administered by inhalation皮膚用藥液、口服液、糖漿劑、鼻用藥液等Solutions for application to the skin, oral solutions, syrups, nas

10、al solutions(這些制劑本身基于科學(xué)理論已是不證自明的生物等效，故BE試驗(yàn)可減免)已做BE的其他規(guī)格，配方成比例(一種仿制藥有三種規(guī)格5mg, 10mg, 20mg，若20mg規(guī)格的制劑已被證明BE，則可外推到另兩種制劑，故可不做BE)其他藥液一種腸外注射液parenteral solution。根據(jù)法規(guī)21 CFR 320.22(b)(1)，其與RLD定性、定量一致 Q1 and Q2 same as the RLD -Qualitatively the same -Quantitatively the same 若有充分證據(jù)顯示Q1、Q2一致，則可推斷生物等效，沒(méi)有必要做BE試驗(yàn)

11、，F(xiàn)DA批準(zhǔn)BE豁免。實(shí)例1：注射用抗生素 Injectable antibiotic in solution實(shí)例2： 口服抗生素溶液 Antibiotic in oral solution根據(jù)21 CFR 320.22(b)(3)， 口服溶液仿制藥的輔料可以不同如果Q1/Q2一致，則與實(shí)例1一樣，BE豁免。如果Q1/Q2不一致，出于專利考慮、改變顏色、提高口味等原因，使用了不同的輔料，那么申請(qǐng)人需證明輔料不同不影響吸收性和安全性。申請(qǐng)人提供數(shù)據(jù)支撐結(jié)果1：數(shù)據(jù)充分，滿足FDA的要求，BE豁免結(jié)果2：數(shù)據(jù)不充分，存在問(wèn)題，不滿足FDA的要求，提供額外的BE實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，實(shí)例3: 片劑A,用于緩解疼痛的速釋型口服固體制劑 , 10 and 5 mg Tablet A, Immediate release solid oral dosage form for pain relief, 10 and 5 mg 申報(bào)中最常見(jiàn)的類型FDA 推薦對(duì)10 mg 規(guī)格進(jìn)行PK研究： -雙交叉方法， -選用健康受試者且應(yīng)在空腹和進(jìn)食的情況下進(jìn)行。 -測(cè)試活性成分在血漿中的濃度隨時(shí)間的變化。5mg