創(chuàng)傷性腦損傷繼發(fā)性損傷機(jī)制研究進(jìn)展

1、創(chuàng)傷性腦損傷繼發(fā)性損傷機(jī)制研究進(jìn)展劉瑞寧金曉晴趙剡武漢大學(xué)中南醫(yī)院急救中心關(guān)鍵詞：創(chuàng)傷性腦損傷;祌經(jīng)炎癥;腦水腫;血腦屏障;腦血管自動調(diào)節(jié);作者簡介：趙剡，e-mail:doctoryanzheio163. com收稿日期：2017-09-02research progress of secondary injury mechanism in traumatic brain injuryabstract：traumatic brain injury (tbt) is one of the leading causes of traumatic death and disability in y

2、oung adults， seriously affecting public health. with the development of society, the incidence of tbi gradually increased，and its epidemiology has also changed. although different mechanisms of injury lead to the heterogeneity of primary injury, the secondary injury has the same mechanism, roughly d

3、ivided into three phases:nerve death caused by energy metabolism dysfunction, neuroinflammation development and further leading to brain edema, vascular damage and blood-brain barrier (bbb) damage. due to the inability to interfere with primary injury, clinical treatment of tbi focus more on the tre

4、atment of secondary brain injury. therefore, this review summarizes the main mechanism of secondary brain injury, and expects to improve the efficacy and prognosis of tbi.keyword：traumatic brain injury; neuroinflammation; brain edema; blood-brain barrier; cerebral autoregulat ion;received： 2017-09-0

5、2創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury, tbi)是嚴(yán)重影響公眾健康和社會經(jīng) 濟(jì)的全球性問題，其致死率和致殘率居高不下，己成為一個全球性的嚴(yán)重的公 共衛(wèi)生問題。據(jù)估計，在美國每年有大約5. 2萬人死于tbi,約有53萬致殘者。 在發(fā)達(dá)國家，tbi患者的平均年齡在增長，并且跌倒己經(jīng)超越交通事故，成為 tb1的主耍原因1-2。盡管流行病學(xué)趨勢發(fā)生了變化，但tb1相關(guān)的病死率和 致殘率卻并無變化。不同腦創(chuàng)傷患者受傷機(jī)制和方式不同，造成的這種瞬時損傷 是不可逆的，并il由于很多是由于交通事故造成的，難以進(jìn)行預(yù)測和預(yù)防。但是, 幾乎所有的損傷會導(dǎo)致引發(fā)相似的繼發(fā)性損傷，通過對其病理

6、生理機(jī)制的研究， 可能有助于尋找到治療腦創(chuàng)傷患者的共同靶點，為腦創(chuàng)傷患者提供更好的治療。tbi的繼發(fā)性損傷的這些變化具有時間相關(guān)性，其病理生理過程可分為3大階段, 但它們卻又相互重疊。早期階段通常發(fā)生在24h以內(nèi)，主要是由于腦血流減少引 發(fā)的缺血級聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)鈣超載、線粒體功能障礙等一系列能量代謝障礙，進(jìn)而 導(dǎo)致細(xì)胞死亡3-4;屮期階段是腦創(chuàng)傷后幾天n，主要是由于神經(jīng)炎癥的發(fā)生， 放大的神經(jīng)炎癥進(jìn)一步異致血管損傷和血腦屏障破壞，引發(fā)腦水腫的形成4-5; 最后階段發(fā)生在兒周內(nèi)甚至兒個月，導(dǎo)致tbi患者的不良神經(jīng)結(jié)局和關(guān)，如驚 厥和癲癇發(fā)作(post-traumatic epilepsy, pte

7、)等，血腦屏障(blood-brain barrier, bbb)功能障礙及通透性增加起著重要作用，其中構(gòu)成血腦屏障的血 管內(nèi)皮細(xì)胞及血管損傷處于核心地位。由于大量的研究集屮在屮期與最后階段， 神經(jīng)炎癥、腦水腫形成及血腦屏障的血管破壞在tb1中發(fā)揮重要作用，本文將重 點對這三者的病理生理機(jī)制做一綜述。1創(chuàng)傷性腦損傷的兩大階段腦創(chuàng)傷有兩個臨床階段:原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷是由于外力直接打擊或者是由于加速、減速，或旋轉(zhuǎn)作用導(dǎo)致的組織 變形或破壞，異致腦組織和細(xì)胞功能障礙。盡管我們可以通過一些保護(hù)性的預(yù)防 措施來避免腦創(chuàng)傷，但原發(fā)性損傷一旦發(fā)生，這種瞬時損傷是不可逆的m。繼發(fā)性損傷發(fā)生于原

8、發(fā)性損傷后幾個小時或幾天所引起的祌經(jīng)化學(xué)、代謝與細(xì) 胞、分子等一系列病理生理改變7-8。繼發(fā)性損傷在tbt后幾個小時或幾天內(nèi) 發(fā)生，包括離子穩(wěn)態(tài)失衡(主要是鈣超載)、線粒體功能障礙、腦水腫形成、腦 血管損傷與血腦屏障破壞等，這些均可導(dǎo)致神經(jīng)死亡8-9。2繼發(fā)性損傷的主要機(jī)制2. 1神經(jīng)炎癥神經(jīng)炎癥（neuroinflammation）是內(nèi)源性有害物質(zhì)的釋放與固有免疫系統(tǒng)的激 活，后者對tbi的恢復(fù)起著關(guān)鍵作用，但是免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)障礙也可導(dǎo)致繼發(fā)性 的損傷10。tbi后，炎癥反應(yīng)在幾天內(nèi)達(dá)到最大反應(yīng)，具有時間依賴性，并丑不同的細(xì)胞 類型對細(xì)因子的反應(yīng)也各不相同mi。原發(fā)性損傷導(dǎo)致的細(xì)胞膜損傷是由于

9、損傷 相關(guān)分子模式（damps）的釋放，觸發(fā)了炎癥反應(yīng)，許多物質(zhì)從中性粒細(xì)胞、小 膠質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放，其中拈抗炎因子，如il-10、tgfp、神經(jīng)營養(yǎng)因子、tl-4、tl-13、前列腺素等，另一些是促炎性物質(zhì)，如 ip-10、cxcl1、il-1、il-6、tnf-a 等,還包括趨化因子 ccl2、ccl3 等，導(dǎo)致 bbb的開放、補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞死亡和細(xì)胞凋亡9, 12-13。中性粒細(xì)胞被認(rèn)為是 發(fā)生tb1后，最快發(fā)生反應(yīng)且數(shù)目最多的細(xì)胞，它不僅具有保護(hù)作用，還具有 破壞血腦屏障的作用;但在一項應(yīng)用控制性皮質(zhì)損傷模型的研究中發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì) 胞缺失的小鼠可減少腦水腫形成，減小梗死

10、面積，但并未影響2448h內(nèi)血管的 通透性。而且，要更進(jìn)一步的了解屮性粒細(xì)胞在tbi病理過程屮的機(jī)制，需要在 不同的動物模型中評價其功能_14-15。tbi后小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在創(chuàng)傷性腦損傷炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。它們 可呈現(xiàn)出兩種極化狀態(tài)。ml亞型可促炎性物質(zhì)和自由基的產(chǎn)生，受stat1、 trf-3/5, nf-kb、p50/p65等的調(diào)節(jié);而m2亞型細(xì)胞可導(dǎo)致胞吞作用增強(qiáng)，促 進(jìn)損傷修復(fù)，受stat6/3、irf-4/7、nf-k b、p50/p50等的調(diào)節(jié)10。而免疫反 應(yīng)中t細(xì)胞的作用目前并不清楚15。事實上，腦創(chuàng)傷并不僅僅損傷神經(jīng)元，也可對其他類型的細(xì)胞造成損傷。例如， 周細(xì)胞

11、損傷可導(dǎo)致細(xì)胞因子、no和麗p等釋放的增加，促進(jìn)炎癥發(fā)展;也有研究 表明，周細(xì)胞通過抑制t細(xì)胞的增殖發(fā)揮免疫抑制作用im。小膠質(zhì)細(xì)胞激活可 造成細(xì)胞因子的釋放，并且可活化其他免疫細(xì)胞（屮性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞 滲出等），在損傷部位啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng)，呆致神經(jīng)炎癥的發(fā)生9, 17。早期基 因的激活和促凋亡分子（如caspases）的釋放導(dǎo)致凋亡性的神經(jīng)元死亡，細(xì)胞 自噬可能也在導(dǎo)致細(xì)胞死亡過程中發(fā)揮著重要作用u21。另外，伴隨發(fā)生的多發(fā)傷或者繼發(fā)性損傷（如低血壓、低氧）可對tbt患者的預(yù) 后有重要影響，但關(guān)于它們對炎癥反應(yīng)的影響的相關(guān)研究較少。也許很多人會認(rèn) 為繼發(fā)性損傷會導(dǎo)致腦部區(qū)域炎癥級聯(lián)反

12、應(yīng)放大，但實驗性或臨床研宄并未證 實，相反的是，繼發(fā)性損傷會使炎癥反應(yīng)向抗炎機(jī)制方向轉(zhuǎn)化（1l-10反應(yīng)增 強(qiáng)）10 0 一項使用控制性皮質(zhì)損傷（controlled cortical impact, cci）小 鼠模型的研宄中顯示，伴隨出血性休克組比單純cct組增加了近100倍說 明腦創(chuàng)傷伴隨其他損傷會導(dǎo)致炎癥反應(yīng)向抗炎方面轉(zhuǎn)化，但是否伴隨任何類型 其他損傷均會導(dǎo)致這種改變目前并不清楚im。臨床方而的相關(guān)研宂也發(fā)現(xiàn)類似 的變化19-20。但是，衰老會導(dǎo)致炎癥的相對平衡向促炎癥方向轉(zhuǎn)化m。然而, 輕度tbi （mild traumatic brain injury, mt_bi）伴隨繼發(fā)性損傷

13、的炎癥改變 相關(guān)研究非常有限，需要進(jìn)一步的探究10。盡管通過不同的機(jī)制，但是對各種類型的損傷可以增加血腦屏障的通透性，導(dǎo) 致炎癥的進(jìn)一步發(fā)展，甚至引起系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（sirs）位u。炎癥反應(yīng)的發(fā)生具有兩面性，盡管炎癥反應(yīng)在很大程度上是有害的，但是損傷后清除細(xì) 胞碎片，炎癥信號分子還可以引起祌經(jīng)再生和修復(fù)，從這個角度來說是有益的 10, 12, 22。2.2腦水腫腦水腫（brain edema）是指腦組織受到外來暴力打擊后，出現(xiàn)過多的水分積聚 在細(xì)胞內(nèi)或者細(xì)胞外間隙，引起腦體積增大和重量增加。腦水腫發(fā)生的速度取決 于損傷的類型和嚴(yán)重程度，主要也括細(xì)胞毒性腦水腫（cytotoxic brai

14、n edema） 和血管性腦水腫（vasogenic cerebral edema） 23。細(xì)胞毒性腦水腫是一種溶質(zhì)（主要na和c1）的閃流和水分從細(xì)胞間隙進(jìn)入細(xì)胞 內(nèi)異致細(xì)胞腫脹的病理過程，主耍由3種機(jī)制異致神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞的腫脹:一 是細(xì)胞膜對na和k的通透性增加;二是離子泵如鈉鉀泵功能衰竭導(dǎo)致的能量耗竭; 三是持續(xù)的吸收滲透活性物質(zhì)。細(xì)胞毒性腦水腫木身并不導(dǎo)致腦內(nèi)水容量增加或 腦腫脹，不伴有tcp的升高m。因為它僅僅代表了腦實質(zhì)內(nèi)水分的重排，然而， 細(xì)胞毒性水腫是腦水腫和腫脹形成的首要關(guān)鍵步驟，因為它產(chǎn)生離子性和血管 性水腫的驅(qū)動力，從而引起細(xì)胞腫脹23。在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，aqp-4功能

15、障礙 也會導(dǎo)致細(xì)胞毒性腦水腫25。血管性腦水腫是血腦屏障結(jié)構(gòu)或功能的破壞導(dǎo)致其通透性增加引起的，主要是 血管內(nèi)皮細(xì)胞對蛋白的通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)液體或其他有毒物質(zhì)進(jìn)入腦實 質(zhì)。血管性腦水腫的形成會進(jìn)一步的使腦血流減少，導(dǎo)致細(xì)胞壞死和23, 26。 血管性水腫可增加組織水容量，導(dǎo)致細(xì)胞或組織腫脹，即它的形成需要血管因 素的參與24。一項回顧性研宄表明早期腦水腫（ct表現(xiàn)）是腦創(chuàng)傷患者院內(nèi)病死率的獨立預(yù) 測因素27。應(yīng)用掃描電子顯微鏡觀察cct大鼠模型的研究對比了損傷后3h和 12h的圖片顯示，損傷急性期（3h）血管性水腫先出現(xiàn)，可與細(xì)胞毒性水腫并 存;而在亞急性階段（12h）細(xì)胞毒性水腫開始處

16、于主導(dǎo)地位盡管目前在實 驗和臨床研宄中關(guān)于多種腦水腫成分的性質(zhì)和時間進(jìn)程很難得出統(tǒng)一的結(jié)論， 但越來越多的研宄表明細(xì)胞毒性腦水腫起著重要作用xm。另外，水腫的形成也 具有年齡依賴性，年老的小鼠更易發(fā)生水腫，但與神經(jīng)功能缺陷無直接的關(guān)系 30。2. 3 創(chuàng)傷性腦血管損傷（traumatic cerebral vascu-lar injury, tcvi）與 bbb 破壞由于tbi后功能損傷的細(xì)胞與分子機(jī)制目前并不清楚，近年來大量的實驗與臨 床研宄集中在tbt后的腦血管損傷。創(chuàng)傷性血管損傷可有兩方面原因：原發(fā)性 （鈍性力量）和繼發(fā)性損傷（血腦屏障破壞、神經(jīng)炎癥等），也可稱之為血管損 傷的急性和亞急

17、性/慢性階段31-32。所有這些均發(fā)生在神經(jīng)血管單元（nvu） 這一復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，血管事件被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要原因，腦創(chuàng) 傷和其他腦血管疾病均可發(fā)生腦血管損傷，腦血流發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致腦血管 自動調(diào)節(jié)功能障礙或喪失。神經(jīng)血管單元包括內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞 及周細(xì)胞等33,內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞與周細(xì)胞之間的關(guān)系被破壞可導(dǎo)致 bbb的通透性增加34，進(jìn)而導(dǎo)致bbb調(diào)節(jié)、腦血流和代謝過程受損，可導(dǎo)致缺 血區(qū)的形成，進(jìn)而引起組織缺氧其至?xí)?dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)退行性變，如創(chuàng)傷后癲癇 (posttraumatic epilepsy, pte)、慢性創(chuàng)傷后腦病(chronic traumati

18、c encephalopathy, cte)或阿爾茨海默柄(alzheimer disease, ad)等35-36, 導(dǎo)致病死率與致殘率的增加。2. 3. 1血腦屏障與腦血管的基本構(gòu)成血管由3層結(jié)構(gòu)組成：內(nèi)膜、中膜與外膜。內(nèi)膜主要由單層內(nèi)皮細(xì)胞組成，并由 細(xì)胞外棊質(zhì)蛋q組成的棊膜包繞。屮膜或者稱肌層，由彈性膜和平滑肌細(xì)胞組 成。內(nèi)皮細(xì)胞對血流動力學(xué)產(chǎn)生反應(yīng)，通過促進(jìn)血管收縮和舒張物質(zhì)的釋放。血 腦屏障的主要由五部分組成:腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接、毛細(xì)血 管基膜、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞終足。2. 3.2血管損傷相關(guān)實驗與臨床研宄腦血管損傷在很多動物模型實驗屮均得到丫證實，包括cci模

19、型37-38、加速 性腦損傷(impact acceleration)模型39-40和液壓沖擊損傷(fluid percussion injury, ep1)模型41-42。應(yīng)用 cc1 大鼠模型損傷后 3h 和 12h 獲得的掃描電子顯微圖(scanning electronic micrograph, sem)顯示存在微 血管損傷28。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，在cct大鼠在急性和慢性階段均表現(xiàn)出微血 管損傷，并丑伴隨炎癥、bbb破壞以及進(jìn)行性白質(zhì)損傷的發(fā)生xm。類似地，一 項液壓沖擊模型大鼠的研宂顯示與對側(cè)相比，損傷同側(cè)的腦血管密度彌漫性的 降低uu。一項臨床研究通過透射電鏡顯示tb1后微血管的

20、損傷，且內(nèi)膜與中膜 具有不同的表型變化43。腦血管損傷還可導(dǎo)致腦血管自動調(diào)節(jié)(cerebral autoregulation, ca)功能障 礙。腦血管自動調(diào)節(jié)(ca)是腦血管自身具備的一種在動脈血壓(arterial blood pressure, abp)或腦灌注壓(cerebral perfusion pressure, cpp)發(fā) 生改變時保持腦血流動力學(xué)穩(wěn)定性的能力，可通過經(jīng)顱多普勒超聲 (transcranial doppler, tcd)獲得的平均流速指數(shù)(mean velocity index, mx) 評價，mx<0代表自動調(diào)節(jié)功能完好，mx0則說明調(diào)節(jié)能力不同程度的受

21、損;而 腦血管壓力反應(yīng)性是血管平滑肌細(xì)胞對跨壁壓的變化的反應(yīng)能力，是腦血管自 動調(diào)節(jié)的重要機(jī)制。臨床研宄主要采用分析顱內(nèi)壓(1cp)與動脈血壓的關(guān)系， 即腦血管壓力反應(yīng)性(pressure-reactivity index, prx)，同樣的，當(dāng)prx 為負(fù)值時，表明腦血管反應(yīng)性正常44。目前的臨床研究評價腦血管功能多采用 這兩種評估參數(shù)45。盡管關(guān)于腦創(chuàng)傷后血管損傷及功能障礙已經(jīng)有y大量的研宄，但腦創(chuàng)傷后它的 程度和時間進(jìn)程目前并不十分明確，需要進(jìn)一步的研宄。另外，最近大量的研究 逐漸傾向于mtbl，我們也需要對nitbl的血管損傷進(jìn)行進(jìn)一步的探討。2. 3. 3 bbb 損害在tbi動物模

22、型中，對顱骨局部的打擊可導(dǎo)致bbb破壞。早期階段進(jìn)展迅速，bbb 通透性在幾個小時內(nèi)很快達(dá)到最大然后隨之降低。第二階段是在創(chuàng)傷發(fā)生的 37d內(nèi)，可能是腦部對損傷產(chǎn)生反應(yīng)的重要組成部分m。研究表明，損傷后 igg和icam-1升高可持續(xù)至3個月，反映丫內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血腦屏障的破壞32。損傷開始，由于能量缺乏，內(nèi)皮離子轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)運蛋白障礙，持續(xù)的bbb 開放與創(chuàng)傷后內(nèi)皮細(xì)胞的表型變化相關(guān)。能量耗竭導(dǎo)致蛋白酶的早期激活，如基 質(zhì)金屬蛋白酶aimps）和tpa活化;no功能障礙相關(guān)的氧化應(yīng)激在bbb損傷的病 理生理過程中發(fā)揮著重要作用?；谝陨纤鶅硬±磉^程，炎癥級聯(lián)反應(yīng)進(jìn)一步發(fā) 展，包括細(xì)胞因子釋放，內(nèi)

23、皮黏附分子（如icam-1）產(chǎn)生和屮性粒細(xì)胞滲出等, 共同異致bbb通透性增加的第二階段36。亞急性階段的血管損傷和bbb破壞可 能是介導(dǎo)tbi后神經(jīng)退行性變的重要危險因素，嚴(yán)重影響患者的訟期預(yù)后32。在上述提及的c57bl/6小鼠cci動物模型的實驗中，通過熒光素鈉檢測或纖維蛋 白原染色發(fā)現(xiàn)tbt小鼠bbb通透性增加等，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷m。bbb的開放 還可導(dǎo)致血管源性水腫和細(xì)胞外興奮性氨棊酸聚集，導(dǎo)致興奮毒性16。另外，許多細(xì)胞因子也可以引起大腦的bbb功能障礙，如tnf-（i、tgf-p、谷 氨酸、ros、mmps、vegfa等36。細(xì)胞因子（tnf-a、il-6）可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞 間的細(xì)

24、胞旁路，使bbb通透性增加46。血管內(nèi)皮通透性增加還可由于凋亡信號 通路的激活導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，受到抗凋亡分子（bcl-2, bcl-xl等）和促凋亡 分子（bak、bax等）的調(diào)節(jié)47。3總結(jié)與展望原發(fā)性損傷的異質(zhì)性造成了患者不同程度的損傷，也有不同的臨床表現(xiàn)及功能 障礙，這種外力所造成的瞬時損傷難以預(yù)防且不可逆轉(zhuǎn);繼發(fā)性損傷卻有著相似 的病理生理機(jī)制，各個階段既相互重疊又相互促進(jìn)。能量代謝障礙引發(fā)細(xì)胞死亡, 也可在幾天內(nèi)導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生，放大的神經(jīng)炎癥進(jìn)一步導(dǎo)致腦水腫的形成； 最后階段發(fā)生在幾周內(nèi)甚至幾個月，血腦屏障功能障礙及通透性增加起著重要 作用，其中構(gòu)成血腦屏障的血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管

25、損傷處于核心地位，bbb功能障 礙與患者的不良預(yù)后有重大聯(lián)系，也是造成患者發(fā)生創(chuàng)傷后遺癥，（如cte和 pte）的主要原因，并il隨著上述提及的tbt患者的流行病學(xué)變化，正常衰老導(dǎo) 致的神經(jīng)功能退化會加重tbi患者的認(rèn)知和社會功能下降48，所有這些均可 致使創(chuàng)傷性腦損傷病死率與致殘率居高不下。由于fi前的研宂非常有限，結(jié)論也 尚不明確，如果我們能夠更加深入的研宄損傷的共有的發(fā)病機(jī)制，將來會有助 于對tbi患者提供更加特異性的治療方法與管理，減少病死率，并改善長期預(yù)參考文獻(xiàn)l stocchetti n, taccone f s，citerio g，et al. neuroprotection i

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