研發(fā)前鹽酸二甲雙胍緩釋片調(diào)研報(bào)告

1、甲 雙 胍 緩 釋 片 調(diào) 研 報(bào) 告顧問：葛孝炎執(zhí)行人：馬立天葛菁目錄（一）目前國內(nèi)醫(yī)藥發(fā)展情況（二）目前國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)的趨勢（三）2008 年全球藥品市場前十大治療藥； 2009 年美國最暢銷的前十五名處方 藥（四）鹽酸二甲雙胍的合成工藝的優(yōu)化（五）人體內(nèi)的糖類代謝（六）我國唯一進(jìn)口的鹽酸二甲雙胍片“格華止”資料簡介（七）“格華止”與國產(chǎn)鹽酸二甲雙胍緩釋片的療效和安全的臨床研究比較（八）鹽酸二甲雙胍緩釋片的降糖效能極其對(duì)胰島功能的胰島素抵抗的影響（九）鹽酸二甲雙胍緩釋片釋藥因素考察及處方篩選（十）鹽酸二甲雙胍片生產(chǎn)工藝的改進(jìn)研究 普通片改為具有緩釋骨架結(jié)構(gòu)，制劑方法，檢驗(yàn)方法，小試，中試，放

2、大生產(chǎn)及成本核算。（十一）鹽酸二甲雙胍緩釋片的申報(bào)過程及所需資料十二）目前市場主要鹽酸二甲雙胍的價(jià)格（一）目前國內(nèi)醫(yī)藥發(fā)展情況1、2009年我國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值完成情況據(jù)工信部統(tǒng)計(jì)：2009年我國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值完成10382億，同比增 長21%，第一次突破萬億大關(guān)，從19982009年年均復(fù)合增長率 20%，是GDP 增長的兩倍。2、醫(yī)藥工業(yè)七大子行業(yè)2009年銷售產(chǎn)值完成情況行業(yè)名稱銷售產(chǎn)值 /億元同比增長%1-11月利潤完成/億元同比增長%化學(xué)原料藥1837.513.7147.714.2化學(xué)制劑2758.619247.323.2中成藥制造1998.02418125.4中藥材及飲 片511.7

3、28.329.239.4生物生化藥887.229.110444.1醫(yī)械及設(shè)備95022.988.131.9衛(wèi)生材料5202936.837.2總計(jì)9915.921.4837.14、2008年醫(yī)藥各大類商業(yè)銷售順序樣本醫(yī)院用 藥統(tǒng)計(jì)零售藥店市場統(tǒng)計(jì)化學(xué)藥中藥抗感染藥占總 額24%消化系統(tǒng)藥29%骨傷科藥12. 6%抗腫瘤藥17. 5%循環(huán)系統(tǒng)藥15. 9%補(bǔ)益養(yǎng)生藥10. 7%心腦血管藥13. 9%抗感染藥12.7%循環(huán)系統(tǒng)藥10. 5%消化系統(tǒng)藥12.5%呼吸系統(tǒng)藥10. 15%呼吸系統(tǒng)藥9.7%血液和造血 系統(tǒng)11%皮膚病藥7. 6%婦科藥9. 1%神經(jīng)系統(tǒng)8. 06%抗腫瘤藥7. 0%五官科

4、9.0%5、2008年我國死因排序據(jù)2009年4年29日衛(wèi)生部發(fā)布“ 2008年我國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)”顯示, 從我國36個(gè)城市和78個(gè)農(nóng)村死因統(tǒng)計(jì)：城市居民前10位死因順序?yàn)椋簮盒阅[瘤、心臟病、腦血管病、呼吸道病、損傷及中毒、內(nèi)分泌及代謝病、 消化系統(tǒng)病、泌尿生殖系統(tǒng)病、神經(jīng)系統(tǒng)、精神障礙病。前10位死因死亡人數(shù)占全國人口死亡總數(shù)的 92.4%。農(nóng)村居民前10位死因順序?yàn)椋簮盒阅[瘤、腦血管病、呼吸道病、心臟病、損傷及中毒、消化道病、內(nèi)分泌 營養(yǎng)及代謝病、泌尿及生殖系統(tǒng)病、神經(jīng)系統(tǒng)病、精神障礙病，以上死因占死亡總數(shù)的93.5%。我國醫(yī)保支出2009 年城鎮(zhèn)職工到達(dá) 2084 億元增速 37.

5、6%2009年新農(nóng)合達(dá)到 993 億元增速 39.4%2007年我國醫(yī)療總費(fèi)用10488億元占GDP4.8%人均781元2008年我國醫(yī)療總費(fèi)用 12218億元人均 915元2008年我國醫(yī)療總費(fèi)用166118億元占GDP4.96%人均1192元2009年城鎮(zhèn)職工、城鎮(zhèn)居民、新農(nóng)合三者合計(jì)參保人數(shù)共計(jì)12.33億人，占當(dāng)年人口的 92.5%目前我國醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)發(fā)展存在問題 目前的發(fā)展現(xiàn)狀雖然解決了 “缺醫(yī)少藥 ”問題，但與滿足人民群眾對(duì)藥品的需 求還有一定的距離， 與人民群眾對(duì)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)發(fā)展發(fā)展的期望還有較大的差距， 主 要是：質(zhì)量不高規(guī)模不大創(chuàng)新不足利益不公一） 目前國內(nèi)藥品研發(fā)審批情況國內(nèi)創(chuàng)新藥

6、和仿制藥申報(bào)和審批情況近五年藥審中心藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理近 5萬件新藥和仿制藥，其中2005-2006 年就申請(qǐng)了 3萬件，在過渡期集中評(píng)審時(shí)就主動(dòng)撤出 7999件，初審后退審1.5 萬件，最后進(jìn)行集中審評(píng)。仿制藥申請(qǐng)難度越來越大，只能找生產(chǎn)企業(yè)少的仿制藥仿制藥申報(bào)資料要按照美國 CTD的格式申報(bào)中藥的改劑型和仿制藥做臨床研究的可能性很大2009年集中審評(píng)和常規(guī)審批并批準(zhǔn)上市情況見下表注冊(cè)類型集中審評(píng)批準(zhǔn)上市小計(jì)新藥改劑型仿制藥化藥83417517356548占%32%3%65%中物制品3838合計(jì)678為何西方藥企新產(chǎn)品上市逐年下降在一項(xiàng)106個(gè)達(dá)到臨床三期最終研發(fā)失敗

7、的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)有45%的化合物是因?yàn)樽罱K療效率不佳而放棄，有24%的項(xiàng)目中因?yàn)樾庐a(chǎn)品與現(xiàn)有治 療方案相比無顯著差異而被放棄；具有創(chuàng)新機(jī)制的化合物失敗率比建立在現(xiàn)有作用機(jī)制基礎(chǔ)上的化合物失敗率高一倍，故全球最大的10 家制藥企業(yè)在研發(fā)上的投入有 20%用于老產(chǎn)品的適應(yīng)癥擴(kuò)充； 其他規(guī)模較小的企業(yè) 其研發(fā)投入總額的 40%用于增加原有產(chǎn)品的新適應(yīng)癥。未來藥品的發(fā)展方向（1） 在“十二五”科技規(guī)劃中提出 “仿制藥專項(xiàng) ”給予資金支持。其題 目是： “重大級(jí)通用名藥物品種產(chǎn)業(yè)化專項(xiàng) ”（討論稿）包括三類： 第一類：事關(guān)國家公共事業(yè)安全的防控藥品，如傳染病的防治藥和 針對(duì)恐怖襲擊的化學(xué)、生物恐怖防控藥品等

8、第二類：我國重大傳染疾病譜的治療藥品，包括糖尿病、腫瘤、心 腦血管病、抗病毒藥品中的重磅級(jí)藥品第三類：國際上重磅級(jí)藥品失去專利保護(hù)（年銷售額過 10 億美元） 并有一定技術(shù)難度，不容易產(chǎn)業(yè)化的品種。根據(jù)流行病學(xué)的調(diào)查，我國尚有四大領(lǐng)域藥品市場需求未滿，艾滋 病、肝炎、糖尿病和心腦血管疾病、腫瘤。（三）2008 年全球藥品市場前十大治療藥；2009 年美國最暢銷的前十五名處方藥2008年全球藥品市場前十大治療藥類別銷售額（億美元）份額%年增長率%1抗腫瘤藥4416.216.22血脂調(diào)節(jié)藥3375.1-6.73呼吸系統(tǒng)藥2864.312.34質(zhì)子泵抑制劑2563.92.85抗糖尿病藥2413.61

9、0.76抗精神病藥2073.110.77抗抑郁藥1973.0-6.88血管緊張素U拮抗劑1942.913.69抗癲癇藥1522.313.510免疫系統(tǒng)藥1332.020.3總計(jì)244736.42009年美國最暢銷的前15名處方藥排位藥品名稱治療類別處方量（張）月治療費(fèi)（美元）1復(fù)方氨酚氫可酮片鎮(zhèn)痛1.282 億122辛伐他汀降膽固醇8330 萬283賴諾普利降壓藥8130 萬134左甲狀腺素鈉甲狀腺病6600 萬155阿奇霉素抗感染藥5380 萬446二甲雙胍糖尿病藥5200 萬137-V 赤.5）7 立曰妥降膽固醇5150 萬1368氨氯地平降壓藥5090 萬89阿莫西林抗感染藥4920 萬

10、1210氫氯噻嗪利尿降壓藥4710 萬11奧美拉唑抗胃潰瘍藥4540 萬3412阿普唑倫安眠藥4440 萬7013利尿磺胺利尿降壓藥4280 萬1414美托洛爾冠心病藥4050 萬1315阿替洛爾冠心病藥3860 萬18（五）人體內(nèi)的糖類代謝注意力難以集中？為什么糖尿病患者不為什么有的同學(xué)常在上午第三節(jié)課后感到心慌， 宜吃甜食？這都與人體內(nèi)血糖的平衡及其調(diào)節(jié)有關(guān)血糖的平衡及其意義我們知道，血糖是指血液中的葡萄糖。血糖隨血液周流全身，為機(jī)體各種組織細(xì)胞 的代謝活動(dòng)提供能量。人體內(nèi)有各種途徑可以使血糖含量增加或減少，但是，在正常情 況下，血糖的來源和去路能夠保持動(dòng)態(tài)平衡，從而使血糖含量在80120

11、mg/dL的范圍內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定（如圖）。如果血糖的來源和去路不能保持動(dòng)態(tài)平衡，血糖含量就不能維 持相對(duì)穩(wěn)定。血糖含量過低時(shí)，會(huì)引起頭昏、心慌、四肢無力等，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致死 亡。血糖含量過高時(shí)，會(huì)使葡萄糖從腎臟排出，形成糖尿，造成體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)流失，同 樣有損健康。由此可見，血糖的平衡對(duì)于保證人體各種組織和器官的能量供應(yīng)，進(jìn)而保持人體的健康，有著非常重要的意義消4L瓏收臺(tái)成肝鋸無肝糖盤分解半權(quán)物廣轉(zhuǎn)某些贏基骸血糖含量血瞎含1降氐/1卜血糖平衡的調(diào)節(jié)人體內(nèi)有多種激素能夠調(diào)節(jié)血糖的含量，但以胰島素和胰高血糖素的作用為主。當(dāng)血糖含量升高時(shí)，可以迅速使胰島B細(xì)胞的活動(dòng)增強(qiáng)并分泌 胰島素（如圖）。胰島 素

12、是唯一能夠降低血糖含量的激素，它一方面能促進(jìn)血糖進(jìn)入肝臟、肌肉、脂肪等組織 細(xì)胞，并在這些細(xì)胞中合成糖元、氧化分解或轉(zhuǎn)變成脂肪；另一方面又能夠抑制肝糖元 的分解和非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化為葡萄糖?？偟慕Y(jié)果是既增加了血糖的去路，又減少了血糖的來 源，從而使血糖含量降低。當(dāng)血糖含量降低時(shí)，就使胰島A細(xì)胞的活動(dòng)增強(qiáng)并分泌胰高血糖素。胰高血糖素主要作用于肝臟，它能夠強(qiáng)烈地促進(jìn)肝糖元的分解，促進(jìn)非糖物質(zhì) 轉(zhuǎn)化為葡萄糖，從而使血糖含量升高。激素除了直接感受血糖含量的變化而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用外，還可以接受神經(jīng)系統(tǒng)的控制，間接發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。當(dāng)血糖含量降低時(shí)，下丘腦的某一區(qū)域通過交感神經(jīng)的作用，使腎上腺髓質(zhì)和胰島 A細(xì)胞分別分泌

13、腎上腺素和胰高血糖素，從而使血糖含量升高。當(dāng)血糖含量升高時(shí)，下丘腦的另一區(qū)域通過副交感神經(jīng)，使胰島B細(xì)胞分泌胰島素，從而使血糖含量降低腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用正常情況下，腎小管能將腎小球?yàn)V液中的葡萄糖重吸收回血液，所以正常人的尿中不含葡萄糖。腎臟所能保持的最高血糖含量（160180mg/dL）,叫做腎糖閾。只有當(dāng)血糖含量高于腎糖閾，超過了腎小管的重吸收能力時(shí)，才會(huì)有一部 分葡萄糖隨尿排出。糖尿病及其防治當(dāng)人體不能正常調(diào)節(jié)血糖的平衡時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)低血糖或糖尿病等病癥。 下面主要講 述糖尿病產(chǎn)生的原因及其防治措施。臨床上把空腹時(shí)血糖含量超過 130mg/dL叫做高血糖。血糖含量高于160180mg/d

14、L 的范圍時(shí)，一部分葡萄糖隨尿排出，這叫做糖尿。糖尿病病人之所以會(huì)出現(xiàn)高血糖和糖尿，是因?yàn)椴∪说囊葝uB細(xì)胞受損，導(dǎo)致胰島素分泌不足， 這樣就使得葡萄糖進(jìn)入組織細(xì)胞和在細(xì)胞內(nèi)的氧化利用發(fā)生障礙，而此時(shí) 肝臟釋放的和由非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化來的葡萄糖則增多， 因而出現(xiàn)高血糖。由于細(xì)胞內(nèi)能量供 應(yīng)不足，患者總感覺饑餓而多食；多食又進(jìn)一步使血糖來源增多，從而使血糖含量更加 升高，當(dāng)血糖含量高于160180mg/dL時(shí)，糖就從腎臟排出而出現(xiàn)糖尿。糖尿病病人在 排出大量糖的同時(shí)，也帶走了大量水分，于是會(huì)出現(xiàn)多尿、口渴、多飲的現(xiàn)象。又由于 糖氧化供能發(fā)生障礙，使得體內(nèi)脂肪和蛋白質(zhì)的分解加強(qiáng)，導(dǎo)致機(jī)體逐漸消瘦，體重減

15、輕等。對(duì)于糖尿病，目前還沒有徹底根治的方法，但可以根據(jù)患者的具體情況，采用調(diào)節(jié) 和控制飲食結(jié)合藥物的方法進(jìn)行治療。對(duì)于較輕的糖尿病患者，通過調(diào)節(jié)和控制飲食、 配合口服降血糖藥物，就可以達(dá)到治療的目的。糖尿病患者在飲食上主要應(yīng)注意三點(diǎn)： 一是不要吃糖、蜂蜜、巧克力、香蕉和糕點(diǎn)等食物；二是要少吃含糖類較多的食物，如 馬鈴薯、藕、芋頭等，肥肉、油炸食品等也應(yīng)盡量少吃；三是要多吃一些含膳食纖維多 的食物，如粗糧和蔬菜等。對(duì)于較重的糖尿病患者，除了控制飲食外，還需要按照醫(yī)生 的要求注射胰島素進(jìn)行治療。對(duì)于肥胖的糖尿病患者，除了上述治療外，還應(yīng)該限制能 量物質(zhì)的攝入，加強(qiáng)體育鍛煉。（十一）鹽酸二甲雙胍緩釋

16、片的申報(bào)過程及所需資料一、鹽酸二甲雙胍藥品名稱： 1. 新藥名稱， 2.命名依據(jù)二、1. 鹽酸二甲雙胍緩釋片證明性文件目錄。 2. 復(fù)方煙酸緩釋片相關(guān)專利情況 及其權(quán)屬狀態(tài)說明及對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書三、鹽酸二甲雙胍緩釋片立題目的與依據(jù)四、鹽酸二甲雙胍緩釋片研究綜述五、鹽酸二甲雙胍緩釋片藥品說明書樣稿六、鹽酸二甲雙胍緩釋片藥學(xué)研究資料綜述七、鹽酸二甲雙胍緩釋片制劑工藝八、鹽酸二甲雙胍緩釋片原料來源九、鹽酸二甲雙胍緩釋片質(zhì)量研究 十、鹽酸二甲雙胍緩釋片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 十一、鹽酸二甲雙胍緩釋片檢驗(yàn)報(bào)告書 十二、鹽酸二甲雙胍緩釋片輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 十三、鹽酸二甲雙胍緩釋片穩(wěn)定性試驗(yàn)十四、鹽酸二甲

17、雙胍緩釋片包裝（十二）目前市場主要鹽酸二甲雙胍的價(jià)格1、格華止通用名稱：鹽酸二甲雙胍片市場價(jià)： 32.40 元 普通會(huì)員： 27.5 元規(guī)格： 0.5g*20 片 單位：盒生產(chǎn)企業(yè)：中美上海施貴寶制藥有限公司可獲積分： 28 積分功能主治：用于單純飲食控制不滿意的U型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島 素血癥者 ,用本藥不但有降血糖作用 ,還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。 對(duì)某些磺酰脲類療效差的患者可奏效 ,如與磺酰脲類、 .2、鹽酸二甲雙胍緩釋片藥品名稱：鹽酸二甲雙胍緩釋片批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字 H20090050藥品類別：西藥產(chǎn)品 -消化系統(tǒng)用藥 ,免疫系統(tǒng)用藥 ,循環(huán)系統(tǒng)用藥 ,泌尿生殖

18、系 統(tǒng)藥,激素和內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)藥 ,糖尿病用藥,神經(jīng)系統(tǒng)用藥 ,老年病 用藥,其他專科用藥零售價(jià)格：28.60元/盒生產(chǎn)廠家：北京太洋藥業(yè)有限公司劑型：片劑規(guī)格： 0.5x30 片用法用量：每次一片，每天一次3、鹽酸二甲雙胍緩釋片藥品名稱：倍順 ? （鹽酸二甲雙胍緩釋片）批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字 H20030952藥品類別：西藥產(chǎn)品 -糖尿病用藥零售價(jià)格：9.90元 19.30元 28.60元 （三個(gè)規(guī)格）生產(chǎn)廠家：成都恒瑞制藥劑型：片劑規(guī)格：0.5g X10 片/盒 0.5g 忽><10 片/盒 0.5g %X10 片/盒用法用量：口服，時(shí)食時(shí)或餐后服。詳見說明書。4、鹽酸二甲雙胍緩釋片藥品名稱：倍順 ? （鹽酸二甲雙胍緩釋片）批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字 H20053163藥品類別：西藥產(chǎn)品 -糖尿病用藥零售價(jià)格： 28.6 元生產(chǎn)廠家：成都恒瑞制藥劑型：片劑規(guī)格：0.5g %0片/ M00盒用法用量：口服，進(jìn)餐時(shí)或餐后服。開始用量通常為一次1片（500mg）, -日 1 次，晚餐時(shí)服用，根據(jù)血糖和尿糖調(diào)整用量，一日最大劑量 不超過4片（2000mg ）.如果一次4片（2000mg