中藥磷脂復合物的研究進展

1、中藥磷脂復合物的研究進展丁冬梅張振海2,蔣艷榮彳，賈曉斌(1 江蘇大學 藥學院，江蘇 鎮(zhèn)江212013； 2.江蘇省屮醫(yī)藥研究院國家中醫(yī)藥管理局屮藥釋藥系統(tǒng)重點研究室，南京210028)摘要：根據(jù)近年來國內(nèi)外文獻報道，分別從中藥磷脂復合物的制備機理、工藝、表征及跨膜 吸收等方血介紹中藥磷脂復合物的最新研究進展。在適宜的條件下，中藥與磷脂形成復合物, 其理化性質(zhì)比原藥有一定程度的改變，吸收較原藥更好，生物利用度也明顯提高。兇此中藥 磷脂復合物有很好的研究價值和開發(fā)前景。關鍵詞：磷脂復合物；制備機理；制備工藝；表征；跨膜吸收advances in studies on traditional ch

2、inese medicine phospholipidcomplexding dongmei = zhang zhenhai； jiang yanrong", jia xiaobin '(1. school of pharmacy, jiangsu university, zhcnjiang 212013, china ;2.kcy laboratory of newdrug delivery system of chinese meteria medica, jiangsu provincial academy of chinesemedicine, nanjing 210

3、028, china)abstract : according to the reports of exterior and interior references, this article reviewed the latest study progress of the phospholipid complex with traditional chinese medicine from its preparartion mechanism, preparation process, characterization and transmembrane absorption respec

4、tively. under some conditions, the traditional chinese medicine could form complex with phospholipid of which the physico-chemical property and the absoiption are somewhat different from the original one, the bioavailability is enhanced greatly. so phospholipid complex with traditioricil chinese med

5、icine has well exploratory development value and exploitation futurekey words: phospholipid complex; preparation mechanism; preparation process;基金項目：江蘇省中醫(yī)藥領軍人才專項(2006)通訊作者：*賈曉斌，博士生導師，tel/ fax : (025) 85637809 e-mail: xiaobinjia_nj 作者簡介：丁冬梅，碩士研究生,研究方向為中藥藥劑新劑型研究,tel: (025)52362115 e-mail: yx07ddm char

6、acterization; transmembrane absorption刖s磷脂復合物是藥物和磷脂分子通過電荷遷移作用而形成的較為穩(wěn)定的化合物或絡合物。 因其制備簡單，成本低廉，且nj改善原約的理化性質(zhì)，提高口服牛物利用度，目前國內(nèi)外均 有磷脂復合物產(chǎn)品上市，例如水飛薊賓磷脂復合物等。在化妝品、保健晶等行業(yè)應用也較廣 泛。按照生物藥劑學分類系統(tǒng)，根據(jù)溶解性和滲透性高低不同，可將藥物歸為4類，i類為 高溶解度，高滲透性；ii類為低溶解度，高滲透性；iii類為高溶解度，低滲透性；iv類為低 溶解度，低滲透性。很多中藥成分雖然有確切的藥理作用，但兇其屬于生物藥劑v分類系統(tǒng) iii類和iv類，口服

7、牛物利用度較低。研究將溶解性差的iii類、iv類與磷脂形成復合物，h的 是希望借助磷脂的親脂性改善原藥的腸道吸收以增加生物利川度。1磷脂復合物的制備機理目前磷脂復合物的形成機理主要有兩種觀點：分子間作用力觀點和反膠束理論，而多 數(shù)研究傾向于分子間作用力觀點。磷脂類型一燉有磷脂酰膽堿(卵磷脂)(pc)、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)(pe)、絲氨酸磷脂 (ps)、磷脂酰肌醇(pi)和磷脂酸(pa)等。但制備磷脂復合物的磷脂其磷酸相連的基團一般需 有胺基，如pc、pe、ps等，其中磷脂酰膽堿使用得最多。磷脂酰膽堿的結構式如圖1所示, &、r?為脂肪酸坯基，多為1424碳化合物。結構特點是有山磷酸和

8、連的胺基基團構成的 親水基和脂肪酸鏈構成的疏水鏈。分子間作用力觀點認為山于其結構小磷原子上的輕基氧原 子有較強的得電子傾向，而氮原子有較強的失電子傾向，在一定條件下，它可與一定結構的 藥物分子形成復合物。此類藥物須具有給電子或接受電子能力，才能與磷脂通過電荷遷移力、 氫鍵作川以及范華徳作用力形成復合物。如姜黃索結構中，酚徑基上的氧具有負電性，推測 其可以與磷脂酰膽堿中帶止電性的季胺氮產(chǎn)生偶極偶極作用力形成復合物叫圖1磷脂酰膽堿的結構fig 1 the structure of phospholipid choline2磷脂復合物的制備工藝磷脂復合物的制備一般在非質(zhì)子傳遞溶劑中進行，如芳涇、鹵素

9、衍生物或某些環(huán)儲等, 這是因為磷脂與藥物結合的鍵為分子間作用力，若在可電離的溶劑中這種作用力易被打破, 故選擇非質(zhì)子溶劑。藥物一般不溶于這類溶劑，但反應所得的磷脂復合物可溶于其屮。反應 通過加熱、攪拌、冋流等手段處理而制得，制備好的復合物可通過蒸發(fā)或真空去除溶劑得到, 也可用冷凍干燥法或非溶劑沉淀法分離得到。磷脂復合物的制備工藝評價指標一般采用約物 為磷脂的復合率。復合率的計算-般是利用約物不溶于氯仿，而磷脂和磷脂復合物均易溶于 其中的特性。將一定量的藥物(wj和磷脂一定條件下反應后，除去反應溶劑，再加入適量的 氯仿，充分溶解其中的磷脂及復合物，去除上清液，再用少量的氯仿洗滌，收集沉淀，干燥

10、并稱重即w2。藥物的初始投藥量與沉淀量的差值即為與磷脂復合的藥物的量(w!-w2),從 而可以計算出藥物磷脂的結合百分率。計算公式如下：復合率=(w|-w2)/wixloo%而磷脂的組成與質(zhì)量、反應溶劑的選擇、藥物與磷脂的投料比、反應吋i'可、反應溫度、 反應物濃度等因素都會影響藥物的結合率，因此可通過試驗篩選出最佳制備工藝。表1屮列 舉了部分生物藥劑學iii類、iv類中藥活性物質(zhì)磷脂復合物制備的最優(yōu)方案。表1中藥活性成分磷脂復合物的最優(yōu)制備方案tab 1 the optimal preparation program of active components of tcm phosp

11、holipid complex生物藥劑學類型名稱溶解度/mg-ml1 （標 準狀況，水中）滲透系數(shù)/cm-s"1反應溶劑最優(yōu)制備方案復合率/%疑基紅藥脂質(zhì)量比為1:3,反應(2.16±1.21)xl0-8iii花黃色0.28141四氫咲喃時間2h,反應溫度40°c9&6素a(caco-2)51人參總藥脂質(zhì)量比為1:1,反應iii溶解性好滲透性差四氫咲喃94.5皂昔【6時間lh,反應溫度30°c鹽酸小(1.273±0.80)xl0*51,4-二氧藥脂質(zhì)量比為1:1,反應1114.309+0.062 大于95槃堿(caco-2)191六環(huán)時

12、間3h,反應溫度60°c黃苓(1.691±0 135)x10 乃藥脂質(zhì)量比為1:4,反應111o31±o.o3(,01乙酸乙酯100索.110(caco-2)111j時間2h,反應溫度40°c染料2.36x1 o'6藥脂摩爾比為1:3,反應iv& 7x io'31,31四氫咲喃95.4木素(caco-2)l 31時間3h,反應溫度50°c。淫羊螯四個腸段p：，efr均小藥脂質(zhì)量比為1:3,反應iv(6.8±0.45)xl0-n141無水乙醇98.15+1.17晉元冋于0.5（腸灌流）1時間lh,反應溫度50&#

13、176;c銀杏藥脂質(zhì)吊比為1:1，反應iv水中溶解性差滲透性差四氫咲喃98酮脂何時間8h,反應溫度30°c3磷脂復合物的表征3.1磷脂復合物的鑒別 磷脂復合物中藥物磷脂分子z間以非共價鍵連接，因此磷脂復合 物可經(jīng)過多種分析方法來鑒別，包括紫外、紅外、核磁共振、熱分析及x射線衍射法等， 其中熱分析是最常用的鑒別方法。3.1.1紫外吸收光譜 紫外是經(jīng)典的分析方法，通過物質(zhì)的紫外吸收光譜可大致判斷出物質(zhì) 中的價鍵結構。磷脂復合物與原料藥相比，紫外吸收圖譜上不會出現(xiàn)新的吸收峰，這是因為 磷脂與藥物z間不是以共價鍵連接的。在梔子苜、大豆卵磷脂、二者混合物及其磷脂復合物 的紫外打描圖譜屮并未出現(xiàn)

14、新的紫外吸收峰，即沒有形成新的化合物。3.1.2紅外吸收光譜 藥物結構中的官能團在紅外圖譜中顯現(xiàn)特定紅外吸收峰，由于磷脂與 藥物的相互影響峰會發(fā)生不同程度的移動。從黃苓弁磷脂復合物的紅外圖譜中可看出圖譜中 同時具有黃w.大豆卵磷脂紅外光譜的特征，而黃苓昔的黃酮骨架振動峰受到磷脂的作用 發(fā)牛了較大變化，星向高波數(shù)移動的趨勢。紅外光譜分析表明磷脂復合物中黃苓昔與大豆卵 磷脂基本化學結構沒有發(fā)生根本的改變，未形成新的化合物，也不是混合物，而是一個磷脂 復合物叫3.1.3核磁共振 利用核磁共振原理，通過外加梯度磁場檢測所發(fā)射出的電磁波，可以繪制 物體內(nèi)部的結構圖像。對黃大豆卵磷脂、物理混合物及其磷脂復

15、合物進行核磁共振成 像分析，結果發(fā)現(xiàn)黃苓昔磷脂復合物的'h-nmr中岀現(xiàn)的質(zhì)子信號基本山屬丁大豆卵磷脂、 黃苓背，膽堿中氨基向低場移動以及黃苓昔黃麗核屮的雙氫向高場移動，但黃苓甘屮糖基的 醇輕基、黃酮核竹架上酚基和徑基的質(zhì)子都消失|兇。3.1.4熱分析法 研究中最常使用的方法是熱分析法。熱分析是用熱力學參數(shù)或物理參數(shù) 隨溫度變化的關系進行分析的方法。吳茱萸堿磷脂復合物i的dsc圖譜出現(xiàn)了一個新的 吸熱峰，且磷脂的吸熱峰從223.2c減小到212.5°c,表明復合物的形成對吳茱萸堿和磷脂的 相變溫度均有彩響，吳茱萸堿與磷脂分子的極性基團結合，使得磷脂分子中的碳氫鏈轉(zhuǎn)動的 自由度

16、增人，包封了與吳茱萸堿復合的磷脂分子的極性頭部，從而使磷脂分子碳氫鏈縮短, 磷脂的相變峰向低溫方向移動，并口形成新的吸收峰。染料木素磷脂復合物i絢的熱差分析 圖上沒有染料木素和大豆卵磷脂的吸熱和放熱峰，推測原因?qū)δ苁侨玖夏舅貫榇蠖孤蚜字?極性端以某種力發(fā)生相互作用，使磷脂脂肪繪鏈間的有序性降低的緣故，而復合物的熱重分 析圖上顯示其整個溫程范圍基木上沒有變化。3.1.5 x射線衍射法x射線是一種波長很短的電磁波，其對復合物進行衍射，分析所得衍 射圖譜，從而獲知藥物的結構或形態(tài)等信息的研究手段。大豆黃素磷脂復合物】的x射線 衍射圖譜顯示大豆黃素的晶體衍射峰幾乎完全消失，僅有極少暈大豆黃素結晶的衍

17、射峰，且 強度很弱，復合物完全表現(xiàn)出人豆卵磷脂的無定型特征，說明在復合物中人豆黃素可能與磷 脂的極性端定向結合，處于一種髙度分散的狀態(tài)，其自身的晶體特征被抑制。3.2磷脂復合的理化性質(zhì)藥物與磷脂形成復合物肩，其理化性質(zhì)如相變特征、晶體特征、 水分散性質(zhì)、溶解性能及油水分配系數(shù)等均會有所改變。321復合物的相變溫度可能發(fā)生變化 芒果甘的吸熱峰在272°c，磷脂分別在i48.9°c、 157.2°c、164.3°c出現(xiàn)3個特征吸熱峰，二者的物理混合物吸熱峰是兩者的疊加，而形成復 合物后，芒果昔的熔點峰消失了 12%3.2.2復合物與原藥相比具晶型也可能發(fā)生改

18、變冬凌草甲索在磷脂復合物中以無定形存 在，而不是原藥的晶體形式】，這口j能與研磨的制備過程有關。323磷脂復合物的水分散性在不同濃度時形態(tài)不同燈盞花素磷脂復合物的水分散體在低 濃度時呈膠體狀，濃度較高時則呈混懸狀，稀溶液在電鏡下外觀為圓整的球形顆粒卩3.2.4磷脂復合物的溶解性及油水分配系數(shù)發(fā)生變化與山蔡酚3-o蕓香糖昔相比，其磷脂 復合物不僅在正辛醇中溶解性有明顯增加了 18倍，在水中溶解度也提高了 25倍"i。洋金 花總黃酮的磷脂復合物在ph為1.0、6.5、9.0的條件下，復合物的油/水分配系數(shù)分別為總 黃酮的4.22、3.06、3.75倍*叫紅景天提取物磷脂復合物中紅景天昔的

19、表觀油水分配系數(shù)明 顯提高，分配系數(shù)隨ph的升高反而下降127】。4磷脂復合物促進跨膜吸收，提高口服生物利用度磷脂是細胞膜的基本組成物質(zhì)，與細胞脫的親和力強，當藥物與磷脂形成磷脂復合物灰, 山于親脂性的增加，一般具有更好的跨膜吸收。4.1促進iii類藥物的吸收氧化苦參堿和苦參堿因水溶性較好，極性大等性質(zhì)限制了其腸道 吸收。pcng-fci yue等【絢用hpce測定老鼠口服氧化苦參堿磷脂復合物(omt-plc)后不同時 間氧化苦參堿的濃度，發(fā)現(xiàn)omt-plc的肝細胞滲透率更高。而苦參堿與磷脂復合之后韓玉 梅等29】研究人鼠口服苦參索磷脂復合物時發(fā)現(xiàn)，由于苦參堿磷脂復合物與苦參堿相比親脂 性增加

20、，從而增加了苦參堿在腸道中的吸收。4.2促進iv類藥物的吸收一些藥物親水性和親脂性均較差，口服難吸收。寶霍甘i是一個 有潛力的對多種癌癥有效的藥物。但寶霍背1 口服吸收很差，jin等"用caco-2細胞模型研 究比較了寶禮昔i及其磷脂復合物的吸收和外排情況，發(fā)現(xiàn)磷脂復合物既促吸收也促外排, 總體上增加了吸收。chen等】研究了相同劑量銀杏葉提取物磷脂復合物(gbp)和銀杏葉提 取物(gbe)灌胃大鼠，劑量按所含桝皮素、山奈酚、異鼠李素計，進行藥動學研究。結果顯 示，gbp中懈皮索、山奈酚、異鼠李素的顯著高于gbe'i'的，且gbp小各個成分的 auc比gbe的明顯提扁

21、了 23倍，表明將銀杏葉提取物制備成磷脂復合物，可提馬其脂 溶性，促進銀杏黃酮的吸收，顯著改善其牛物利用度。李楠等采川平行人造膜滲透性測 定法比較了黃苓甘、黃苓甘磷脂物理混合物、黃苓甘磷脂復合物的跨膜轉(zhuǎn)運，發(fā)現(xiàn)磷脂復合 物在吸收平衡前能促進黃苓昔的跨膜吸收。周沖等】用hplc法同時測定復合物在大鼠十 二指腸、空腸、回腸及結腸的吸收，發(fā)現(xiàn)莪術油磷脂復合物在大鼠腸內(nèi)的吸收比莪術油提高 了 5倍。磷脂復合物鼻腔給藥與原藥相比有顯苦的優(yōu)勢，如吸收更好、黏膜透過性更商，安全性 更高等。許潤春等列通過大鼠在體昂-黏膜吸收試驗比較黃苓甘及其磷脂復合物經(jīng)昂吸收的 差異，發(fā)現(xiàn)黃苓首磷脂復合物大鼠鼻黏膜吸收速率明

22、顯大于黃苓甘。為提高鼻腔給藥后腦內(nèi) 藥物濃度，吳品江等厲i探討了以脂質(zhì)體、環(huán)糊精包合物和磷脂復合物為黃苓昔載約體系 的體外離體動物鼻黏膜滲透性及鼻腔毒性，發(fā)現(xiàn)黃苓背磷脂復合物鼻黏膜滲透性明顯優(yōu)于另 外兩種載跖體系，且對纖毛運動無影響，對大鼠鼻黏膜也無明顯刺激性。所以磷脂復合物為 黃苓甘經(jīng)昂給藥最佳載藥形式，能明顯提高其昂黏膜滲透性，對昂黏膜無毒性，可用于昂腔 給藥。心提高半物利州疫 當藥物為磷脂形成磷脂復合物后，山于理化性質(zhì)的改變，藥物經(jīng)胃腸 道吸收可以得到改善，同時藥物在體內(nèi)的消除變慢，有可能獲得較高的血藥濃度，顯著提窩 口服生物利川度。為了提高鹽酸小糜堿的口服生物利川度，韓文莉等卩

23、4;將其制成鹽酸小糜 堿磷脂復合物，磷脂復合物相對于其原料藥的相對生物利用度為(273.3±3.40)%o比較黃豆 昔元原料藥、黃豆昔元-磷脂的物理混合物及黃豆昔元磷脂復合物在大鼠體內(nèi)的藥動學，黃 彥等旳發(fā)現(xiàn)黃豆昔元磷脂復合物的cmax為(7509±688) ng mc1, tmax為(0.42+0.17) h, auc0. 8為(28870±2411) ngh-ml'1,黃豆昔元磷脂復合物口服牛物利用度是黃豆昔元原料藥的 3.48倍。比較丹酚酸b及其磷脂復合物在sd人鼠體內(nèi)的生物利川度時，劉嘉等的發(fā)現(xiàn)sd 大鼠口服給藥后在人鼠體內(nèi)為單室開放模型，丹酚酸b

24、磷脂復合物的相對生物利用度為 162.80% o磷脂復合物中添加水溶性載體制成多元磷脂復合物，其體外溶出度會增加。賈東升等i 將淫羊祓胥元磷脂復合物與聚乙烯毗咯烷酮(pvp)(質(zhì)量比為1:1)制成固體分散體，其體外溶 出度明顯高于淫羊董昔元磷脂復合物。5展望磷脂復合物是一種有應用前呆的給約系統(tǒng)，其口j改善母體藥物的理化性質(zhì)，提高生物利 用度，且制備方法簡單，成本低廉。近年來在藥物制劑方面應用逐漸增多，特別是在中藥磷 脂復合物的研究方而取得了較多的成果，被視為傳統(tǒng)醫(yī)藥的突破。磷脂復合物的研究已有多 年，取得了較人進展，但在某些方面，比如作為藥川輔料的磷脂質(zhì)量直接影響復合物的形成, 磷脂質(zhì)量應得到

25、有效控制，復合物在體內(nèi)的吸收和解離機制尚不清楚，解離后磷脂的吸收代 謝過程不明確以及是否起作用籌，這些問題有待于更深入的研究和探索。參考文獻1 劉麗姐，趙學玲，李強.磷脂復合物形成機理探討j.黑龍江醫(yī)藥,2()09,22(2):146-147.2 劉安昌，趙麗霞，翟光喜，等.姜黃索磷脂復合物的制備及其形成機制研究j.中國中 藥雜志,2008,33(17):2112-2117. 蘇榮彬，平其能.耗基紅花黃色素a磷脂復合物及其微丸的制備研究j.藥學進 展,2011,35(1):30-35.4 土淑靜，孫敏捷，平其能.癥基紅花黃色素a磷脂復合物的制備及理化性質(zhì)研究j.藥 學與臨床研究,2008,16

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